Pressione

Esaminando i valori della pressione dei cani al tempo zero risulta evidente come quelli con CKD avessero una pressione già elevata. Al tempo 0, infatti, la pressione sistolica media di tutti i cani del gruppo CS e CC risultava inferiore a 150mmHg, mentre sei cani nel gruppo RS e cinque nel gruppo RC avevano valori di SBP tra 150÷180 mmHg. Infine, otto pazienti del gruppo CRS e 9 del gruppo CRC avavano valori pressori tra 150÷180 mmHg e un paziente del gruppo CRS e due del gruppo CRC mostravano un SBP>180 mmHg.

A 365 giorni: quattro soggetti in CS e nove in CC sono risultati con una SBP tra 150÷180 mmHg, solo un cane in CC aveva SBP>180 mmHg; dieci cani in RS e nove in RC hanno mostrato una SBP tra 150÷180 mmHg, tre pazienti in RC avevano SBP>180 mmHg; infine dieci cani in CRS e dieci in CRC avevano una SBP tra 150÷180 mmHg, due pazienti in CRS e tre in CRC avevano SBP>180 mmHg.

La SBP media si è manifestata strettamente correlata al trattamento con sartani in tutti i 3 gruppi di soggetti trattati (tab.pressione) questo in linea con quanto già ampiamente dimostrato in umana24, 141_.

I sartani in medicina umana, infatti, rappresentano una valida alternativa al trattamento dei soggetti con ipertensione e patologie concomitanti sia a carico dell’apparato cardiovascolare sia in pazienti affetti da insufficienza renale154_.

Il nostro lavoro ha dimostrato una differenza significativa di SBP nei pazienti cardiopatici (C), nefropatici (R) e cardiopatici con nefropatia concomitante (CR) sia a 270 giorni sia a 365 giorni (fig) e questo potrebbe giustificare l’utilizzo di questa classe farmaceutica, in particolare dell’Irb, per il trattamento dell’ipertensione anche nella pratica clinica del cane29_.

CONCLUSIONI

Questo progetto di ricerca si è svolto in due fasi: una prima fase costituita dagli studi preliminari e una seconda fase rappresentata dallo studio clinico che ha previsto la somministrazione dell’Irb ai pazienti presentati con endocardiosi mitralica e/o insufficienza renale al Dipartimento di Scienze Veterinarie tra gennaio 2011 e dicembre 2013.

Il primo lavoro preliminare è stato effettuato per valutare la farmacocinetica e la farmacodinamica dell’Irb nel cane. In bibliografia al momento dell’impostazione di questo lavoro erano presenti solo due articoli che riguardavano la somministrazione dell’irb nel cane. Questi studi però prevedevano la somministrazione di un dosaggio (30mg/kg) molto diverso da quello utilizzato in medicina umana per il trattamento a lungo termine dei pazienti (2mg/kg). Nel nostro studio abbiamo testato la somministrazione di Irb a 2 mg/kg e a 5 mg/kg in un gruppo costituito da 10 Beagle sani. Nessuna reazione avversa si è verificata durante il trattamento e nelle 2 settimane successive, confermando la sicurezza del farmaco, già abbondantemente appurata in medicina umana, anche in veterinaria. I cani trattati con 5mg/kg di Irb hanno mostrato una riduzione della pressione sistolica più marcata e duratura del gruppo trattato con 2mg/kg, entrambe le formulazioni hanno mostrato la concentrazione massima del farmaco a 4 ore dopo la somministrazione e proprio alle 4 ore si è verificata la riduzione maggiore della pressione in entrambi i gruppi. Questo studio ci ha permesso di decidere il range di dosaggio da utilizzare nello studio clinico e l’intervallo di somministrazione del farmaco.

Nel secondo lavoro preliminare abbiamo esaminato la concentrazione di troponina plasmatica nel cane sano e nei pazienti con MMVD. In questo secondo gruppo è stata valutata anche la correlazione tra la concentrazione plasmatica di troponina e il grado di alterazione cardiaca. È emersa un’ottima correlazione (r 0.99) tra lo stadio della MMVD secondo la classificazione ACVIM e la concentrazione di troponina (cTnI). I risultati ottenuti ci hanno suggerito di utilizzare la troponina anche nel follow-up dei pazienti che hanno preso parte allo studio clinico, per avere un ulteriore parametro oggettivo utile per valutare l’andamento della patologia cardiaca e renale a seguito del trattamento farmacologico.

L’ultimo studio preliminare è servito a valutare la variabilità intra-operatore delle misure ecocardiografiche. L’ecocardiografia è una metodica che negli ultimi anni ha visto un miglioramento notevole della strumentazione a disposizione del medico veterinario, ma la variabilità delle misure risulta ancora strettamente operatore dipendente. Il nostro protocollo ha previsto l’esecuzione di un ecocardiografia completa al tempo 0 durante la quale ciascuna misura è stata ripetuta almeno tre volte; dopo 7

giorni l’esame è stato eseguito nuovamente seguendo la stessa metodica e il confronto statistico tra le misure non è risultato significativo. La variabilità tra le misure bidimensionali e monodimensionali è risultata essere <5% e quella tra i volumi e le misure Doppler <10% in accordo con il programma di variabilità richiesto dal FSA (Fondazione Salute Animale). Questi risultati sono risultati molto utili in quanto gran parte delle valutazioni effettuate nello studio clinico si sono basate su misure ecocardiografiche.

Il terzo capitolo di questa ricerca è costituito dallo studio clinico che ha previsto la somministrazione di sartani, nello specifico l’Irbesartan (Irb), al paziente canino. I Sartani rappresentano in umana una valida alternativa agli ACE Inibitori nel controllo dell’ipertensione e delle problematiche cardiovascolari e renali. L’irb è uno dei farmaci maggiormente prescritti nei pazienti con patologie cardiovascolari e renali in virtù della sua efficacia e della sua sicurezza. L’irb ha una alta biodisponibilità, una lunga durata d’azione e poche interazioni farmacologiche a causa della sua natura enzimatica24_.

Lo scopo di questo progetto di ricerca è stato quello di valutare l’azione dell’Irb in 3 gruppi di pazienti: cani con MMVD (C), cani con CKD (R) e cani con MMVD e contestualmente CKD (CR). I cani che hanno partecipato al nostro studio clinico sono stati 72, di cui 34 trattati con 2 mg/kg BID di Irb (hanno costituito il gruppo Sartani S) e 38 trattati con benazepril 0,25mg/kg SID; questi ultimi hanno costituito il gruppo di controllo (C).

I risultati riguardanti l’epidemiologia della MMVD si sono allineati ai dati bibliografici. I pazienti del gruppi C erano prevalentemente maschi (15 su 24), avevano un’età media superiore agli 11 anni e un peso medio inferiore ai 15 kg; i pazienti nefropatici, invece, non mostravano una differenza tra i sessi, l’età media era intorno ai 10 anni e il peso molto variabile. La MMVD è una patologia tipica dei cani di taglia medio-piccola e colpisce maggiormente i maschi sopra i 10 anni 21 _{mentre la CKD,}

eccetto alcune razze con una maggior familiarità per alcune nefropatie congenite, ha una diffusione più uniforme nell’intera popolazione canina.

La scelta di trattare i pazienti con Irb a 2mg/kg e non con il dosaggio a 5mg/kg, che nello studio preliminare si è dimostrato più efficace nel ridurre la SBP, è stata motivata dalla volontà di non variare eccessivamente la pressione sistolica in soggetti patologici per evitare o ridurre la comparsa di effetti collaterali e, anche, dalla volontà di valutare gli effetti del farmaco al dosaggio più basso in pazienti con MMVD e CKD per poi, a fronte di risultati positivi, aumentare la dose in un lavoro successivo.

Valutando i risultati ottenuti dallo studio clinico si può concludere che pur non essendo statisticamente significative, le misure ecocardiografiche mostrano un incremento volumetrico e un rimodellamento cardiaco tendenzialmente minore nei

pazienti che sono stati trattati con Irb; questo perché i sartani agiscono sia sull’Ang II prodotta dall’ACE sia su quella locale che è indipendente da questo enzima, bloccando tutti i siti attivi AT1. L’inibizione del RAAS determina una riduzione del post-carico,

attraverso una diminuzione delle resistenze periferiche, e ddel precarico, attraverso una minor liberazione di aldosterone. Riducendo il precarico e il postcarico gli inibitori del RAAS rallentano l’entità della dilatazione ventricolare e l’inizio dell’insufficienza cardiaca con manifestazioni cliniche.

Analizzando i parametri analitici e in particolare la Creatinina e la BUN, si può notare un incremento minore di questi parametri nei pazienti con CKD trattati con sartani perché questi farmaci stabilizzano la funzione e migliorano l’emodinamica renale.

La variazione della proteinuria tra i gruppi trattati con Irb e quelli trattati con ACE Inibitori è risultata altamente significativa (p<0,01). I sartani agiscono sul RAAS e nei pazienti con affezioni renali croniche diminuiscono la proteinuria stabilizzando la funzione renale stessa. Questi effetti benefici derivano da una migliorata emodinamica renale determinata dalla riduzione delle resistenze a carico delle arteriole renali efferenti glomerulari con conseguente riduzione della pressione capillare intraglomerulare.

Dal nostro studio risulta impossibile evincere se è veramente la MMVD a causare la progressione del danno renale e la proteinuria conseguente o se è il danno renale già preesistente al momento della diagnosi di endocardiosi che si aggrava in modo indipendente. Per tale distinzione risulterà fondamentale l'utilizzo della GFR, questa metodica consente una diagnosi precoce di nefropatia e quando inizierà a far parte degli esami di routine risulterà più semplice comprendere quali dei due organi determini per primo una conseguente alterazione dell'altro nella sindrome cardiorenale.14

L’ultimo parametro che è stato preso in considerazione in questo progetto di ricerca è stata la pressione sistolica. La pressione sistolica al tempo 0 è risultata significativamente più alta nei soggetti nefropatici rispetto ai soggetti cardiopatici. Durante il periodo di osservazione i pazienti nefropatici, con o senza contemporanea alterazione della funzionalità cardiaca, e i pazienti con MMVD trattati con sartani hanno mostrato una pressione media notevolmente inferiore rispetto a coloro ai quali è stato somministrato benazepril. I sartani bloccano selettivamente il legame dell’Ang II al recettore AT1, responsabile della vasocostrizione e della proliferazione cellulare e,

indirettamente, attivano il recettore AT2 responsabile della vasodilatazione e dell’effetto

La valutazione della pressione secondo le linee guida29 _{risulta importante sia nel}

nefropatico sia nel cane con MMVD, ma soprattutto nei pazienti che mostrano contemporaneamente la patologia cardiaca e renale. Stimare l’impatto terapeutico dei diversi principi attivi per ottenere dei protocolli terapeutici appropriati che possano garantire il controllo della pressione nella sindrome cardiorenale è un obiettivo ambizioso, ma non impossibile a cui deve mirare anche la medicina veterinaria

I sartani, pur rappresentando una classe farmacologica interessante per il suo meccanismo d’azione, devono ancora vedere confermata la maggior efficacia rispetto agli ACE inibitori nel controllo dell’ipertensione e nel trattamento dell’insufficienza cardiaca negli animali da compagnia.

Nell’uomo sono stati ottenuti dei risultati interessanti associando sartani e ACE inibitori per ottenere un blocco persistente dell’attivazione del RAAS, senza accumulo di bradichinine176 _{e anche questo potrebbe essere un campo interessante da indagare}

nel prossimo futuro in medicina veterinaria.

Questo lavoro, seppur svoltosi su un numero limitato di soggetti e per un periodo di osservazione breve, ha dato dei risultati interessanti in particolare in merito al controllo della proteinuria e della pressione e riteniamo possa aver posto le basi per sviluppare a breve. dei trial clinici multicentrici necessari per valutare su larga scala l’azione dei sartani nel trattamento dell’ipertensione e delle patologie cardiovascolari e renali del cane.

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