STUDI SULL’EFFICACIA CLINICA

Tra gli studi di fase III effettuati sulla teriflunomide, oltre al già citato TEMSO (vedi cap. 2.2), il TOWER è stato uno studio in doppio cieco randomizzato controllato con placebo per valutare gli effetti del farmaco sulle ricadute e sulla progressione della disabilità nei pazienti con le forme SMRR162_{. Un totale di 1169 pazienti è stato}

randomizzato (1:1:1) per ricevere il placebo e la teriflunomide ai dosaggi di 7 o 14 mg per una durata variabile, con la fine fissata a 48 settimane dopo la randomizzazione dell’ultimo pazienti. Gli outcome alla RM non sono stati valutati in questo trial. La teriflunomide 7 mg ha mostrato una riduzione del 22,3% dell’ARR, laddove il TEMSO

75 non aveva evidenziato nessun miglioramento nell’accumulo di disabilità, mentre la teriflunomide 14 mg ha mostrato una riduzione del 36,3% dello stesso parametro.

Un altro studio a doppio cieco di fase III, il TOPIC, è stato effettuato per valutare l’efficacia della teriflunomide nei pazienti con un primo episodio suggestivo di SM con due o più lesioni in T2 alla RM di diametro ≥ 3 mm. Un totale di 618 pazienti è stato randomizzato 1:1:1 secondo le stesse modalità dello studio precedente. Il farmaco si è dimostrato superiore al placebo nel ridurre il rischio di ricadute del 36,2% e del 42,6%, rispettivamente al dosaggio di 7 e di 14 mg168_.

Infine, lo studio TENERE ha comparato l’efficacia della teriflunomide con quella dell’INF-β1a. Dei 237 pazienti presi in esame, 59 hanno avuto uno switch da

INF-β1aa teriflunomide 14 mg (INF/14 mg), 90 sono passati da teriflunomide 7 mg a

14 mg (7/14 mg) e 88 hanno continuato il dosaggio a 14 mg (14/14 mg). In tutti i gruppi, i tassi di ricaduta sono risultati bassi (rispettivamente 0,0239, 0,0223 e 0,181) e le differenze tra i gruppi sono risultate non significanti169_.

Gli effetti del farmaco sulla risposta alle vaccinazioni sono stati analizzati in due differenti studi. Nel TERIVA, la risposta immune al vaccino dell’influenza è stata confrontata nei tre gruppi INF-β1a, teriflunomide 7 mg e teriflunomide 14 mg. Il

farmaco non ha fatto registrare effetti avversi sulla capacità dei pazienti di generare una risposta immune al vaccino170_{. Nel secondo studio, soggetti sani che ricevevano}

la teriflunomide sono stati in grado di rispondere in maniera efficace alla vaccinazione contro il virus della rabbia171_{. Insieme, questi dati dimostrano che la risposta immune}

è preservata durante il trattamento con il farmaco, suggerendo ancora una volta la natura immunomodulante del suo meccanismo d’azione172_.

76 Per quanto riguarda la NEDA, questa è stata valutata nelle analisi post hoc del TEMSO e nei suoi studi di estensione. Nei due anni di durata del TEMSO il NEDA è stato raggiunto in un numero significativamente maggiore di pazienti nel gruppo teriflunomide 14 mg rispetto al placebo (22,9% contro 14,3%)172_.

In generale, i pazienti che richiedono uno switch da una DMT verso un altro possono avere una risposta subottimale e un rischio potenziale di un più rapido peggioramento della malattia. Dalle analisi degli studi TEMSO e TOWER la teriflunomide 14 mg ha ridotto l’ARR in tutti i sottogruppi di precedenti DMT confrontati con il placebo, mentre la sopracitata estensione del TENERE ha fornito dati sull’efficacia dello switch da INF-β1a172.

In uno studio di Kalincic et al173 _{del 2019 sono stati messi a confronto pazienti}

in terapia con fingolimod, dimetilfumarato e teriflumomide. Dall’indagine è emerso che su un totale di 614 pazienti in terapia con teriflunomide, 782 in terapia con dimetilfumarato e 2332 in terapia con fingolimod per un periodo di tempo di circa 2.5 anni, i tassi annuali di ricadute erano minori sia per fingolimod vs. teriflunomide (0.18 vs 0.24) che per fingolimod vs. dimetilfumarato (0.20 vs 0.26). I tassi di ricaduta erano non statisticamente significativi se invece venivano confrontati teriflunomide e dimetilfumarato (0.22 vs 0.19). Non sono state rilevate differenze nelle tre terapie per quando riguarda l’oscillazione dell’EDSS. L’interruzione terapeutica era significativamente minore nei pazienti in terapia con fingolimod, ma simile nei pazienti in cura con teriflunomide o dimetilfumarato.

77 Per concludere, un recente studio174 _{del 2019 a opera di D’Amico et al ha}

analizzato per 24 mesi l’esperienza clinica di 9 centri italiani, confrontando i tassi d’interruzione in due ampi gruppi di pazienti con SMRR trattati con teriflunomide e dimetilfumarato. I criteri d’inclusione hanno previsto un’età ≥ a 18 anni, la diagnosi di SMRR secondo i criteri McDonald del 2010, l’inizio della terapia con teriflunomide o dimetilfumarato nella finestra indicata (1 gennaio 2015 – 1 marzo 2016) e il non essere arruolato in uno studio clinico randomizzato. Dei 903 pazienti che hanno risposto a questi criteri, 316 assumevano teriflunomide e 587 dimetilfumarato. Dallo studio è emerso i tassi d’interruzione erano sovrapponibili a 24 mesi (8,2% e 9,4%, rispettivamente) e che non esisteva nessuna differenza nel tempo all’interruzione del trattamento tra i due gruppi (22,8 e 22,1 mesi in media, rispettivamente). Infine, dall’analisi con modello di regressione di COX dei fattori predittivi associati all’interruzione di terapia, è emerso che il sesso maschile (p=0,05) e il numero di

switch prima dell’inizio del farmaco (p=0,01) sono associati ad un più alto rischio di

interruzione di terapia nel gruppo del dimetilfumarato rispetto a quello della teriflunomide.

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3. OBIETTIVI

L’obiettivo primario dello studio è quello di fornire una valutazione dettagliata dell’efficacia della teriflunomide nel trattamento della SM remittente-recidivante, prendendo in considerazione alcuni dei principali endpoints tradizionalmente utilizzati in letteratura, e del profilo di sicurezza e di tollerabilità del farma co, attraverso un’analisi delle reazioni avverse riportate e del tasso d’interruzione della terapia.

Il fine ultimo di questa indagine è quella di ricercare la presenza di eventuali fattori associati a un aumento o ad una riduzione dell’efficacia e dell’aderenza al trattamento mediante l’esecuzione di un’analisi per sottogruppi, nel tentativo di migliorare, in futuro, la selezione dei pazienti più adatti a intraprendere la terapia.