Studi post-marketing ad opera di Schmidt e coll. 199821 condotti su 3664 pazienti che assumevano una dose giornaliera di 900 mg di estratto per 8 settimane, hanno mostrato un’incidenza degli effetti avversi dell’1,3%.
Gli effetti avversi maggiormente osservati sono stati vampate di calore, disturbi gastrici, palpitazioni, vertigine, dispnea, epistassi e mal di testa21.
Daniele26 ed i suoi collaboratori del Dipartimento di farmacologia delle sostanze naturali e fisiologia generale dell'Università di Roma "La Sapienza", hanno elaborato una panoramica sistematica completa del profilo di sicurezza delle specie di Crataegus, che copre tutti gli studi clinici e i progetti di sorveglianza post-marketing con monopreparati di biancospino pubblicati entro gennaio 200526.
Gli autori hanno identificato 14 studi con WS 1442, di cui dieci controllati randomizzati, due studi non controllati, uno studio osservazionale ed uno studio di coorte. (Figura 22).
Figura 22. Trials clinici della review ad opera di Daniele26
14 studi con l'estratto WS 1442
10 studi
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In questi progetti26, un totale di 1563 pazienti (studi clinici controllati: 395, studi non controllati: 1168) sono stati esposti alla preparazione fitoterapica ed hanno ricevuto dosi giornaliere fino a 1800 mg per periodi di trattamento fino a 16 settimane negli studi clinici, e fino a 2 anni in progetti di sorveglianza post- marketing.
I soggetti che hanno collaborato agli studi erano affetti da insufficienza cardiaca corrispondente alle classi NYHA I-II o II-III, mentre uno studio27 in cui è stato osservato l’effetto dell’estratto WS 1442 in confronto alla digitossina, è stato condotto su volontari sani.
Nei dieci studi clinici randomizzati26 sono stati esaminati 733 pazienti: 395 sono stati trattati con l’estratto WS 1442, mentre 228 con placebo o con il controllo. In tre di questi studi28,29,30 a 68 pazienti è stato somministrato l’estratto a base di biancospino, mentre ad altri 68 pazienti è stato somministrato il placebo o facevano parte del controllo. In entrambi i gruppi non sono stati osservati eventi avversi.
Anche negli altri due trial clinici randomizzati31,27, trattando 39 pazienti con l’estratto e 39 con il placebo, non sono stati osservati eventi avversi.
Nei restanti cinque studi randomizzati inclusi nella revisione32,28,33,34,35 e nella presentazione di dati su eventi avversi (AE), 288 pazienti sono stati trattati con la preparazione a base di Crataegus e 231 pazienti con placebo o facevano parte del controllo. Hanno riportato eventi avversi 30 soggetti che hanno ricevuto il biancospino e 34 a cui è stato somministrato il placebo o un farmaco di riferimento.
Negli studi esaminati, l'incidenza di EA nei pazienti trattati con WS 1442 era generalmente a livello placebo. Non c'era alcuna relazione apparente tra la dose di WS 1442 e la manifestazione di AE.
La maggior parte di questi eventi avversi ha incluso capogiri o vertigini (n = 15), disturbi gastrointestinali (n = 24), mal di testa (n = 9), emicrania (n = 8) e palpitazioni (n = 11). Non è chiaro se le palpitazioni sono sintomi della malattia di base o se al contrario, sono eventi avversi correlati alla sostanza attiva.36
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Le manifestazioni degli eventi avversi nel gruppo a cui è stato somministrato il biancospino non sembrano correlate con le dosi utilizzate nei trials, come dimostrato dallo studio di Tauchert26 nel quale sono state impiegate alte dosi. Questo studio in doppio cieco esaminava gli eventi avversi emersi utilizzando dosi giornaliere di estratto WS 1442 di Crataegus di 1800 e 900 mg / giorno per un trattamento di 16 settimane.
Nel gruppo a cui è stato somministrato il biancospino, 69 pazienti hanno assunto la dose di 1800 mg al giorno, 70 pazienti hanno ricevuto la dose da 900 mg/die, mentre altri 70 pazienti sono stati trattati con il placebo.
12 pazienti si sono ritirati dallo studio e 2 di questi lo hanno fatto a causa degli eventi avversi causati dal trattamento con il biancospino (disturbi circolatori, dolore al petto e costipazione).
L’incidenza di AE è stata rispettivamente del 26,1% nel gruppo trattato con la dose di 1800 mg/die, del 28,6% nei soggetti che hanno assunto 900 mg/die e 51,4% nel placebo: quindi gli eventi avversi sono stati inferiori nei pazienti trattati con WS 1442 rispetto ai pazienti trattati con placebo.
Gli autori della revisione hanno interpretato questo risultato come un indicatore dell'efficacia del trattamento piuttosto che della sicurezza, dal momento che l’estratto WS 1442 sembra prevenire, piuttosto che suscitare, sintomi notoriamente riportati come eventi avversi (per esempio: vertigini).
In uno studio osservazionale37 incluso nella revisione, che ha monitorato 1011 pazienti con stadio II della classificazione NYHA di insufficienza cardiaca, trattati con WS 1442 per un periodo di 24 settimane, il 98,7% dei medici ha notato una tolleranza "buona" o "molto buona" al trattamento, con solo 14 eventi avversi. Inoltre, in nessuno degli studi esaminati, nessuno degli AE potenzialmente correlati alla WS 1442 era serio.
Non sono stati osservati eventi avversi nei due studi non controllati e nello studio di coorte26.
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La strategia di ricerca di Daniele26 e dei suoi collaboratori, ha assicurato una panoramica completa della letteratura disponibile al momento della sua pubblicazione (2006) sui potenziali rischi associati all'estratto di Crataegus. I limiti di questa ricerca riguardano purtroppo la mancanza di una valutazione della qualità metodologica: gli autori sembrano aver accettato tutti gli studi identificati condotti con i monopreparati di Crataegus indipendentemente dalla loro qualità metodologica, a meno che non fossero duplicati di pubblicazioni di altri lavori26.
Dalla pubblicazione della recensione, sono stati pubblicati ulteriori studi clinici che hanno coinvolto WS 1442.
Guo ed i suoi collaboratori38 (2008) hanno valutato sistematicamente i dati di sicurezza di 14 studi clinici su monopreparazioni a base di biancospino, utilizzati perlopiù come terapia adiuvante.
Dieci studi38 che hanno riguardato 855 pazienti affetti da insufficienza cardiaca cronica (classi di New York Heart Association da I a III) hanno fornito dati appropriati per le meta-analisi. Non sono stati riportati dati sulla mortalità e morbilità rilevanti come eventi cardiaci, ad esclusione di uno studio che ha riportato morti (tre in attivo, uno in controllo), ma senza fornire ulteriori informazioni dettagliate. Anche in questo caso gli eventi avversi segnalati erano rari, lievi e transitori; ed hanno incluso nausea, vertigine disturbi cardiaci e gastrointestinali.
Lo studio SPICE39 (Survival and Prognosis: Investigation of Crataegus Extract WS 1442 in congestive heart failure) realizzato da Holubarsch ed i suoi collaboratori a partire dal 2000, è stato uno studio multicentrico di grandi dimensioni (2300 pazienti, 120 centri europei di ricerca) controllato con placebo, in doppio cieco, finalizzato a valutare gli effetti sull’incidenza di infarto miocardico, morte cardiaca improvvisa, tempi di ospedalizzazione, mortalità totale, qualità di vita ed aspetti farmaco-economici.
Nello studio SPICE39 2681 adulti con scompenso cardiaco congestizio di classe II o III NYHA e ridotta frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF ≤ 35%)
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sono stati randomizzati a ricevere 900 mg / die WS 1442 ( n = 1338) o placebo ( n = 1343) per una durata totale di 24 mesi.
Al basale, la frazione di eiezione ventricolare sinistra media era del 24%: ciò mostra come una percentuale sostanziale dei partecipanti allo studio era ad alto rischio di mortalità cardiaca.
L'estratto WS 1442 è stato somministrato come trattamento add-on e concomitante alla terapia farmacologica per l'insufficienza cardiaca (digossina o digitossina, o diuretici, o β-bloccanti o ACE-inibitori) in qualsiasi combinazione o dose clinicamente appropriata. Infatti, circa il 90% dei partecipanti allo studio ha assunto almeno tre farmaci cardioattivi concomitanti: circa l'85% dei pazienti in ciascun gruppo ha ricevuto diuretici, l'83% ha ricevuto ACE-inibitori, il 64% è stato trattato con β-bloccanti e il 56% digitale o nitrati amministrati; antiaritmici concomitanti sono stati utilizzati da circa il 22% dei partecipanti allo studio39.
Con una dimensione campionaria di circa 1340 pazienti in ciascun gruppo, lo studio SPICE39 aveva una probabilità del 95% di osservare almeno un AE la cui incidenza reale nella popolazione era almeno di 2,2 %, una percentuale adatta per osservare complicanze anche meno frequenti o interazioni farmacologiche. Durante il follow-up a 2 anni, il 67,0% dei pazienti randomizzati a WS 1442 e il 68,3% di quelli nel gruppo placebo hanno segnalato eventi avversi, corrispondenti rispettivamente a un evento in 388 e 370 giorni di esposizione. I tassi di AE gravi erano 39,2 e 41,1%, rispettivamente. I tipi di eventi avversi erano molto simili in entrambi i gruppi di trattamento e non sono stati osservati eventi avversi specifici correlati alla WS 1442.
Lo studio Hawthorn Extract Randomized Blinded Chronic Heart Failure (HERB CHF)40 pubblicato da Zick e collaboratori, ha osservato l'effetto della terapia aggiuntiva sulla capacità di esercizio submassimale in pazienti con insufficienza cardiaca cronica di classe II-III NYHA. La terapia è stata randomizzata, in doppio cieco a 6 mesi con WS 1442 o con placebo.
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Sono stati riscontrati eventi avversi in 36 pazienti inclusi nel gruppo di somministrazione dell'estratto WS 1442 (60,0%) ed in 23 pazienti (38,3%) del gruppo placebo.
Tuttavia, 12 pazienti in ciascun gruppo (20,0%) hanno riferito eventi avversi cardiaci, la cui incidenza era paragonabile a quella di eventi avversi comuni come infezioni, rash cutanei, disturbi gastrointestinali e mal di testa.
Gli autori hanno concluso che la differenza nella numerosità complessiva degli effetti avversi potrebbe essere attribuibile al caso e non all'effetto farmacologico dell'estratto.
Zick40 ha osservato anche una più alta percentuale di progressione dello scompenso cardiaco (endpoint secondario di morte, ospedalizzazione e aumento dell'uso di diuretico) nella fase iniziale del test nel quale veniva somministrato il WS 1442 rispetto al placebo, anche se la differenza è scomparsa nel corso dei 6 mesi di follow-up.
Gli autori interpretano questi risultati come indicatori del fatto che il WS 1442 potrebbe aumentare il rischio precoce di insufficienza cardiaca, ma avverte anche che gli stessi risultati potrebbero essere dovuti al caso e di conseguenza occorre interpretarli con cautela, dal momento che provengono da un'analisi post hoc eseguita in uno studio relativamente piccolo (120 pazienti) con un numero limitato di eventi di insufficienza cardiaca (28/60 e 26/60 pazienti per WS 1442 e placebo, rispettivamente)40.
I risultati di Zick40 e dei suoi collaboratori non sono supportati dallo studio SPICE39, in cui sono stati osservati 2681 pazienti fino a 2 anni. In contrasto con Zick, i rischi di insufficienza cardiaca nello studio SPICE erano proporzionali nel tempo e non sono stati osservati segni ed un aumento del rischio di insufficienza cardiaca durante il trattamento con WS 1442, né durante i primi mesi di trattamento, né in qualsiasi altro momento durante il follow -up.
Un altro studio randomizzato, controllato, esplorativo è stato condotto da Härtel41 e dai suoi collaboratori per studiare l'impiego dell'estratto WS 1442 come adiuvante alla terapia farmacologica in pazienti con HFpEF che
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rispondono ai criteri NYHA di classe II, sottoposti ad un allenamento di resistenza.
140 pazienti trattati con i farmaci elencati nella terapia add-on, hanno seguito per 8 settimane un allenamento aerobico di resistenza: 70 di questi sono stati randomizzati ad una somministrazione aggiuntiva di 900 mg / giorno WS 1442. Sono stati osservati eventi avversi in 9 pazienti nel Gruppo WS 1442 (12,9%) e 12 pazienti nel gruppo di controllo (17,1%). La maggior parte degli eventi riguardavano disturbi muscoloscheletrici e lesioni (possibilmente correlate all'esercizio fisico) e infezioni. Nessuno degli eventi riportati nel gruppo WS 1442 è stato correlato alla preparazione a base di biancospino.
Negli studi analizzati da Daniele e coll26, in altri pubblicati successivamente alla loro revisione e nelle segnalazioni spontanee alle autorità sanitarie in merito a sospette reazioni avverse ai prodotti contenenti biancospino, non sono state messe in evidenza interazioni farmacologiche.
Il Crataegus presenta perciò un buon margine di sicurezza e non interferisce con le cure mediche classiche.