STORIA NATURALE

L’intermittenza delle manifestazioni cliniche è forse la caratteristica più importante nella maggior parte dei casi di SM. In alcuni pazienti si assiste ad una completa remissione dopo l’attacco iniziale, oppure possono esserci una serie di esacerbazioni, ognuna delle quali è seguita da una remissione; raramente, queste esacerbazioni possono essere talmente severe da causare una quadriplegia o una paralisi pseudobulbare2_{. La frequenza media di recidive è di 0,3-0,4 attacchi all’anno, ma}

l’intervallo tra i sintomi di esordio e la prima recidiva è altamente variabile. Questa può avvenire nel primo anno nel 30% circa dei casi e nei primi due anni in un altro 20% circa. Un ulteriore 20% recidiva tra i 5 e i 9 anni e un altro 10% circa tra i 10 e i 30 anni84_.

Nonostante, dunque, l’evoluzione della SM nel tempo vari notevolmente a livello interindividuale, è tuttavia possibile classificare il decorso cli nico in quattro classi principali, che sono state definite nel 1996 (»Figura 7) dalla US National

Multiple Sclerosis Society (NMSS) Advisory Committee on Clinical Trials in Multiple Sclerosis85_{: remittente-recidivante (RR), secondariamente progressiva (SP),}

primariamente progressiva (PP) e progressiva-remittente (PR). È stato successivamente abbandonato l’uso del termine “progressiva-remittente”, in quanto ritenuto vago e parzialmente sovrapponibile agli altri sottotipi di malattia86_.

La sindrome clinicamente isolata (CIS), non inclusa nell’iniziale classificazione, è oggi definita come la prima presentazione clinica della malattia, che mostra le caratteristiche di demielinizzazione e infiammazione tipiche della SM, ma che non ha ancora soddisfatto il criterio di disseminazione nel tempo87 _{(vedi cap.}

37 2.1.8). Gli studi sulla storia naturale e i trial clinici delle terapie modificanti il decorso della malattia (DMTs: Disease-modifying therapies) hanno mostrato che la CIS è associata a lesioni alla RM che portano un alto rischio di soddisfare successivamente i criteri per la diagnosi di SM85_{. La revisione di questi criteri avvenuta nel 2010 ha}

permesso ad alcuni pazienti con un singolo episodio clinico di ricevere la diagnosi basata soltanto sul singolo criterio RM di disseminazione nello spazio e nel tempo, riducendo il numero di pazienti classificati sotto il termine di CIS88_.

Figura 7. Forme di SM con il loro andamento nel tempo85_.

Una situazione più complicata è quella rappresentata dalla sindrome radiologicamente isolata (RIS), nella quale un reperto incidentale di imaging suggerisce la natura infiammatoria demielinizzante delle lesioni, in assenza di sintomi o segni clinici89_{. La RIS non è considerata un sottotipo di malattia dal momento che}

38 mancano le evidenze cliniche di demielinizzazione (criterio per la diagnosi) e i soli reperti RM sono poco specifici. Ad ogni modo, la RIS deve far sorgere il sospetto di SM, a seconda della morfologia e della localizzazione delle lesioni: lesioni asintomatiche nel midollo spinale, lesioni captanti il gadolinio o positività del LCR aumentano la probabilità di una eventuale diagnosi, senza trascurare un attento follow-

up del paziente anche laddove queste caratteristiche non siano presenti86_.

La forma remittente-recidivante (SMRR) è la presentazione più comune (circa l’85% dei casi totali), ha una maggiore prevalenza nelle donne rispetto agli uomini (2:1-3:1) e si sviluppa tipicamente nei giovani adulti tra i 20 e i 30 anni. È più frequente nei pazienti che presentano un esordio con NORB o sintomi sensoriali, che hanno lesioni a livello encefalico alla RM e che rispondono alla terapia di fondo90_{. È}

caratterizzata da episodi distinti di disturbi di nuova insorgenza o dall’aggravarsi di deficit già presenti, seguiti da una completa o parziale risoluzione. Una recidiva di SM viene tipicamente definita con la comparsa di un nuovo deficit neurologico o il peggioramento di uno precedentemente acquisito che presenti, come già accennato, la durata di almeno 24 ore o più in assenza di febbre o infezioni91_.

In molti contesti clinici, la forma secondariamente progressiva (SMSP) è diagnosticata retrospettivamente attraverso una storia di graduale peggioramento dopo un iniziale decorso remittente-recidivante. Ad oggi, non esistono chiari criteri clinici, radiologici, immunologici o anatomopatologici che determinino la transizione da SMRR a SMSP, la quale è generalmente graduale86_.

Nonostante alcune evidenze suggeriscano che la SM primariamente progressiva (SMPP) rappresenti una forma patologica distinta, non infiammatoria o

39 comunque in maniera ridotta92_{, abbondanti dati clinici, genetici e di imaging}

suggeriscono che sia parte dello spettro di fenotipi di SM progressiva e che tali differenze sono relative piuttosto che assolute93_{. Le analisi di coorte sulla storia}

naturale dimostrano che il peggioramento procede ad una frequenza simile nella SMSP e nella SMPP94_{. Pertanto, nonostante le due entità debbano rimanere separate alla luce}

dell’assenza, nella seconda, di esacerbazioni cliniche precedenti alla progressione, sembra che non ci siano differenze fisiopatologiche tra le due forme86_.

La gravidanza è tipicamente associata ad una stabilità clinica o perfino ad un miglioramento (come in un gran numero di patologie autoimmuni). La frequenza media di recidiva crolla durante ogni trimestre, raggiungendo un livello inferiore ad un terzo della frequenza attesa nel corso del terzo trimestre2_{. Nonostante questo,}

sembra esserci un rischio aumentato di esacerbazioni (fino a due volte) nei primi mesi del periodo post-partum95_.

La durata della malattia è straordinariamente variabile. Un ridotto numero di pazienti va incontro ad exitus dopo alcuni mesi o anni dall’esordio, ma la durata media supera ampiamente i 30 anni2_{. Uno studio del 1971 sulla popolazione della città di}

Rochester, in Minnesota (Stati Uniti d’America), ha valutato per 60 anni la sopravvivenza dei pazienti con SM. Il 74% è sopravvissuto almeno 25 anni, mentre nella restante popolazione sana l’86% ha raggiunto lo stesso traguardo. Alla fine dei 25 anni, due terzi dei pazienti sopravvissuti manteneva la capacità di deambulare e un terzo conduceva ancora le attività lavorative96_.

Infine, nessun cambiamento ambientale, alimentare o comportamentale è stato visto alterare il decorso della malattia2_.

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2.1.8. DIAGNOSI

I criteri diagnostici si sono evoluti nell’arco delle scorse decadi e ogni revisione ha avuto un impatto importante sulla prevalenza e la prognosi della malattia97_{. Nell’era}

pre-RM, la diagnosi si basava esclusivamente sulla storia clinica e l’esame obiettivo e richiedeva la dimostrazione di almeno due attacchi disseminati nel tempo e nello spazio63_{. La prima versione dei criteri di SM (»Riquadro 2), che risale al 1965 ad opera}

di Schumacher et al98_{, identifica tre categorie diagnostiche: SM “clinicamente}

definita” (5 o 6 criteri soddisfatti, sempre includendo l’ultimo), “probabile” o “possibile” (meno di 5 o 6 criteri soddisfatti, ma sempre includendo l’assenza di diagnosi alternative).