MEDICINA DI GENERE E ONCOLOGIA

Dalla più recente letteratura internazionale sta emergendo con molta chiarezza come esistano delle profonde differenze nella farmacologia di genere che condizionano risposte e tossicità diverse di numerose classi di farmaci nelle donne rispetto agli uomini (Franconi & al. 2007).

I chemioterapici antitumorali non costituiscono un'eccezione a questa regola.

Le dimostrazioni in tal senso riguardano numerosi farmaci quali le fluoropirimidine, le antracicline e l’etoposide.

Fluoropirimidine

Le pubblicazioni che attestano una maggior incidenza di stomatite, alopecia, nausea, vomito e diarrea nelle pazienti di sesso femminile trattate con regimi a base di fluoropirimidine sono numerose ed hanno iniziato ad essere evidenziate nel 1992. Le fluoropirimidine [5-fluorouracile (5-FU) e capecitabina] sono farmaci largamente utilizzati in chemioterapia antitumorale essendo inclusi nel 50% circa dei protocolli terapeutici per il trattamento di numerosi tumori solidi (ad es. carcinomi gastrointestinali, pancreatici, della mammella e della testa-collo) sia come singoli agenti che nell’ambito di regimi di associazione. Gli eventi avversi ad esse associati sono molto comuni e più frequentemente riportati nel sesso femminile.

Molta ricerca farmacologica clinica recente è stata indirizzata proprio al farmaco 5- fluorouracile (5FU), che costituisce la base della maggior parte dei trattamenti dei tumori gastro - intestinali, soprattutto nella modalità di infusione continua della durata di 46-48 ore (Mueller & al. 2013).

In particolare, uno studio pubblicato nel 2013 dimostra come nelle pazienti di sesso femminile l’area sottesa dalle curve delle concentrazioni ematiche risulti significativamente più elevata.

Nella stessa casistica, le donne sono andate incontro a maggiori episodi di nausea e vomito associati alla chemioterapia (Mueller & al. 2013). Gli stessi autori hanno riportato insieme a queste differenze farmacocinetiche di genere, una maggiore presenza nel sesso femminile di varianti di mutazione della diidropirimidinadeidrogenasi (DPD), l’enzima responsabile del catabolismo del 5FU,

maggiormente legate alla tossicità del farmaco.

Per verificare se quanto si verifica nella nostra realtà è in linea con quanto riportato in letteratura, abbiamo analizzato i dati relativi ai pazienti trattati presso il nostro Ospedale negli anni 2014, 2015 e 2016, prendendo in considerazione le terapie somministrate ai pazienti affetti da carcinoma colon-rettale trattati con 5FU.

Nei tumori del colon-retto i regimi di trattamento comunemente utilizzati combinano 5FU con altri agenti chemioterapici come l’irinotecan (FOLFIRI), oxaliplatino (FOLFOX) o sia irinotecan che oxaliplatino (FOLFOXIRI).

Il range di dosaggio comunemente usato di 5FU varia da 200 a 600 mg/mq di superficie corpora. La dose varia anche a seconda della somministrazione come endovenosa in bolo o come infusione endovenosa continua.

Tutti i dati relativi alle terapie oncologiche effettuate dai pazienti in cura presso il nostro Ospedale sono stati estratti dal programma CytoSIFO.

Dal file Excel ricavato abbiamo poi filtrato i dati relativi ai pazienti affetti da carcinoma colon-rettale trattati con 5FU.

Nei tre anni in esame il 51,5% dei pazienti trattati è rappresentato da maschi e il 48,5% da femmine.

Dei pazienti trattati il 25,5% dei pazienti ha necessitato di riduzione di dosaggio per tossicità di cui solo il 31% è rappresentato da maschi, mentre il 69% è rappresentato da femmine.

Sarebbe stato utile confrontare i dati relativi al trattamento in politerapia (regimi di trattamento FOLFOX, FOLFIRI e FOLFOXIRI) con quelli relativi al trattamento in monoterapia con 5-FU, al fine di dimostrare che la tossicità che si manifesta sia effettivamente dovuta alla diversa farmacocinetica del 5-FU nei due sessi e non all’azione di tutti i farmaci. Tuttavia il confronto non è stato possibile in quanto solo in pochissimi casi il 5-FU viene utilizzato in regime monoterapico, e per lo più i pazienti sono sottoposti al trattamento per un ridotto numero di cicli. Questa situazione non ci ha permesso di poter fare delle valutazioni sulle tossicità del farmaco.

E' importante però sottolineare che, come per la stragrande maggioranza dei farmaci antiblastici, anche per il 5FU la dose prescritta è correlata alla superficie corporea del paziente, per cui le differenze osservate relative alla tossicità non dipendono dalla nota

differenza di peso fra maschi e femmine, ma da altri fattori che dovranno essere studiati in modo dettagliato.

Figura 5: Numero di pazienti trattati con 5FU negli anno 2014, 2015 e 2016, con l'evidenza dei pazienti che hanno subito una riduzione di dosaggio.

I dati ottenuti sono in linea con quanto riportato in letteratura: gli eventi avversi si manifestano in misura maggiore nelle donne (verosimilmente come conseguenza della maggiore AUC in seguito a somministrazione di farmaco).

Antracicline

Nonostante l’introduzione di farmaci innovativi e agenti biologici nella terapia del cancro, le antracicline rimangono tra i più potenti farmaci antitumorali impiegati in numerosi protocolli chemioterapici, sia nei tumori ematologici, sia in quelli solidi. Tuttavia, il loro impiego si associa a un rischio di grave cardiotossicità. Infatti, un recente studio riporta che l’uso clinico delle antracicline può portare a una cardiomiopatia progressiva che può evolvere in insufficienza cardiaca. Per quanto riguarda la differenza di genere, è stato osservato che le femmine sviluppano meno frequentemente dei maschi cardiomiopatia e nefropatia in seguito a trattamento con antracicline e che i livelli degli ormoni riproduttivi nelle donne sono inversamente correlati con la salute cardiaca. Questo è in accordo con il fatto che il miocardio è funzionalmente sensibile agli ormoni riproduttivi circolanti e che il tessuto cardiaco

esprime sia i recettori per gli androgeni che per gli estrogeni (Quaderni del Ministero della Salute n. 26 Aprile 2016).

Particolarmente interessante è la pubblicazione relativa alla valutazione di più studi clinici controllati in un gruppo di pazienti affetti da tumore polmonare a piccole cellule: le donne hanno mostrato, a parità di trattamento, una tossicità maggiore sia ematologica (anemia e leucopenia) che non ematologica (stomatite e vomito), ma anche una superiore risposta clinica di sopravvivenza (Singh & al. 2005). I pazienti erano stati sottoposti a due regimi di polichemioterapia, uno contenente ciclofosfamide, adriamicina e vincristina (VAC) e l’altro etoposide e cisplatino: per le due antracicline (adriamicina ed epirubicina) esistono pubblicazioni che dimostrano una diminuita clearance corporea nella donna e questo fenomeno potrebbe spiegare i maggiori effetti collaterali, legati a concentrazioni plasmatiche e/o tissutali più elevate nelle pazienti di sesso femminile. Tali differenze farmacocinetiche non sono state studiate per la ciclofosfamide, per la vincristina e per il cisplatino. Uno studio di farmacocinetica dell’etoposide dimostra invece concentrazioni ematiche più elevate, seppur non significative, nelle pazienti di sesso femminile: questo parametro potrebbe aver contribuito alla maggior tossicità riportata nelle donne.

Diversità di espressione genere-dipendente dei principali processi metabolici di fase I sono ben note da decine di anni e queste sicuramente influiscono su entità e velocità di clearance dei farmaci substrato degli stessi enzimi. È stato in particolare dimostrato che le donne possiedono quantità significativamente maggiori del principale citocromo responsabile di almeno il 30% di tutti i processi di biotrasformazione del fegato, il CYP3A4. Quest’ultimo sicuramente metabolizza farmaci quali la doxorubicina e l’etoposide (Wang & Huang 2007).

Comunque le diversità di genere dei processi metabolici non possono da sole spiegare la variabilità interindividuale osservata sia nella clearance dei farmaci che nella tossicità dei trattamenti. Il metabolismo deve essere sempre considerato insieme ai processi di trasporto transmembrana che sono condizionati dalla presenza o meno di proteine trasportatrici quali la P glicoproteina (Pgp). Nelle cellule tumorali questa proteina è non solo importante nel processo della chemioresistenza a molti farmaci, ma essa condivide con il CYP3A4 substrati quali la doxorubicina e l’etoposide.

La letteratura è abbastanza discorde su questo punto, ma un importante studio rileva che l’attività della Pgp nelle pazienti di sesso femminile è più di due volte più bassa rispetto agli uomini. Questo dato spiegherebbe la maggior tossicità nelle donne riportata da molti autori e collegata anche talvolta a livelli ematici più elevati dei due farmaci (Singh & al. 2005).

Inibitori della tirosinchinasi

Accanto alle dimostrazioni di maggiore tossicità nelle donne, esistono evidenze per vari tipi di chemioterapia di una superiore risposta clinica che si lega anche ad una sopravvivenza più lunga (Singh & al. 2005). Il dato più recente riguarda la risposta clinica agli inibitori della tirosinchimasi, erlotinib e gefitinib, superiore nelle pazienti di sesso femminile con adenocarcinoma polmonare: la maggiore risposta clinica è legata alla maggior percentuale di mutazioni del recettore EGFR21 nelle donne rispetto agli uomini, mutazione che attiva il recettore stesso e lo rende sensibile all’inibizione (Watanabe & al. 2011)

Recentemente è stata anche pubblicata l’associazione fra questo tipo di mutazione EGFR e l’espressione di recettori agli estrogeni (Sun & al. 2011), con il suggerimento di un potenziale sinergismo fra terapia ormonale e inibitori delle tirosinchinasi in donne con carcinoma del polmone (Baggio & al. 2013).

Differenze di genere nei bambini

Anche nei bambini e negli adolescenti sono state riportate differenze di genere sia nell’efficacia antitumorale sia nella tossicità di alcuni farmaci. In uno studio su 352 bambini trattati con gli agenti alchilanti ciclofosfamide e ifosfamide per linfoma anaplastico a grandi cellule, si sono osservati nelle femmine tassi più elevati di tossicità ematologica di grado 4 e di stomatite di grado 3-4. Queste differenze potrebbero essere attribuite a differenze di genere nel metabolismo di ifosfamide e ciclofosfamide. Infatti, ifosfamide e ciclofosfamide sono pro-farmaci inattivi che vengono idrossilati a composti attivi a opera di CYP3A4 e CYP2B6, due isoforme del citocromo P450 che presentano una diversa attività nel maschio e nella femmina. Il sesso femminile sembra anche rappresentare un fattore di rischio per le sequele

cognitive nei bambini dopo trattamento del cancro del sistema nervoso centrale. Il tasso di declino del quoziente intellettivo durante la terapia antitumorale è associato a diversi fattori di rischio, tra cui la giovane età al momento del trattamento, la durata del trattamento, variabili cliniche come l’idrocefalo, l’uso di radioterapia e il volume del cervello che ha ricevuto trattamento. In ogni caso, alcuni studi hanno riportato che, a parità di fattori di rischio, le femmine presentano una vulnerabilità significativamente più alta di declino del quoziente intellettivo rispetto ai maschi (Quaderni del Ministero della Salute n. 26 Aprile 2016).

Nel corso degli ultimi decenni, gli studi oncologici sono stati squilibrati in termini di genere. Dall’analisi dei dati di letteratura appare evidente che il genere influenza la fisiopatologia, i segni clinici, l’esito e la terapia dei tumori. Pertanto, la variabile sesso dovrebbe rappresentare un importante fattore di stratificazione ed essere inclusa in tutte le sperimentazioni sia cliniche sia pre-cliniche. Una migliore comprensione delle differenze biologiche tra maschi e femmine può orientare le strategie terapeutiche verso cure sempre più personalizzate (quella che l’oncologo Umberto Veronesi definisce come medicina di precisione) e, conseguentemente, una più efficace gestione clinica della malattia neoplastica. Tuttavia, questa nuova dimensione dell’oncologia necessita di ulteriori investimenti nella ricerca, di una riforma dell’insegnamento medico e, soprattutto, della determinazione politica a cambiare l’approccio alla salute.

Capitolo 7