Simulazioni Montecarlo

2.3.1 Curve di sopravvivenza e mediana

Basandoci sulla randomizzazione dei parametri descritta nella sezione 2.2.4 riportiamo le curve di sopravvivenza ottenute utilizzando solo 5-FU o combi- nandolo con il bevacizumab. I parametri (aleatori) utilizzati coincidono in entrambe le situazioni, con l’unica differenza che la funzione ubeva_t è costante- mente nulla nel caso di solo 5-FU. Si veda la figura 2.7. La forma generale della curva ottenuta è comparabile con quella riportata in [14]. Non vi è la pretesa di essere statisticamente equivalente ad essa per varie motivazioni: nel nostro caso ci siamo ristretti solamente ai pazienti con una sona lesione, la lesione primaria. In questo caso la mediana ottenuta coincide con quella ottenuta dalla sottopopolazione di pazienti aventi una sola lesione. È inoltre impossibile per il modello presentato tenere in considerazione i molteplici fattori esterni alla crescita del tumore che sono coinvolti nella fase di terapia: eventuali interruzioni della terapia o la morte prematura non sono quindi considerate.

2.3.2 Fattori prognostici

In quest’ultima sezione cerchiamo di stabilire dei collegamenti fra alcuni fattori prognostici, cioè dei dati misurabili sul singolo paziente misurabili

2.3. SIMULAZIONI MONTECARLO 27

prima dell’inizio della terapia, e alcuni parametri del modello. Risultati quantitativi in questa direzione sono ancora prematuri, presentiamo quindi i risultati ottenuti relativamente alla PFS ottenuti variando alcuni parametri. Ci focalizziamo in particolare sui seguenti:

1. età;

2. terapia adiuvante;

3. livello di albumina.

Descriviamo quindi le singole variazioni nei parametri e i risultati ottenuti.

Età

L’età influenza molti dei meccanismi associati al metabolismo cellulare: quello più comunemente associato all’età è la velocità di crescita. Abbiamo quindi ipotizzato un collegamento con il parametro λ che rappresenta il tasso di crescita. Concentrandoci sui valori di PFS relativi alla sottopopolazione esaminata in [14] di età inferiore ai 65 anni abbiamo considerato un parametro λ maggiore dovuto alla maggior velocità del metabolismo cellulare. Al fine di preservare i vincoli stabiliti in 2.2.1 abbiamo utilizzato anche un parametro µ maggiore. Di nuovo, tramite simulazione Montecarlo, mantenendo invariate le randomizzazioni dei parametri stabilite nella sezione 2.2.4, abbiamo ottenendo una mediana per il valore di PFS pari a 5.6 nel caso del solo 5-FU e 8.4 con l’aggiunta di bevacizumab. Per quanto non corrispondano esattamente ai valori riportati [14] si sono spostati nella stessa direzione, si è avuto cioè un peggioramento dell’effetto della terapia. Nella tabella 2.5 sono riportati i valori di λ e µ utilizzati.

Tabella 2.5: Parametri λ e µ utilizzati in casi di età inferiore ai 65 anni.

Parametro Valore λ 0.08 µ 0.02

Terapia adiuvante

La presenza di una precedente terapia adiuvante può avere molteplici ragioni: abbiamo ipotizzato che essa sia dovuta ad una operazione chirurgica pre- cedente seguita da un ciclo di terapia. Abbiamo dunque associato questo fattore a dei valori più bassi della variabile N_start dato che le masse tumorali residue in seguito ad un’operazione chirurgica sono solitamente di dimen- sioni minori. Abbiamo quindi ripetuto le simulazioni Montecarlo variando la randomizzazione della variabile N_start da 2 · 10unif [8,11] a 10unif [8,9]. In questo caso i valori delle mediane ottenute sono 9.3 per il solo 5-FU e 11.2

28 CAPITOLO 2. RISULTATI QUANTITATIVI

Tabella 2.6: Parametri utilizzati in caso di ipoalbuminemia.

Parametro Valore NF U unif [1, 4]

CF U unif [5, 20]

Nbeva unif [1, 7]

Cbeva→V unif [0, 1]

con l’aggiunta di bevacizumab indicando quindi che questi pazienti hanno una risposta migliore al trattamento, in accordo con [14].

Livello di albumina

I valori regolari della concentrazione di albumina nel sangue variano da 3.5 a 5 g/dl. I pazienti con livelli inferiori a 3.5 si dicono affetti da ipoalbuminemia. Una delle conseguenze di un livello basso di albumina è la diminuzione della concentrazione di bevacizumab nel plasma dopo la somministrazione, si veda [18], [7]. Abbiamo dunque associato l’ipoalbuminemia con valori ridotti dei parametri N_bevae C_beva→V. Lo stesso si verifica nel caso del fluorouracile, [2]. Abbiamo quindi ripetuto la simulazione Montecarlo alterando le aleatorietà dei parametri relativi all’azione del 5-FU e del bevacizumab come riportato nella tabella 2.6. Le nuove mediante ottenute sono 7.5 in entrambi i regimi di chemioterapia. Nel caso di trattamento basato sul solo 5-FU il valore ottenuto è peggiore di quello relativo all’intera popolazione, risultato che si sposta rispetto al caso base nella stessa direzione di quella riportata in [14].

Capitolo 3

Un modello per l’angiogenesi

Questo capitolo è interamente dedicato ad un modello per il fenomeno del- l’angiogenesi. Come vedremo nel capitolo successivo relativo alle simulazioni numeriche l’impronta di questo modello è fortemente simulativa. Il feno- meno dell’angiogenesi è di per se molto complesso: esso è caratterizzato dalla crescita di nuovi vasi sanguigni con lo scopo di aumentare l’apporto di ossigeno alle cellule tumorali. I capillari che già si sono formati si svilup- pano quindi in lunghezza protendendosi dove la concentrazione di VEGF è maggiore. Contemporaneamente, a partire dai vasi sanguigni preesistenti, si creano nuove diramazioni e se ne formano di nuovi. La struttura vascolare è quindi soggetta a continue modificazioni durante l’evoluzione temporale del sistema. Il nostro scopo è descrivere, tramite misure aleatorie, ove si vanno a creare le diramazioni dei vasi sanguigni nella crescita angiogenica. Per far ciò abbiamo a disposizione la teoria delle Poisson random measure, una cui breve trattazione è contenuta nell’appendice A, che permettono di compiere tale operazione una volta fissato lo spazio e una misura su di esso. La teoria delle Poisson random measure non si può quindi applicare direttamente alla nostra situazione in quanto in ogni istante temporale il dominio spaziale, su cui costruire una opportuna random measure, è in continua evoluzione. Per ovviare a questo problema abbiamo quindi deciso di adottare una strategia di suddivisione in sottointervalli temporali e considerare una struttura spaziale fissata in ciascuno di questi. Per quanto il caso che più ci interessa sia quello tridimensionale per rendere la trattazione più generale presenteremo ogni argomento in dimensione d.

3.0.1 Struttura di base

Sia D ⊆ Rd un aperto limitato e sia τ = [0, T ] l’intervallo temporale in cui intendiamo studiare il fenomeno. Sia inoltre V : D × τ → R+la funzione che descrive la concentrazione di VEGF nel dominio D. In generale la funzione V non è nota a priori: alcuni modelli presenti in letteratura, si veda [12], considerano la concentrazione di VEGF come soluzione di una equazione

30 CAPITOLO 3. UN MODELLO PER L’ANGIOGENESI

differenziale alle derivate parziali di tipo diffusivo. In questo caso, non essendo la modellizzazione del VEGF lo scopo principale, abbiamo deciso di assumerla come dato. Supporremo inoltre che la funzione V abbia derivate prime uniformemente lipschitziane nella variabile spaziale: questa condizione tornerà utile in seguito dove il gradiente della funzione V sarà uno dei coefficienti in una equazione differenziale stocastica. Sia inoltre (Ω, F , F_t, P, Bt) una

base stocastica dove Bt è un moto Browniano d-dimensionale rispetto alla

filtrazione Ft.

L’idea alla base del modello è quella di suddividere τ in tanti sottointervalli temporali e considerare ciascuno di questi come un unità a se stante in cui si separano i fenomeni di creazioni dei nuovi capillari e lo sviluppo di quelli già esistenti. Così facendo la struttura spaziale risulta fissa e si può applicare la teoria delle Poisson random measure (con dipendenza temporale) con media fissata. Sia quindi N > 0 un intero positivo e sia h = T /N . Definiamo quindi ti= h · i i = 0, . . . , N e sia τi l’intervallo temporale [ti, ti+1].

Il nostro scopo è descrivere la regione di spazio occupata dai vasi sanguigni in via di sviluppo in ciascuna fase dell’evoluzione temporale. Consideriamo quindi una curva continua C_t0

0 : [0, 1] → D e definiamo H

0 t0 = C

0

t0(1). Tale

curva descriverà il diametro longitudinale di un vaso sanguigno in via di evoluzione e in particolare il punto H_t0

0 sarà l’estremo verso il quale proseguirà

il suo sviluppo.

Osservazione. Dal punto di vista della regolarità per la curva C_t0

0 abbiamo

richiesto solamente la continuità. Vedremo nella sezione successiva come tutte le curve che andremo a considerare per descrivere il diametro longitudinale dei vasi sanguigni si ottengono tramite la soluzione di una SDE. La loro regolarità sarà dunque pari a quella del moto Browniano.

Consideriamo quindi l’ingrassamento di raggio δ del supporto di C_t0

0

C_t0,δ₀ = {x ∈ Rd| ∃y ∈ C0

t0([0, 1]) d(x, y) < δ} ∩ D

L’insieme ingrassato C_t0,δ

0 rappresenta la regione di spazio occupata da un

singolo vaso sanguigno. Dopo un singolo passo temporale questa regione subirà una evoluzione: la curva che descrive il suo diametro verrà rimpiaz- zata dalla curva C_t0

1 ottenuta dalla precedente tramite prolungamento verso

l’estremo H_t0

0. La regione di spazio ottenuta tramite ingrassamento sarà de-

notata con C_t0,δ

1 . Si andranno inoltre a formare numerosi nuove diramazioni:

queste saranno denotate con C_tj

1 ove l’indice j scorre in modo progressivo sui

numeri naturali ed è associato all’ordine in cui nascono le diramazioni. Nel caso generale la curva che descrive il diametro del vaso sanguigno j-esimo nell’intervallo temporale τi sarà denotata con Ctji e l’ingrassamento del suo

supporto con C_tj,δ

i .

Procediamo dunque a descrivere nel dettaglio il primo intervallo temporale, vedremo successivamente la descrizione nell’intervallo τi generico. Senza