Se non diversamente specificato, tutti i solventi ed i reagenti utilizzati per la sintesi sono stati acquistati dalle ditte fornitrici e sono stati utilizzati senza ulteriore purificazione.
Come agente essiccante e stata utilizzata P2O5. L'evaporazione dei solventi è stata
effettuata sottovuoto utilizzando l’evaporatore rotante (rotavapor).
Le rese (%) si riferiscono a composti cromatograficamente e spettroscopicamente (1HNMR) omogenei.
Le reazioni sono state monitorate mediante cromatografia su strato sottile (T.L.C.) realizzate su foglio di alluminio ricoperto di silice (MERK 60 F-254, spessore 0.2 mm). Le reazioni mediante irraggiamento al microonde sono state effettuate con lo strumento microonde BIOTAGE Initiator 2.5.
Per le colonne cromatografiche e stato utilizzato il gel di silice 60 (230-400 mesh). Gli spettri di risonanza magnetica del protone (1H-NMR) e del carbonio (13C-NMR)
sono stati eseguiti in soluzione di dimetilsolfossido esa-deuterato (DMSO-d6) con uno
spettrometro Bruker AVANCE 400 (400-MHz).
I punti di fusione sono stati determinati con un apparecchio di Reichert Kӧfler e non sono stati corretti.
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2-[(dimetilammino)metilen]-1,3-cicloesandione 32 [110]
Una miscela di 1,3 cicloesandione (2.00 g, 18 mmoli) e DMF-DMA (3.98 ml, 30.0 mmoli) viene scaldata a riflusso a 100°C per 1 ora (TLC: etere di petrolio 40- 60°C/AcOEt = 5:5). Dopo raffreddamento alla soluzione viene addizionato etere etilico e, dopo triturazione, si ottiene un precipitato ararncione che viene filtrato a pressione ridotta. Si ottengono 2.481 g di prodotto 32.
Resa: 82.53 %; P. f. : 110-112°C[110]
2-[(dimetilammino)metilen]-5-fenil-1,3-cicloesandione 34
Una miscela di 5-fenil-1,3-cicloesandione (3.4 g, 18 mmoli) e DMF-DMA (3.98 mL, 30.0 mmol) viene scaldata a riflusso a 100°C per un’ora (TLC: etere di petrolio 40- 60°C/AcOEt = 5:5). Dopo raffreddamento alla soluzione viene addizionato etere etilico e, dopo triturazione, si ottiene un precipitato che viene filtrato sotto-vuoto e essiccato con P2O5. Si ottengono 3.993 g di prodotto 34.
Resa: 91.11%; P.f: 138-140°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 2.47 (d, 1H, J =
4.4 Hz); 2.62-2.74 (m, 2H); 3.10 (s, 3H); 3.25-3.34 (m, 2H); 3.43 (s, 3H); 7.21-7.24 (m, 1H); 7.32 (d, 4H, J = 4.4 Hz); 8.04 (s, 1H).
2-[(dimetilammino)metilen]-5-(4-metossifenil)-1,3-cicloesandione 35
Una miscela di 5-(4-metossifenil)-cicloesan-1,3-dione (0.500 g, 2.3 mmoli) e DMF- DMA (0.45 mL, 3.4 mmoli) viene scaldata per 45 minuti a 100°C (TLC: etere di petrolio 40-60°C/AcOEt = 7:3). Dopo raffreddamento, si aggiunge alla soluzione etere
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etilico e, dopo triturazione, si ottiene un precipitato giallo-arancio che viene filtrato a pressione ridotta. Si ottengono 0.553 g di prodotto desiderato 35.
Resa: 87%; P.f: 145-147°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 2.42-2.47 (m, 2H);
2.56-2.64 (m, 2H); 3.07 (s, 3H); 3.18-3.27 (m, 2H); 3.42 (s, 3H); 3.72 (s, 3H); 6.86 (d, 2H, J = 8.8 Hz); 7.22 (d, 2H, J = 8.8 Hz); 8.02 (s,1H).
2-[(dimetilammino)metilen]-(5,5-dimetil)-1,3-cicloesandione 36 [114]
Una miscela di 5,5-dimetil-1,3-cicloesandione (2.520 g, 18 mmoli) e DMF-DMA (3.98 mL, 30.0 mmoli) viene scaldata a riflusso a 100° C per un’ora (TLC: etere di petrolio 40-60°C/AcOEt = 5:5). Dopo raffreddamento alla soluzione viene addizionato etere etilico e, dopo triturazione, si ottiene un precipitato che viene filtrato sotto-vuoto e essiccato con P2O5. Si ottengono 2.239 g di prodotto 13.
Resa: 80%, P.f.: 86-88°C (P. f. lett.: 92-93 °C)[114]
Procedura generale per la sintesi delle fenil guanidine 33h-i
L’appropriata anilina, 3,4-dicloroanilina o 3,4,5-tricloroanilina (10.0 mmoli) viene
solubilizzata in 6.0 mL di etanolo sotto agitazione a 0°C, quindi si addizionano, goccia a goccia, 0.90 mL di HNO3 concentrato (28.28 mmoli), 0.460 g di cianammide (11.0
mmoli) precedentemente solubilizzata in 0.90 mL di acqua e si scalda a riflusso (100° C) per un tempo variabile dalle 5 ore alle 20 ore, monitorando la reazione mediante TLC (TLC: etere di petrolio 40-60°C/AcOEt = 7:3). Dopo raffreddamento la
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sospensione ottenuta viene concentrata sotto-vuoto. Precipita un solido che viene filtrato a pressione ridotta e essiccato in P2O5.
N-(3,4-diclorofenil) guanidina nitrato (33h) [115]
Resa: 80%; P. f: 197-199°C, (P. f. lett.: 198-200°C) [115]
N-(3,4,5-triclorofenil) guanidina nitrato (33i)
Resa 75%; P. f: 213-215°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 7.59-7.61 (m, 6H),
9.75 (s, 1H).
Procedura generale per la sintesi dei derivati 2-(fenilammino)-7,8- diidrochinazolin-5-(6H)-onici 28h-i
Ad una soluzione di 0.200 g di 2-[(dimetilammino)metilen]-1,3-cicloesandione 32 (12.00 mmoli) in 8 mL di 2 metossietanolo in una vial da 10-20 mL vengono addizionate 24.0 mmoli dell’opportuna guanidina nitrato 33h-i e 36 mmoli di NaOH (0.144 g). La miscela viene irradiata a 180°C, potenza = 70 W, pre-stirring = 3 minuti, per un’ora. Dopo raffreddamento, la miscela di reazione viene evaporata a pressione ridotta. Il residuo ottenuto, rappresentato dai derivati 28h-i grezzi, viene purificato mediante cromatografia flash su gel di silice (miscela eluente, etere di petrolio 40-60°C / acetato di etile = 6:4 o 7:3).
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2-[(3,4-dicloro)ammino)-7,8-diidrochinazolin-5-(6H)-one (28h)
Ottenuto da: 2-[(dimetilammino)metilen)-cicloesan-1,3-dione 32 e N-(3,4-dicloro) guanidina nitrato 33h. Resa: 15 %; P. f.: 209-211°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm): 2.04-2.10 (m, 2H), 2.58 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.93 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.78 (dd, 1H, Jmin= 2.8 Hz, Jmax= 8.8 Hz), 8.19 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8.86 (s, 1H), 10.58 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): 20.78, 31.54, 37.78, 39.60, 118.80, 119.73, 120.67, 123.97, 130.58, 130.96, 139.73, 157.85, 160.15, 173.70, 195.16. 2-[(3,4,5-tricloro)ammino)-7,8-diidrochinazolin-5-(6H)-one (28i)
Ottenuto da: 2-[(dimetilammino)metilen)-cicloesan-1,3-dione 32 e N-(3,4,5-tricloro) guanidina nitrato 33i.
Resa: 20 %; P. f.: 233-236°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 2.06-2.09 (t, 2H),
2.59 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.95 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 8.14 (s, 2H), 8.89 (s, 1H), 10.70 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): 20.77, 31.55, 37.82, 119.20, 119.38, 122.37,
132.83, 139.82, 157.91, 160.02, 173.82, 195.27.
Procedura generale per la sintesi dei derivati 7-fenil-2-(fenilammino)-7,8- diidrochinazolin-5-(6H)-onici 29h-i
Ad una soluzione di 0.200 g di 2-[(dimetilammino)metilen]-5-fenil-1,3-cicloesandione
34 (11.00 mmoli) in 8 mL di 2 metossietanolo in una vial da 10-20 mL vengono
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(0.132g). La miscela viene irradiata a 180°C, potenza = 70 W, pre-stirring = 3 minuti, per 1 ora. Dopo raffreddamento, la miscela di reazione viene evaporata a pressione ridotta. Il residuo ottenuto, rappresentato dai derivati 29h-i grezzi, viene purificato mediante cromatografia flash su gel di silice (miscela eluente, etere di petrolio 40-60°C / acetato di etile = 6:4 o 7:3).
7-fenil-2-((3,4-diclorofenil)ammino)-7,8-diidrochinazolin-5(6H)-one (29h)
Ottenuto da: 2-[(dimetilammino)metilen]-5-fenil-1,3-cicloesandione 34 e N-(3,4- dicloro)guanidina nitrato 33h. Resa: 35%; P. f.: 194-196°C; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 2.68-2.73 (m, 1H), 2.96-3.07 (m, 2H), 3.28-3.35 (m, 2H), 3.53-3.59 (m, 1H), 7.26 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 7.34- 7.40 (m, 4H), 7.57 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.78-7.80 (m, 1H), 8.19 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.91 (s, 1H), 10.66 (s, 1H). 7-fenil-2-((3,4,5-triclorofenil)ammino)-7,8-diidrochinazolin-5(6H)-one (29i)
Ottenuto da: 2-[(dimetilammino)metilen]-5-fenil-1,3-cicloesandione 34 e N-(3,4,5- dicloro)guanidina nitrato 33i.
Resa: 30%; P. f.: 212-214°C; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm): 2.67-2.74 (m, 1H), 2.98-3.09 (m, 2H), 3.31-3.38 (m, 1H), 3.54-3.61 (m, 1H), 7.25-7.28 (m,1H), 7.34-7.41 (m, 4H), 8.14 (s, 2H), 8.95 (s, 1H), 10.78 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): 35.16, 38.24, 44.78, 113.79, 119.47, 122.67, 126.95, 127.09, 128.77, 132.86, 139.75, 143.23, 157.93, 160.32, 194.60.
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Procedura generale per la sintesi dei derivati 7-(4-metossifenil)-2-(fenilammino)- 7,8-diidrochinazolin-5-(6H)-onici 30h-i
Ad una soluzione di 0.200 g di 2-((dimetilammino)metilen)-5-(4-metossifenil)- cicloesan-1,3-dione 35 (0.73 mmoli) in 6 mL di 2-metossietanolo in una vial da 10-20 mL vengono addizionate 1.45 mmoli dell’opportuna guanidina nitrato 33h-i e 2.19 mmoli (0.088 g) di NaOH. La miscela viene irradiata a 180°C, potenza = 70 W, pre-
stirring = 3 minuti, per un’ora. Dopo raffreddamento, la miscela di reazione viene
evaporata a pressione ridotta. Il residuo ottenuto, rappresentato dai derivati 30h-i grezzi, viene purificato mediante cromatografia flash su gel di silice (miscela eluente: etere di petrolio 40-60°C /acetato di etile = 7:3, 6:4 o 5:5).
7-(4-metossifenil)-2-((3,4-diclorofenil)ammino)-7,8-diidrochinazolin-5(6H)-one (30h), Ottenuto da 2-((dimetilammino)metilen)-5-(4-metossifenil)-cicloesan-1,3-
dione 35 e N-(3,4-dicloro)guanidina nitrato 33h.
Resa: 20%; P. f.: 173-175°C; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 2.65-2.70 (m, 1H),
2.91-3.04 (m, 2H), 3.23-3.04 (m, 1H), 3.46-3.53 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 6.91 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.79 (dd, 1H, Jmin = 2.0
Hz, Jmax = 8.4 Hz), 8.19 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.90 (s, 1H).
7-(4-metossifenil)-2-((3,4,5-triclorofenil)ammino)-7,8-diidrochinazolin-5(6H)-one (30i) Ottenuto da 2-((dimetilammino)metilen)-5-(4-metossifenil)-cicloesan-1,3-dione 35 e N-(3,4,5-dicloro)guanidina nitrato 33i.
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Resa: 20%; P. f. : 190-193°C; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 2.66-2.71 (m,
1H), 2.94-3.06 (m, 2H), 3.26-3.32 (m, 1H), 3.48-3.52 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 6.91 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 8.15 (s, 2H), 8.94 (s, 1H).
Procedura generale per la sintesi dei derivati 7,7-dimetil-2-(fenilammino)-7,8- diidrochinazolin-5-(6H)-onici 31a-h
Ad una soluzione di 0.234 g di 2-[(dimetilammino)metilen]-5,5-dimetil-1,3- cicloesandione 36 (12.00 mmoli) in 8 mL di 2 metossietanolo in una vial da 10-20 mL vengono addizionate 24.0 mmoli dell’opportuna guanidina nitrato 33h-i e 36 mmoli di NaOH (0.144 g). La miscela viene irradiata a 180°C, potenza = 70 W, pre-stirring = 3 minuti, per un’ora. Dopo raffreddamento, la miscela di reazione viene evaporata a pressione ridotta. Il residuo ottenuto, rappresentato dai derivati 31h-i grezzi, viene purificato mediante cromatografia flash su gel di silice (miscela eluente, etere di petrolio 40-60°C / acetato di etile = 6:4 o 7:3).
7,7-dimetil-2-((3,4-diclorofenil)ammino)-7,8-diidrochinazolin-5(6H)-one (31h) Ottenuto da 2-[(dimetilammino)metilen]-5,5-dimetil-1,3-cicloesandione 36 e N-(3,4- dicloro)guanidina nitrato 33h. Resa: 25%; P. f.: 210-211°C; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm): 1.02 (s, 6H), 2.86 (s, 2H), 7.58 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.77-7.79 (m, 1H), 8.19 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.85 (s, 1H), 10.60 (s, 1H).
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7,7-dimetil-2-((3,4,5-triclorofenil)ammino)-7,8-diidrochinazolin-5(6H)-one (31i)
Ottenuto da 2-[(dimetilammino)metilen]-5,5-dimetil-1,3-cicloesandione 36 e N-(3,4,5- dicloro)guanidina nitrato 33i.
Resa: 20%; P. f.: 242-244 °C; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d
6, ppm): 1.04 (s, 6H), 2.88
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RINGRAZIAMENTI
Desidero ringraziare la Dott.ssa Salerno per la grande disponibilità, professionalità e pazienza durante la stesura della tesi e durante la mia permanenza in laboratorio. Ringrazio la Prof.ssa Taliani per avermi accolto nel suo laboratorio e Betti e Emma per i preziosi consigli, e tutti i colleghi di laboratorio.
Ringrazio mio padre, Letizia e Andrea e tutti i miei parenti per avermi permesso di raggiungere questo importante traguardo, supportandomi e soprattutto sopportandomi. Un ringraziamento speciale va a Samantha che nonostante tutto, mi ha sempre spronato a dare sempre il massimo in ogni singolo esame, senza la quale non avrei potuto raggiungere così tale traguardo.
Infine un grandissimo grazie va ai miei amici, sempre pronti a sostenermi e ai quali devo tutte le mie più divertenti avventure; e a tutti i miei colleghi di università con i quali ho condiviso gioie e dolori.