SIRT1 e le patologie neurodegenerative

Gli effetti neuroprotettivi di SIRT1 sono stati dimostrati in numerosi modelli di lesioni traumatiche cerebrali, danno ischemico e in diversi disordini neurodegenerativi. Il danno ischemico a livello cerebrale spesso conduce ad esiti infausti se non trattato in un breve intervallo di tempo [Dasuri et al., 2013; Raval et al., 2008], perciò studi per identificare nuove strategie terapeutiche presentano importanti implicazioni ed aspettative [Jaber e Polster, 2015; Araki et al., 2004]. Come nel cuore, è stato

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osservato che IPC costituisce una solida strategia nella protezione neuronale da un’ischemia letale. Uno studio su un modello in vitro di ischemia cerebrale condotto su colture di fettine ippocampali soggette a deprivazione di ossigeno e glucosio (OGD), si è dimostrato una utile alternativa a modelli di ischemia in vivo [Hassen et al., 2005]. Studi iniziali di Raval e colleghi condotti su questo modello in vitro, confermano l’azione neuroprotettiva dell’agonista resveratrolo nel’ischemia cerebrale *Raval et al.,

2006; Endres et al., 1997]. Sia IPC che il precondizionamento con resveratrolo

inducono neuroprotezione, accompagnata da un’attivazione di SIRT1 e concomitante riduzione dei livelli della proteina disaccoppiante 2. Il danno da ischemia cerebrale conduce ad apoptosi delle cellule cerebrali attraverso attivazione della poli-ADP- ribosio-polimerasi (PARP) che comporta una deplezione del NAD⁺ intracellulare. Un rifornimento di NAD⁺ può ridurre il danno ischemico da OGD in colture in vitro di neuroni primari [Wang et al. 2008] ed anche in modelli di ratto (focal ischemia) [Ying

et al., 2007+. Gli effetti positivi della replezione di NAD⁺ sono mimati da una over-

espressione di Nampt. Questa induzione di neuroprotezione Nampt-mediata dipende dalla deacetilazione SIRT1-dipendente di LKB1 e dall’attivazione di AMPK *Yang et al.,

2011+. Uno studio successivo mostra anche il coinvolgimento dell’autofagia nella

neuroprotezione nell’ischemia cerebrale conferita da Nampt.

È stato evidenziato il coinvolgimento di SIRT1 nel preservare il flusso sanguigno a livello cerebrale a seguito di lesioni da ipoperfusione cerebrale [Hattori et al., 2014; Hattori et

al., 2015]. Gli effetti di questa protezione vascolare sono mediati dalla sua

deacetilazione dell’ossido-nitrico-sintasi-endoteliale cerebrale. Il trauma cranico (TC) è un altro esempio nel quale l’azione di SIRT1 sembra svolgere un ruolo essenziale. L’induzione di SIRT1 vista nel TC è cruciale nel prevenire l’apoptosi neuronale, meccanismo di prevenzione che si perde con l’inibizione dell’enzima *Zhao et al.,

2012].

Diverse modificazioni della dieta che causano squilibri per ossidazione cellulare sono state collegate a cambiamenti nei livelli di SIRT1. Per esempio, una dieta ad alto contenuto di grassi diminuisce la sua espressione nell’ippocampo e nella corteccia cerebrale, effetto ribaltato da una integrazione di vitamina E [Wu et al., 2006].

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L’espressione di SIRT1 nell’ippocampo è ridotta nel TC lieve ed è ristabilita da un supplemento di acidi grassi omega-3 [Wu et al., 2007].

Similmente a quanto avviene nel cuore, la restrizione calorica offre protezione contro la neuro degenerazione indotta da ischemia. A favore di questa ipotesi sono stati condotti studi su ratti sottoposti a particolare regime alimentare ed effettivamente sembra esserci un recupero in termini di apprendimento spaziale e di memoria perse a seguito di ischemia; tuttavia questi meccanismi di protezione devono ancora essere chiariti. Gli effetti protettivi di SIRT1 sono implicati anche in patologie neurodegenerative, quali il morbo di Alzheimer, il Parkinson, il morbo di Huntington, la sclerosi laterale amiotrofica e la sclerosi multipla.

Dal momento che la vita media dell’uomo è in continua e lenta crescita, le patologie neurodegenerative costituiscono un serio ostacolo per un invecchiamento, infatti è stato stimato che il morbo di Alzheimer da solo colpirà un terzo della popolazione di queste persone longeve [Haass et al., 2007]. Sebbene i metodi per rilevare il morbo nei primi stadi siano diventati più precisi e sensibili, gli approcci terapeutici rimangono insoddisfacenti. Lo stress neuronale è mitigato da una over-espressione di SIRT1, come se questa sirtuina potesse contenere l’avanzamento dell’Alzheimer. Infatti, un incremento di SIRT1 nel cervello ha dimostrato di poter ridurre il peso del peptide β- amiloide, l’agente tossico generato dalla scissione proteolitica del precursore proteico dell’amiloide, in topi che over-esprimono due geni umani predisponenti ad un Alzheimer prematuro [Donmez et al., 2010]. Attraverso l’attivazione del gene codificante l’α-secretasi, SIRT1 dirige la sintesi della proteina precursore dell’amiloide evitando la formazione del peptide β-amiloide e proteggendo così dal morbo.

SIRT1 attiva questo gene deacetilando il suo attivatore trascrizionale, il recettore β dell’acido retinoico. Il peptide β-amiloide dà origine a placche di aggregati proteici nel cervello di pazienti affetti dal morbo (Figura 14). In topi con una over-espressione del peptide β-amiloide, il livello delle placche è ridotto se anche SIRT1 risulta over- espresso.

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Figura 14. I due meccanismi di SIRT1 contro il morbo di Alzheimer.

Nell’uomo, un’altra caratteristica della malattia è data dall’aumento del numero di aggregati o dei grovigli tau nei neuroni. Difatti il peptide β-amiloide e la proteina tau sono i due principali candidati come agenti causanti il morbo. In uno studio separato condotto su topi, è stato dimostrato il ruolo di SIRT1 nel deacetilare e destabilizzare la proteina tau, riducendo così i grovigli

Esclusi i casi di attestata patologia, il declino cognitivo è un’altra malattia correlata all’invecchiamento. Studi recenti affermano che SIRT1 porti beneficio anche per quanto riguarda i meccanismi di apprendimento e memoria nei topi [Gao et al., 2010;

Michàn et al., 2010+, attraverso l’attivazione del gene per il fattore neurotrofico

cerebrale (BDNF). Sembra che SIRT1 potenzi l’attività di BDNF nel trascrivere il fattore CREB ed attivare i suoi geni target nel cervello.