Sarilumab è il capostipite di una nuova generazione di anticorpi, il cui meccanismo è diretto a bloccare i recettori dell’IL-6 (IL-6Rα), sia solubili che legati alla membrana e inibisce la segnalazione mediata dall’IL-6 che coinvolge la glicoproteina 130 (gp130), proteina ubiquitaria trasduttrice del segnale, e il trasduttore del segnale e attivatore della trascrizione 3 (STAT- 3). È un anticorpo monoclonale umano (sottotipo IgG1) prodotto in cellule
di ovaio di criceto cinese mediante tecnologia del DNA ricombinante. È stato approvato nel febbraio del 2017 in Canada, successivamente in
USA (maggio 2017) e poi in UE (giugno 2017) (Regeneron, 2017). In combinazione con il MTX, sarilumab è indicato per il trattamento
dell’AR attiva da moderata a severa in pazienti adulti che hanno risposto in modo inadeguato o sono risultati intolleranti a uno o più DMARDs; può essere somministrato in monoterapia in caso di intolleranza al MTX o quando il trattamento con il MTX non è appropriato. La dose raccomandata è 200 mg una volta ogni due settimane somministrata mediante iniezione sottocutanea; la riduzione della dose a 150 mg una volta ogni due settimane è raccomandata per la gestione di neutropenia (l’avvio del trattamento con sarilumab non è raccomandato se la conta dei neutrofili, ANC, è inferiore a 2 x 10^9/L), trombocitopenia (l’avvio del trattamento non è raccomandato per pazienti con una conta piastrinica inferiore a 150 x10^3µL) ed aumento degli enzimi epatici, mentre il trattamento deve essere sospeso nei pazienti che sviluppano un’infezione seria finché questa non è sotto controllo. Generalmente l’incidenza delle infezioni è più alta negli anziani ma bisogna comunque valutare i rischi e i benefici prima di iniziare il trattamento con sarilumab in pazienti che presentano:
74 • anamnesi di infezioni gravi od opportunistiche;
• infezioni da HIV;
• condizioni sottostanti che possano predisporli ad un’infezione;
• esposizione a tubercolosi ( i pazienti con TBC latente o attiva devono essere sottoposti a terapia antimicobatterica standard prima dell’inizio del trattamento con sarilumab);
• oppure aver vissuto o soggiornato in aree colpite da TBC o micosi endemiche.
Il paziente che sviluppa un’infezione durante il trattamento con sarilumab deve essere sottoposto ad esami diagnostici completi adatti ad un soggetto immunocompromesso, deve essere avviata una terapia antimicrobica idonea e deve essere tenuto sotto stretta osservazione. La polmonite è stata valutata come possibile infezione grave in seguito al trattamento con sarilumab; fra le infezioni opportunistiche sono stati segnalati casi di TBC, candidiasi e pneumocistosi. In casi isolati si sono osservate infezioni disseminate piuttosto che localizzate, in pazienti che spesso assumevano immunosoppressori concomitanti quali MTX o corticosteroidi. Negli studi clinici con sarilumab sono stati osservati casi di herpes zoster, mentre non
sono stati segnalati casi di riattivazione dell’epatite B. Non è richiesto l’aggiustamento della dose nei pazienti di età superiore ai
65 anni, e nei bambini e ragazzi di età fino a 18 anni non sono state stabilite sicurezza ed efficacia poiché non sono disponibili dati (European Medicines Agency).
75
4.1 Effetti farmacodinamici
Dopo la somministrazione sottocutanea di una singola dose di sarilumab 200 mg e 150 mg in pazienti con AR, è stata osservata una rapida riduzione dei livelli di CRP fino al raggiungimento di quelli normali già 4 giorni dopo l’inizio del trattamento; l’ANC è sceso al punto più basso 3-4 giorni dopo, per poi ritornare verso i valori basali; una diminuzione nel plasma del fibrinogeno e del siero amiloide A, oltre ad aumenti dell’emoglobina e dell’albumina sierica (European Medicines Agency)
.
4.2 Studi a sostegno dell’efficacia terapeutica
L’efficacia e la sicurezza di sarilumab sono state valutate in tre studi multicentrici randomizzati, in doppio cieco, controllati (MOBILITY e TARGET erano studi controllati con placebo e MONARCH era uno studio controllato con comparatore attivo) in pazienti di età superiore a 18 anni con AR attiva da moderata a severa diagnosticata secondo i criteri dell’American College of Rheumatology (ACR). I pazienti presentavano
almeno 8 articolazioni dolorabili e 6 tumefatte al basale. Lo studio MOBILITY ha valutato un gruppo di pazienti con AR che
riportavano risposta inadeguata al MTX, ai quali è stato somministrato sarilumab 200 mg, 150 mg o placebo ogni due settimane con MTX concomitante. Gli endpoint primari erano la percentuale di pazienti che avevano raggiunto una risposta ACR20 alla settimana 24, le variazioni dal basale nel punteggio riportato nel Questionario di valutazione dello stato di salute-Indice di disabilità (HAQ-DI) alla settimana 16 e la variazione dal basale del punteggio totale di Sharp modificato da van der Heijde (mTSS)
76 Lo studio TARGET ha valutato, invece, un gruppo di pazienti con AR che avevano mostrato una risposta clinica inadeguata o erano intolleranti a uno o più antagonisti del TNF-α, i quali sono stati trattati con sarilumab 200 mg, 150 mg o placebo ogni due settimane in associazione ad un DMARD convenzionale (cDMARD). Gli endpoint primari erano la percentuale di pazienti che raggiungeva una risposta ACR20 alla settimana 24 e le variazioni dal basale del punteggio HAQ-DI alla settimana 12. In entrambi gli studi, i pazienti trattati con 200 mg o 150 mg di sarilumab in associazione ad un DMARD ogni due settimane, presentavano tassi di risposta ACR20, ACR50 e ACR70 più elevati rispetto ai pazienti trattati con placebo alla settimana 24, che rimanevano evidenti per tre anni di
terapia in uno studio di estensione in aperto. Nello studio MOBILITY, una percentuale maggiore di pazienti trattati con
sarilumab (200 mg o 150 mg) ogni due settimane in associazione a MTX ha raggiunto la remissione, definita dal punteggio di attività della malattia con valutazione su 28 articolazioni e l’indice del livello di proteina C reattiva (DAS28-CRP) < 2,6 rispetto a quelli trattati con placebo e MTX a distanza di un anno. Per quanto riguarda la risposta radiografica, in MOBILITY il danno articolare strutturale è stato valutato radiograficamente ed è stato espresso in termini di variazioni del punteggio totale di Sharp modificato da van der Heije e dei suoi componenti, del punteggio di erosione e del punteggio di restringimento dello spazio
articolare dopo un anno (European Medicines Agency). Sarilumab in associazione al MTX si è dimostrato superiore al placebo +
MTX nella variazione dal basale del mTSS a 24 settimane e dopo un anno; inoltre, a distanza di un anno, i pazienti che assumevano sarilumab non riportavano alcuna progressione del danno strutturale ( definito come TSS di zero o meno) rispetto ai pazienti che assumevano il placebo
77 (Fleischmann e coll., 2016). Le condizioni fisiche generali e la disabilità, negli studi MOBILITY e TARGET, sono state valutate mediante HAQ-DI: i pazienti che assumevano sarilumab + DMARD ogni due settimane hanno dimostrato un notevole miglioramento della funzionalità fisica dal basale rispetto al gruppo del placebo alla settimana 16 in MOBILITY (miglioramento che si è mantenuto per un anno) e alla settimana 12 in TARGET; attraverso, invece, il questionario Short Form Health Survey (SF-36) è stato esaminato lo stato generale di salute del paziente: coloro che assumevano sarilumab + DMARD ogni due settimane hanno segnalato un netto miglioramento rispetto al placebo per diversi aspetti, ovvero, condizioni fisiche generali, ruolo fisico, dolore corporeo, percezione generale della salute, vitalità, funzione sociale e mentale (European
Medicines Agency). Infine, nello studio controllato con comparatore attivo, MONARCH, uno
studio di 24 settimane randomizzato, in doppio cieco, sarilumab 200 mg in monoterapia è stato confrontato con adalimumab 40 mg in monoterapia, somministrato sottocute ogni due settimane in pazienti con AR attiva da moderata a severa, ritenuti inappropriati al trattamento con MTX, compresi quelli che erano caratterizzati da risposta inadeguata o intolleranti al MTX. Sarilumab è risultato essere più efficace di adalimumab nella riduzione dell’attività di malattia e nel miglioramento della funzione fisica, con un numero maggiore di pazienti che hanno raggiunto la remissione clinica in 24 settimane
(
Burnester e coll., 2017) ( tabella 5).
78
Adalimumab
40 mg q2w*
( N=185)
Kevzara
200mg q2w
(N=184)
Das28-ESR(Endpoint primario)Valore p rispetto ad adalimumab
-2,20 (0,106) -3,28 (0105) < 0,0001
Remissione Das28-ESR (<2,6), n(%)
Valore p rispetto ad adalimumab
13 (0,7%) 49 (26,6%)
<0.0001
Risposta ACR20, n(%) Valore p rispetto ad adalimumab
108 (58,4%) 132 (71,1%) 0.0074
Risposta ACR50, n(%) Valore p rispetto ad adalimumab
55 (29,7%) 84 (45,7%) 0.0017
Risposta ACR70, n(%) Valore p rispetto ad adalimumab
22 (11,9%) 43 (23,4%) 0.0036
HAQ-DÌ
Valore p rispetto ad adalimumab
-0,43 (0,045) -0,61 (0,045) 0,0037
*
comprende i pazienti che hanno aumentato la frequenza del dosaggio di adalimumab 40 mg a ogni settimana per risposta inadeguata.Tabella 5 : Risultati di efficacia di MONARCH.
4.3 Proprietà farmacocinetiche
La farmacocinetica di sarilumab è stata valutata in un gruppo di pazienti con AR ai quali sono state somministrate dosi sottocutanee di sarilumab di 150 mg, mentre altri pazienti hanno ricevuto dosi sottocutanee di 200 mg ogni due settimane, per un periodo pari ad un anno. Le analisi di
79 farmacocinetica di popolazione condotte su pazienti adulti con AR, di età compresa tra 18 e 88 anni, hanno dimostrato che età, razza e genere non hanno influenzato in modo significativo la farmacocinetica di sarilumab, a differenza del peso corporeo. Nei pazienti con peso corporeo più elevato (> 100 kg), entrambe le dosi di 150 e 200 mg hanno dimostrato di essere efficaci, anche se i pazienti di peso >100 kg hanno ricevuto benefici terapeutici maggiori con la dose da 200 mg (European Medicines Agency).
Assorbimento
La biodisponibilità assoluta di sarilumab dopo iniezione sottocutanea è stata stimata essere dell’80%. I valori riportati rappresentano una media di quelli riscontrati nei singoli soggetti; il valore di tmax dopo una singola dose sottocutanea si ottiene dopo 2-4 giorni. Dopo dosi multiple da 150 a 200 mg ogni due settimane, lo stato stazionario era raggiunto in 12-16 settimane con un accumulo di 2-3 volte rispetto all’esposizione dopo
singola dose. Per quanto riguarda il regime da 150 mg ogni due settimane, calcolando
l’area sotto la curva stimata allo stato stazionario, Cmin e Cmax di sarilumab risultavano essere più basse rispetto a Cmin e Cmax di sarilumab alla dose di 200 mg (European Medicines Agency).
Distribuzione
Nei pazienti affetti da AR, il volume di distribuzione apparente allo stato stazionario era di 8,3L (European Medicines Agency).
80
Biotrasformazione
Come venga metabolizzato il sarilumab non è ancora chiaro; essendo un anticorpo monoclonale, ci si aspetta che sia degradato in piccoli peptidi e aminoacidi mediante pathways catabolici nello stesso modo in cui avviene per le IgG endogene (European Medicines Agency)
.
Eliminazione
A concentrazioni elevate, sarilumab viene eliminato prevalentemente attraverso un pathway proteolitico lineare non saturabile, mentre a concentrazioni più basse, predomina l’eliminazione non lineare. Ciò fa sì
che il farmaco abbia una emivita di 8-10 giorni, e allo stato stazionario si stima un’emivita effettiva di 21 giorni. Dopo l’ultima dose allo stato stazionario di 150 mg e 200 mg di sarilumab, occorrono circa 30 e 49 giorni, rispettivamente, per arrivare ad una concentrazione non rilevabile. È importante ricordare che gli anticorpi monoclonali non vengono eliminati per via renale o epatica (European Medicines Agency).
4.4 Effetti indesiderati e reazioni avverse negli studi clinici controllati
Le reazioni avverse più comuni osservate in seguito alla somministrazione di sarilumab negli studi clinici sono state neutropenia, aumento di ALT, eritema nel sito di iniezione, infezioni del tratto respiratorio superiore e
81 Classificazione per sistemi
ed organi
Frequenza Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni Comuni Infezioni del tratto
respiratorio superiore Infezione delle vie urinarie Nasofaringite
Herpes orale Patologie del sistema
emolinfopoietico
Molto comuni Neutropenia
Comuni Trombocitopenia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comuni Ipercolesterolemia
Ipertrigliceridemia
Disturbi epatobiliari Comuni Transaminasi aumentate
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comuni Eritema nella sede di
iniezione
Prurito nella sede dell’iniezione
Tabella 6 : Reazioni avverse negli studi clinici controllati.
La frequenza delle reazione avverse sopra citate è stata definita adottando la seguente convenzione:
• Molto comuni ≥1/10; • Comuni da ≥1/10 a <1/10;
• Non comuni da ≥ 1/1000 a < 1/100; • Rare da ≥ 1/10.000 a < 1/1000;
82 • Molto rare < 1/10.000.
Infezioni
I tassi complessivi di infezioni nella popolazione che assumeva sarilumab in monoterapia erano coerenti con quelli relativi alla popolazione che assumeva sarilumab + DMARD. Sia nella popolazione controllata con placebo che nella popolazione esposta a lungo termine, i tassi di infezione più alti erano rappresentati prevalentemente dal gruppo che assumeva sarilumab 200 mg + DMARD: dal 5 al 7 % dei pazienti riportavano infezioni delle vie respiratorie superiori, delle vie urinarie e nasofaringite (Huizinga e coll., 2014).
Perforazione gastrointestinale
I casi di perforazione gastrointestinale sono stati segnalati principalmente come complicanze della diverticolite, comprendenti perforazioni del tratto GI e ascesso. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato tale reazione avversa assumeva FANS, corticosteroidi o MTX, anche se il contributo di questi farmaci, rispetto a sarilumab, allo sviluppo di perforazioni GI non è noto. Sarilumab in monoterapia non ha provocato perforazione gastrointestinale (European Medicines Agency).
Reazioni da ipersensibilità
La percentuale di pazienti che ha interrotto il trattamento a causa di reazioni da ipersensibilità nella popolazione controllata con placebo, era
83 superiore fra quelli trattati con sarilumab rispetto al placebo. Invece, nella popolazione esposta a lungo termine che assumeva sarilumab + DMARD e in quella che assumeva sarilumab in monoterapia, i tassi di interruzione dovuti a ipersensibilità sono stati coerenti con quelli relativi alla popolazione controllata con placebo, dove sono stati segnalati eventi avversi gravi di ipersensibilità nello 0,2% dei pazienti trattati con sarilumab 200 mg una volta ogni due settimane + DMARD, e nessun paziente nel gruppo che assumeva sarilumab 150 mg una volta ogni due settimane + DMARD. Per di più, nella popolazione controllata con placebo, sono state segnalate reazioni nella sede di iniezione principalmente nei pazienti che assumevano sarilumab 200 mg; per la maggior parte dei pazienti si trattava di reazioni, quali eritema e prurito, di entità lieve: solo lo 0,2% ha interrotto il trattamento a causa di reazioni nel sito di iniezione (European Medicines Agency).
Anomalie di laboratorio
Tramite questi studi è stato altresì possibile segnalare anomalie di laboratorio: utilizzando i dati delle settimane da 0-12, precedenti al momento in cui è stato concesso ai pazienti di passare dal placebo al sarilumab, si è realizzato un confronto diretto della frequenza delle
anomalie di laboratorio fra il placebo e il trattamento attivo. Si sono verificati abbassamenti della conta dei neutrofili per lo più
rinvenibili nei pazienti in trattamento con 150 mg e 200 mg di sarilumab + DMARD che nel gruppo che assumeva placebo. I pazienti che hanno manifestato tale anomalia, interrompendo o riducendo la dose di sarilumab, hanno ottenuto l’aumento o la normalizzazione dell’ANC. Sulla base di
84 questi risultati è stata proposta una tabella (tabella 7) di armonizzazione del trattamento con la conta dei neutrofili (European Medicines Agency)
.
Conta dei neutrofili bassa
Valore di laboratorio (cellule x 10^9/L) Raccomandazione
ANC superiore a 1 La dose attuale di sarilumab deve essere mantenuta
ANC 0,5-1 Il trattamento con sarilumab deve essere
sospeso finché ANC >1x10^9/L
Sarilumab può quindi essere ripreso a 150 mg ogni 2 settimane e aumentato a 200mg ogni 2 settimane secondo giudizio clinico ANC inferiore a 0,5 Il trattamento con sarilumab deve essere
interrotto
Tabella 7 : Raccomandazioni modifica dose in caso di neutropenia.
Conta piastrinica
Abbassamenti della conta piastrinica (tabella 8 ) al di sotto di 100 ˟ 10^3/µL sono stati riportati nell’1,2% e nello 0,6% dei pazienti rispettivamente nei gruppi 200 mg e 150 mg di sarilumab + DMARD, rispetto a nessun paziente che assumeva placebo + DMARD. Non vi sono stati eventi di sanguinamento associati all’abbassamento della conta piastrinica (European Medicines Agency)
.
85 Bassa conta piastrinica
Valore di laboratorio (cellule x 10^3µL) Raccomandazione
Da 50-500 Il trattamento con sarilumab deve essere
sospeso finché >100x 10^3/µL
Sarilumab può essere quindi ripreso a\150 mg ogni 2 settimane e aumentato a 200 mg oni 2 settimane secondo giudizio clinico
Meno di 50 Se il valore è confermato ripetendo gli
esami, il trattamento con sarilumab deve essere sospeso
Tabella 8: Raccomandazioni modifica dose in caso di trombocitopenia.
Enzimi epatici
Ai pazienti con anomalie relative agli enzimi epatici (riassunti nella tabella
9), è stato modificato il regime di trattamento, nonché interruzione o
riduzione della dose di sarilumab, in modo tale da avere come risultato una diminuzione o normalizzazione degli enzimi epatici (European Medicines Agency).
86 Placebo +DMARD N=661 Sarilumab 150mg + DMARD N=660 Sarilumab 200mg + DMARD N=661 Sarilumab in monoterapia a qualsiasi dose N=467 AST >3˟ULN- 5˟ULN
0%
1,2%
1,1%
1,1%
>5 ˟ULN0%
0,6%
0,2%
0%
ALT >3˟ULN- 5˟ULN0,6%
3,2%
2,4%
1,9%
>5˟ULN0%
1,1%
0,8%
0,2%
Tabella 9 : Incidenza delle anomalie degli enzimi epatici negli studi clinici controllati
Parametri lipidici
I parametri lipidici quali LDL, HDL e trigliceridi, nella popolazione con placebo, sono stati valutati per la prima volta quattro settimane dopo l’inizio della terapia con sarilumab + DMARD. Alla quarta settimana l’LDL medio è aumentato di 14 mg/dL, i trigliceridi medi di 23 mg/dL, e l’HDL medio di 3 mg/dL; dopo la quarta settimana non sono stati osservati ulteriori aumenti, né tanto meno vi sono state differenze significative tra le
87 Nei pazienti che presentano anomalie di laboratorio, riducendo la dose da 200 mg a 150 mg ogni due settimane, si otteneva la normalizzazione di tali parametri, permettendo cosi la continuazione dello studio senza ulteriori complicazioni o compromissione dell’efficacia per una durata media di 1,5
anni (Genovese e coll., 2013). Infine, è bene evidenziare l’importanza della segnalazione delle reazioni
avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del farmaco, poiché permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
4.5 Sarilumab versus Tocilizumab
Dato il ruolo centrale dell’IL-6 nella patogenesi dell’artrite reumatoide, gli inibitori dell’ IL-6 approvati dall’FDA (Food and Drug Administration), come tocilizumab e sarilumab, sono indicati per il trattamento di pazienti con AR da moderata a severa che hanno mostrato una risposta inadeguata o intolleranza ad altri DMARDs, tra cui MTX e inibitori del TNF-α (Emery e coll., 2015). Per descrivere e confrontare la sicurezza e la tollerabilità di sarilumab e di tocilizumab in pazienti adulti con AR, sono stati condotti due studi (Genovese e coll., 2016) :
➢ lo studio 1309, di 6 settimane (N =101), in cui i pazienti, per lo più donne con età media di 55 anni, sono stati randomizzati a ricevere una singola dose di sarilumab 150 mg + MTX o 200 mg + MTX per via sottocutanea, o tocilizumab 4 o 8 mg/kg + MTX per via endovenosa;
➢ lo studio ASCERTAIN, di 24 settimane (N = 202), comprendeva pazienti con un’età media di 52 anni che avevano mostrato una
88 risposta inadeguata o intolleranza ad un inibitore del TNF-α. È stato somministrato sarilumab 150 o 200 mg + csDMARDs ogni due settimane per via sottocutanea, o tocilizumab 4 mg/kg + csDMARDs ogni quattro settimane, con un incremento della dose quando necessario, in base alla risposta clinica.
Secondo i risultati ottenuti, nello studio ASCERTAIN, il 61% dei pazienti che assumeva tocilizumab, ha aumentato la dose da 4 mg/kg a 8 mg/kg durante il periodo di trattamento, mentre il 42% ha aumentato la dose alla quarta settimana. L’incidenza degli eventi avversi emersi dal trattamento, tra cui le più frequenti erano le infezioni del tratto respiratorio superiore e la neutropenia, è stata simile per il gruppo sarilumab e tocilizumab in ciascuno studio. Inoltre, in entrambi gli studi, le anomalie di laboratorio riguardavano aumenti dei lipidi e delle transaminasi, e diminuzione della conta dei neutrofili. Pertanto, nel complesso, non sono state rilevate differenze clinicamente significative tra i due gruppi sarilumab e tocilizumab riguardo gli eventi avversi durante il trattamento (Genovese e coll., 2016). Tuttavia, anche se i dati di efficacia e di sicurezza per il sarilumab sono simili a quelli di tocilizumab in pazienti con AR che hanno avuto una risposta inadeguata al MTX, il sarilumab presenta una maggiore affinità per il recettore dell’IL-6, ne blocca l’attivazione e inibisce le risposte cellulari indotte dall’IL-6 (come la proliferazione cellulare), a concentrazioni più basse rispetto al tocilizumab. Infine, un’ulteriore rilevante differenza tra i due farmaci, riguarda la loro struttura (Fig. 13 e Fig 14): il Sarilumab è un anticorpo monoclonale completamente umanizzato a differenza del tocilizumab, e ciò
89 fa sì che quest’ultimo debba essere somministrato in associazione con il MTX per una maggiore efficacia.
Figura 13: Struttura Tocilizumab
90 Ad oggi, quindi, possiamo confermare una potenza superiore e una migliore efficacia del sarilumab rispetto al tocilizumab, considerando, dunque, il sarilumab la nuova strategia di terapia biologica innovativa per il trattamento dell’artrite reumatoide.
91