Relazioni Struttura Attività: il Glicoforo

La relazione tra la struttura dei composti e il loro gusto è stata studiata fin dai tempi più antichi e, a partire dagli anni ‘60, il crescente interesse delle industrie alimentari e farmaceutiche per lo sviluppo di sostituti del saccarosio ha diretto la ricerca verso lo studio di nuove molecole. Tutti i tentativi condotti in questo campo sono stati complicati da alcuni problemi comuni ascrivibili all’estrema diversità delle strutture molecolari delle sostanze dolci oggi note, e la conseguente difficoltà nella valutazione della loro risposta biologica.

La storia della relazione tra struttura e gusto delle molecole in grado di evocare la percezione della dolcezza è caratterizzata dall’uso dei modelli di glicoforo. Questi modelli sono stati estesamente usati per spiegare il gusto di numerosi composti che appartengono a differenti classi chimiche e descrivono la dolcezza di una molecola come determinata da gruppi funzionali con specifiche proprietà fisico-chimiche e con precise disposizioni dei gruppi chimici nello spazio. Tra i vari modelli, il più noto è quello proposto nel 1967 da Shallenberger e Acree (Bassoli et al., 2001): nella loro trattazione gli autori illustrarono un recettore per il gusto all’interno di una

papilla gustativa in fase d’interazione con una molecola dotata di sapore dolce, il saccarosio. Secondo questo modello, la struttura necessaria per evocare il gusto dolce è del tipo AH-B in cui A e B sono atomi elettronegativi che si trovano in un’adeguata prossimità geometrica: A presenta un protone acido e agisce come donatore di legame a idrogeno, B agisce come accettore. Il glicoforo AH-B stabilisce un sistema di legame a idrogeno reciproco con il recettore, e ciò determina l’instaurarsi di un legame che avverrebbe tra la molecola-stimolo e la proteina recettore: ai fini della percezione gustativa, risulta essenziale la distanza fisica di 3.0 Angstrom che si misura tra l’idrogeno dell’elemento A-H e l’elemento B della molecola. Chimicamente A e B possono corrispondere a qualsiasi atomo fornito di un doppietto di elettroni spaiato e dotato, perciò, di una più intensa elettronegatività: ad esempio, oltre all’ossigeno, anche azoto, zolfo e fosforo; oltre a ciò, più raramente, può presentarsi un legame con un anello benzenico oppure con una struttura insatura, e comunque qualsiasi altra disposizione chimica, purché rispetti la distanza chiave di 3.0 Angstrom.

Negli zuccheri, il sistema AH-B è rappresentato dai gruppi alfa-glicolici che si avvicinano al recettore per il gusto con un particolare orientamento e quindi sembra che il legame sia altamente stereospecifico.

Gli studi successivi alle prime indicazioni ottenute in tale settore sono stati diretti a individuare questo sistema nelle molecole dolci, ma solo le strutture del tipo del glucopiranosio vantano ad oggi ricerche che possono

definirsi complete in tale settore, con il sistema alfa-glicolico AH-B a livello degli atomi di carbonio C3-C4.

In molte delle molecole dolci, infatti, sono rilevati possibili sistemi AH-B, ma l’individuazione di quale possa essere il glicoforo efficace non è ancora noto. Molte molecole che possiedono un sistema del tipo AH-B, inoltre, non sono né dolci né capaci di orientarsi correttamente nei confronti del recettore e tale indicazione ha aperto la strada verso la ricerca di altri modelli che potessero spiegare le interazioni tra il recettore e le molecole che determinano la percezione del flusso dolce.

Già nel 1972 Kier riconobbe che i dolcificanti intensivi differivano dagli zuccheri per la presenza di una frazione molecolare lipofila: spesso infatti sono prodotti artificiali che chimicamente si distanziano molto da quelli naturali, e sono dotati di siti di interazione multipli con la struttura recettoriale. L’autore pertanto suggerì di aggiungere al modello di Shallenberger e Acree un centro idrofobico X (AH-B-X). Anche se è riconosciuto che i centri lipofili nelle molecole dolci non sono maggioritari, sembrano comunque necessari non tanto per il legame al recettore ma per facilitarne una corretta interazione. Il bilanciamento tra le caratteristiche di idrofilicità e lipofilicità potrebbe inoltre essere correlato con la dolcezza e l’amarezza dei composti. Ma la sensazione di dolcezza percepita tramite i recettori dipende anche dalla configurazione della molecola, che negli zuccheri risulta destrogira: ciò è confermato dal sapore dolce del D-glucosio, in contrasto a quello pressoché salato dell’enantiomero levogiro. La struttura tridimensionale del D-glucosio si lega al recettore instaurando legami a idrogeno con il gruppo ossidrile del C4 (che ha il ruolo dell’elemento AH), l’atomo di ossigeno in C3 (che rappresenta la funzione B), insieme con l’ossidrile in C6. Dopodiché il recettore attivato rilascia ATP che conseguentemente innesca l’azione di neuroni che trasferiscono l’informazione al cervello (Carocho et al., 2017).

Un nuovo approccio agli studi di relazione struttura-attività prende in considerazione il veicolo acquoso presente nella cavità orale come mezzo all’interno del quale avviene il legame tra molecole e recettori, i quali, infatti,

probabilmente trascorrono molto più tempo interagendo con l’acqua che compone in quota maggioritaria la saliva rispetto alle molecole stimolo. A tal proposito, le molecole di acqua aiutano le cellule del gusto a mantenere il loro normale equilibrio biologico. L’interazione delle cellule del gusto con le molecole-stimolo rappresenta una perturbazione di questo stato di equilibrio, ed è ipotizzabile che le cellule sensoriali prima rispondano a cambiamenti dell’ambiente acquoso circostante (causata dalle molecole-stimolo dissolte) rispetto alla risposta fornita alle molecole-stimolo stesse. L’acqua, quindi, gioca un ruolo fondamentale nell’accesso dei ligandi stimolatori ed ha un ruolo nella modifica della forma e delle dimensioni di queste molecole, in particolare per quanto riguarda quelle più idrofile. Il nuovo approccio alle relazioni struttura-attività, quindi, deve tenere in conto anche il parametro della solubilità in acqua delle molecole ad attività edulcorante.

La percezione del gusto sembra, inoltre, correlarsi con il volume dei ligandi. Tale osservazione è già evidente dalle dimensioni apparentemente simili degli zuccheri e dei polioli (0,60-0,64 cm3g-1) dotati di un sapore dolce puro e diretto. I dolcificanti intensivi, d’altra parte, presentano una più ampia varietà di volumi specifici (0,50-0,70 cm3g-1) che potrebbe giustificare le diverse qualità gustative che esprimono. La relazione tra il volume specifico apparente e la viscosità intrinseca potrebbe essere alla base della previsione del grado di dolcezza degli zuccheri e potrebbe essere correlata con la tensione superficiale nella definizione delle forze di coesione tra le molecole- stimolo.

Le dimensioni delle molecole dolcificanti potrebbero anche essere correlate all’intensità del gusto percepito. Le molecole che presentano volumi specifici apparenti più ridotti, infatti, sembrano avere la capacità di raggiungere i recettori più profondi e potrebbero determinare una risposta dall’intensità incrementata ed esercitare degli effetti temporalmente più estesi (Birch et al., 1994).

Un’indicazione di tale ipotesi è fornita dai dati riportati nella tabella seguente.

Polioli Volume parziale specifico (cm3/g) Intensità Persistenza (s) Xilitolo 0.668 4.9 (0.32) 34.9 (3.3) D-mannitolo 0.653 3.1 (0.20) 23.8 (2.0) Sorbitolo 0.649 2.9 (0.19) 22.5 (1.6) Maltitolo 0.587 8.4 (0.21) 56.8 (1.6) Lactitolo 0.581 5.7 (0.34) 38.1 (3.2)