Popolazione oggetto di studio

Ai fini di verificare i nostri propositi è stato condotto uno studio controllato randomizzato prospettico su un campione di quaranta pazienti sottoposti a tiroidectomia totale.

Gli studi clinici controllati randomizzati (randomized controlled trial, RCT) sono studi sperimentali che permettono di valutare l'efficacia di uno specifico trattamento in una determinata popolazione.

Lo studio ha previsto il reclutamento di quaranta pazienti, sottoposti ad intervento chirurgico di tiroidectomia totale, di età superiore ai diciotto anni. Sono stati dunque esclusi, ai fini di ottenere un valido consenso informato al trattamento dei dati, pazienti di minore età.

Nel dettaglio, la popolazione di studio è stata scelta fra uomini e donne di età compresa fra diciotto e sessantacinque anni, con un BMI inferiore a 30kg/m2. Criteri di esclusione dallo studio sono stati rappresentati dalla presenza di scompenso cardiaco o patologia ischemica cardiaca, dalla presenza di patologia asmatica polmonare o BPCO o ancora di insufficienza renale acuta e cronica. I criteri di esclusione sono stati applicati poichè la concomitanza di tali condizioni cliniche può considerevolmente variare la risposta farmacologica individuale e determinare una non corretta interpretazione dei dati raccolti.

Sono stati esclusi dallo studio anche pazienti che assumessero in terapia cronica, ai fini del trattamento di patologia psichiatrica, farmaci quali SSRI o tricliclici, o pazienti ritenuti non in grado di intendere e di volere, ritenendo che tale campione di popolazione potesse non essere

38 attendibile nella compilazione del questionario riguardante la percezione del dolore.

Altro parametro indispensabile valutato nel corso della scelta dei pazienti è il punteggio da essi ottenuto all'interno della scala ASA (American Society of Anesthesiologist physical status): tutti i pazienti sono stati scelti purchè appartenessero alle classi uno o due.

La classificazione ASA, infatti, divide i pazienti in cinque classi di rischio.

Alla prima afferiscono pazienti normali, sani. Alla seconda, pazienti con lieve malattia sistemica senza che vi sia compromissione delle prestazioni fisiche, come ad esempio nel caso di pazienti affetti da asma lieve od ipertensione ben controllata. Per i gruppi di pazienti afferenti alle classi uno e due, si ritiene che non vi sia alcun aumento atteso del rischio anestesiologico e chirurgico.

Nei pazienti di classe tre è invece presente una grave malattia sistemica che induce compromissione delle prestazioni fisiche, come una insufficienza renale che necessiti di dialisi, una insufficienza cardiaca di grado due od altre patologie, che in sostanza comportano un aumento probabile del rischio anestesiologico e chirurgico.

I pazienti di ASA quattro sono in grave o costante pericolo di vita a causa di una patologia che necessita di trattamento intensivo, mentre i pazienti ASA cinque presentano un'aspettativa di vita inferiore alle ventiquattro ore, con o senza esecuzione di intervento chirurgico.

La mortalità perioperatoria, valutata fino al settimo giorno post operatorio, per la classe uno arriva allo 0,06%, mentre in classe due sfiora al massimo lo 0,47%, secondo i parametri di Marx e coll. Del 1973 [21]

39 Sono inoltre stati esclusi dallo studio tutti quei pazienti nei quali si sono verificate difficoltà impreviste nel corso dell'esecuzione della manovra di intubazione, difficoltà che abbiano richiesto l'utilizzo di laringoscopia o l'esecuzione di reiterati tentativi di intubazione. Questo dal momento che la reiterazione delle manovre di intubazione avrebbe inevitabilmente comportato una condizione algica di partenza più elevata nel post operatorio, inficiando inevitabilmente i risultati del questionario.

L'intervento a cui sono stati sottoposti tutti i pazienti ha una durata indicativa di 45-60 minuti, ed è stato in tutti i casi effettuato da chirurghi appartenenti alla U.O.Endocrinochirurgia dell'AOUP di Pisa.

Per lo stesso motivo di esclusione delle impreviste “intubazioni difficili”, sono stati esclusi dallo studio anche interventi della durata maggiore di sessanta minuti, ai fini di poter paragonare il dolore post operatorio in pazienti sottoposti ad uno stimolo chirurgico della stessa durata, ed affinchè un prolungarsi del tempo chirurgico non determinasse uno stato dolorifico maggiore indipendente dal trattamento anestesiologico.

Proprio ai fini, dunque, di non alterare i punteggi nella scala dolorifica, si sono scelti soltanto interventi di tiroidectomia totale che non comportassero svuotamento linfonodale del comparto centrale o laterocervicale.

I due farmaci, Fentanyl e Remifentanil, sono dunque stati somministrati alternativamente durante l'esecuzione di interventi di tiroidectomia totale effettuati in elezione, senza svuotamento linfonodale laterocervicale, della durata del tempo chirurgico di circa 45-60 minuti, eseguiti dall'equipe chirurgica dell’Endocrinochirurgia dell’AOUP e seguiti dai medici anestesisti e rianimatori dell’Anestesia e Rianimazione IV della suddetta azienda ospedaliera.

40 Una volta reclutato il campione di pazienti, l'assegnazione del trattamento è avvenuta con un metodo casuale randomizzato.

La randomizzazione aumenta la probabilità che altre variabili non considerate dello studio si distribuiscano in maniera uniforme nel gruppo sperimentale ed in quello di controllo.

In questo modo, le differenze eventualmente osservate tra i due gruppo possono essere attribuite al trattamento.

A seguito della scelta randomizzata sono stati pertanto individuati due gruppo: il gruppo trattato con Remifentanil, comprendente 23 pazienti, ed il gruppo trattato con Fentanyl, comprendente 17 pazienti.

Essendo lo studio clinico controllato randomizzato uno studio prospettico, la sperimentazione è stata condotta parallelamente nei due gruppi ed i risultati ottenuti sono stati confrontati al termine dello studio. I dati raccolti sono stati espressi come media ± deviazione standard dei parametri esaminati nei due gruppi di pazienti.

Le differenze significative sono state valutate mediante t-test (Student) per dati non appaiati. Valori di p inferiori od uguali a 0.05 sono stati considerati statisticamente significativi.

Nel corso dello studio, dunque, a differire tra i due campioni di pazienti è stato solamente l'oppioide utilizzato.

2. Protocollo

Una volta inseriti nel protocollo, prima dell'ingresso in sala operatoria, ognuno dei pazienti ha ricevuto una premedicazione effettuata con Diazepam (15-20 gocce in somministrazione orale sub linguale) prima dell'intervento chirurgico.

All'interno della sala operatoria, una volta effettuato il monitoraggio elettrocardiografico e rilevata la pressione arteriosa e la saturazione, è

41 stata utilizzata la TIVA (Total Intra Venous Anesthesia) come tecnica anestesiologica.

Si definisce TIVA una tecnica anestesiologica nel corso della quale vengono utilizzati, diversamente rispetto a quanto avviene nell'anestesia bilanciata, esclusivamente farmaci endovenosi, sia ai fini dell'amnesia e della perdita di coscienza, che dell'analgesia, del blocco muscolare e del controllo della risposta adrenergica.

Affinchè una anestesia totalmente intravenosa possa essere definita di buon livello, è necessario combinare più farmaci volti a raggiungere i diversi obiettivi anestesiologici: si utilizzano, dunque, in associazione, ipnotici, anestetici e miorilassanti, in aggiunta a farmaci volti a prevenire l'insorgenza di effetti collaterali quali nausea e vomito. Tutti i farmaci vengono somministrati per via endovenosa mediante l'utilizzo di sistemi di infusione continua e facendo ricorso aggiuntivamente, a seconda dei vari protocolli o qualora le condizioni cliniche del paziente lo richiedano, all'utilizzo di boli farmacologici. Il dosaggio dell'infusione continua viene calcolato mediante pompe ad infusione tarate sulla base di protocolli ed algoritmi diversi a seconda del farmaco utilizzato.

L'anestesia totalmente intravenosa presenta come vantaggio, rispetto all'utilizzo del gas anestetico, una più rapida induzione dell'anestesia, una maggiore maneggevolezza nella gestione della profondità anestesiologica ed un risveglio più rapido. Si risparmiano, inoltre, al paziente, gli effetti collaterali dovuti all'utilizzo di protossido d'azoto, e pertanto tale tecnica risulta particolarmente indicata in interventi di breve durata o di natura neurochirurgica e cardiochirurgica. [22]

L'ipnotico di scelta è generalmente il Propofol, poiché consente di abolire lo stato di coscienza a fronte di un rapido adattamento della

42 profondità dell'anestesia al bisogno, senza compromettere, inoltre, la funzione cardiocircolatoria.

Propofol è un ipnotico caratterizzato da un rapido effetto e da una breve durata d'azione, completamente privo di proprietà analgesiche (caratteristica che ne rende necessario l'affiancamento ad un oppioide). Dal punto di vista chimico si tratta di una sostanza non idrosolubile somministrata in emulsione bianca di olio di soia, trigliceridi e lecitina d'uovo, mentre i diversi preparati commerciali confezionano il principio attivo in una emulsione isotonica olio-acqua ai fini dell'utilizzo endovenoso. Somministrato a dosi di circa due milligrammi pro chilo, il Propofol produce una perdita di coscienza rapidissima, che insorge entro 25-40 secondi, raggiunge il suo picco massimo in un minuto e mezzo e termina entro cinque minuti. Queste caratteristiche fanno quindi intuire come, ai fini del rapido risveglio e della rapida induzione dell'anestesia, rappresenti l'ipnotico ideale. L'effetto ipnotico del Propofol sembra essere dovuto al legame con i recettori GABAergici.

A livello clinico, la sua azione sul sistema cardiocircolatorio è meno marcata rispetto ad altri anestetici. Si osserva mediamente una caduta delle pressioni arteriose sistoliche e diastoliche di 10-20 mmHg, effetto che risulta più evidente nei pazienti anziani, nei quali dunque la dose di infusione continua deve essere ridotta ai fini di tutela nei confronti di eventi avversi quali l'ischemia miocardica o cerebrale. L'effetto inotropo negativo esercitato dal Propofol si esplica anche a carico della gittata cardiaca (anch'essa in diminuzione in particolar modo nei pazienti anziani), mentre a carico delle funzioni epatiche e renali non sono state riscontrate influenze negative.

43 Non vi è, inoltre, influenza del farmaco a carico della placca motrice, motivo per il quale si rende necessario introdurre anche farmaci miorilassanti nell'esecuzione della TIVA.

La dose per l'induzione di solito viene calcolata fra 1 e 2,5 mg/kg, mentre nel mantenimento si utilizzano dai 4 ai 10 mg/kg/h in infusione continua. [23]

L'informazione riguardante la profondità dell'anestesia viene prevalentemente desunta sulla base dei segni clinici quali la frequenza cardiaca, la pressione arteriosa e l'EtCo2, e dipende dunque dall'esperienza clinica dell'anestesista rianimatore; d'altro canto, ad una modifica dei parametri clinici l'anestesista può rispondere con rapidità aumentando o diminuendo le concentrazioni dei farmaci sia modificando i valori dell'infusione continua sia effettuando boli. In linea generale, se si sospetta la possibilità di una eccessiva superficialità anestesiologica è necessario approfondire mediante la somministrazione di un bolo di ipnotico, mentre se si ritiene, sulla base di un incremento di valori pressori, di frequenza o di EtCo2, che il paziente possa avere dolore, può essere incrementata la somministrazione dell'oppioide.

Al Propofol vengono, dunque, affiancati oppioidi di natura variabile, quali Fentanyl o Remifentanil. Nessuna delle due classi farmacologiche, come già anticipato, presenta proprietà miorilassante, pertanto nell'esecuzione della TIVA è necessario introdurre l'utilizzo anche di miorilassanti non depolarizzanti che siano, per quanto riguarda gli interventi chirurgici di breve durata, anche a breve durata d'azione.

Entrambi i gruppi hanno ricevuto un bolo di Propofol 1% 2 mg/kg i.v. E Rocuronio in concentrazioni variabili tra 0,3-0,6 mg/kg i.v..

Ai fini del mantenimento dell'anestesia, abbiamo somministrato Propofol al 2% in infusione continua, in concentrazioni variabili fra 4-10 mg/kg/h

44 i.v. Compatibilmente con il modello infusivo previsto dall'algoritmo di Schneider.

Eventuali cambiamenti nella dose di infusione, sempre effettuati rimanendo all'interno dei determinati limiti, sono stati decisi sulla base della valutazione clinica effettuata sul singolo paziente durante l'intervento chirurgico.

A tutti i pazienti è stata effettuata una profilassi valida ad evitare l'insorgenza di PONV ed attuata tramite la somministrazione di Desametasone, 8 mg, in somministrazione intravenosa, e di Ondansetron, 4mg diluiti in 100 ml di soluzione salina.

La gestione dell'analgesia è stata caratterizzata anche dall'esecuzione di un bolo di Ketorolac (30mg iv) all'incisione cutanea, e di Morfina in concentrazione di 0,1 mg/kg i.v. Sempre nell'arco intraoperatorio ed indicativamente eseguita in bolo all'estrazione del primo lobo tiroideo. A seguito dell'intervento, consistente dunque nell'asportazione della tiroide in toto in ragione di patologie di varia natura quali noduli o gozzi multinodulari, i pazienti sono stati risvegliati in sala operatoria al termine dell'atto chirurgico e trasferiti in una sala attualmente adibita al monitoraggio della stabilità di parametri quali frequenza respiratoria e cardiaca, detta recovery room.

In tale sala si sono dunque tenuti sotto controllo parametri vitali, eventuale insorgenza di depressione respiratoria o PONV e stato algico. Una volta trasferito il paziente in recovery room, per entrambi I gruppi era prevista la possibilità di utilizzare come rescue dose, su richiesta del paziente, Paracetamolo alla dose di un grammo in infusione intravenosa in dieci minuti, oltre che di morfina fino ad un raggiungimento di una dose massima totale di 0,2 mg/kg comprendente anche la morfina effettuata nell'intraoperatorio.

45 Successivamente al monitoraggio, della durata di circa trenta minuti, i pazienti sono stati trasferiti in reparto, dal quale sono stati dimessi il giorno successivo all'intervento.

Nel corso della degenza in reparto sono stati previsti, come presidi analgesici, Ketorolac 30mg iv in bolo ogni otto ore e paracetamolo alla concentrazione di 15mg/kg iv in infusione al bisogno, su richiesta del paziente, al massimo ogni sei ore.

La terapia infusiva è stata effettuata con ringer o soluzione fisiologica o gelofusine 6ml/kg/h a seconda delle necessità cliniche.

La differenza fra i due gruppi si è verificata, dunque, solamente nella scelta fra Fentanyl e Remifentanil. Il Fentanyl è stato somministrato ad un dosaggio di 2microgrammi/kg all’induzione, seguiti da 3microgrammi/kg al taglio chirurgico in tutti i pazienti.

Per quanto riguarda il Remifentanil, invece, si sono utilizzati dosaggi variabili in un intervallo di 0,1-0,6 microg/kg/min in infusione continua secondo il bisogno.