Il ASD è stato classificato in sindromico e non sindromico in base a criteri clinici. Il
termine sindromico si riferisce a condizioni in cui il ASD si verifica in
concomitanza a ulteriori fenotipi e/o dismorfismi. Nella maggior parte dei casi
l'eziologia del ASD sindromico è nota e può coinvolgere anomalie cromosomiche
o mutazioni di un singolo gene. Lo studio del ASD sindromico ha fornito
informazioni a livello molecolare sui pathways coinvolti nello sviluppo cognitivo e
sociale. Topi geneticamente modificati sulla base di scoperte genetiche umane
sono risultati fondamentali per indagare meccanismi patogenetici
precedentemente sconosciuti. [50] Queste scoperte hanno portato
all’identificazione di potenziali target per l'intervento terapeutico. Dal momento
che sono state individuate caratteristiche comuni tra le forme sindromiche e non
sindromiche del ASD, per queste due condizioni sembra possibile un condiviso
approccio terapeutico. I vari fenotipi delle forme sindromiche di ASD sono la
Sindrome dell’X fragile (FXS), la Sindrome di Rett (RTT) e il Complesso della
sclerosi tuberosa (TSC).
La sindrome dell'X fragile (FXS) è il disturbo genetico più comune associato
all'autismo, che colpisce circa 1/4000 maschi e 1/7000 femmine. La FXS è causata
dal silenziamento del gene FMR1 sul cromosoma X, che codifica per la proteina
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funziona da regolatore della sintesi della traduzione proteica. La FXS è
caratterizzata da disabilità intellettive, che vanno da lievi a gravi, ansia sociale e
disturbi autistici, come movimenti stereotipati, aumento della suscettibilità alle
crisi, sintomi di disturbo da deficit di attenzione e iperattività e ipersensibilità
sensoriale. Il modello animale FXS, un topo geneticamente modificato senza il
gene FMR1, riassume diversi fenotipi comportamentali e fisici di FXS osservati in
pazienti umani. Questi topi mostrano un aumento della densità nelle spine
dendritiche, un’alterazione della morfologia della colonna vertebrale e
un’elevata depressione a lungo termine legata al recettore metabotropico del
glutammato (mGluR-LTD). Quest'ultima osservazione ha portato alla teoria
mGluR di FXS. [51] Inoltre, i topi senza il gene FMR1 mostrano una maggiore
attività di trasmissione del recettore metabotropico del glutammato di tipo 5 del
gruppo I (mGlu5) e deficit GABAergici in diverse aree del cervello (corteccia,
ippocampo, amigdala, striato e subiculum).
La Sindrome di Rett (RTT) è una malattia rara del neurosviluppo che colpisce
1/15000 donne. Essa è dovuta a mutazioni con perdita di funzione nel MECP2,
correlato al gene X, che codifica una proteina multifunzionale che si lega al DNA
metilato e agisce come regolatore trascrizionale chiave. Questa sindrome è
associata anche alla regressione del linguaggio, delle funzioni cognitive e sociali e
delle capacità motorie, ai comportamenti ripetitivi, alle convulsioni e alle
difficoltà respiratorie. A livello cellulare, il cervello dei pazienti RTT è
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in diverse regioni, ridotta ramificazione dendritica, bassa densità e morfologia
alterata della colonna vertebrale. Inoltre, studi effettuati su topi transgenici
hanno dimostrato che la carenza di MeCP2 è critica per la normale attività dei
neuroni che rilasciano GABA e che le disfunzioni dei neuroni GABAergici
contribuiscono all’alterazione dei fenotipi comportamentali osservati nella RTT.
[52]
Il complesso della sclerosi tuberosa (TSC) è una malattia genetica correlata al
ASD caratterizzata dalla formazione di amartomi (noduli simili a tumori) in vari
apparati, incluso il sistema nervoso centrale (SNC) e colpisce 1/6000 individui. Il
TSC è associato ad anomalie di apprendimento, a disabilità intellettuale, a ritardo
nello sviluppo, a comportamenti autistici e ad epilessia. È causata da una
mutazione in uno dei due geni TSC1 o TSC2 che codificano rispettivamente per le
proteine amartina e tuberina, che sono proteine che regolano nei mammiferi
l'attività del target della via della Rapamicina (mTOR). Nel TSC, mTOR è
iperattivo, e questo si traduce in un’anormale sintesi proteica e plasticità
sinaptica, una ridotta connettività neuronale e mielinizzazione del SNC, e uno
squilibrio del rapporto eccitatorio/inibitorio sinaptico. Inoltre, la perdita dei geni
funzionali TSC1/TSC2 influenza la formazione e la struttura delle spine
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3.1. AZIONE SULLA DISFUNZIONE SINAPTICA [4]
Varie evidenze sperimentali indicano che l’interruzione della funzione sinaptica
possa essere alla base della fisiopatologia del ASD. Diversi geni associati al ASD
codificano proteine che influenzano direttamente o indirettamente la funzione
sinaptica. La compromissione della plasticità sinaptica potrebbe portare a reti
neuronali con ridotta capacità di modificare la loro struttura e funzione.
Pertanto, migliorare i deficit neurologici, aumentando la plasticità sinaptica in
modo indipendente dall'eziologia specifica del disturbo, può rappresentare una
valida strategia terapeutica.
3.1.1. Equilibrio eccitatorio/inibitorio (E/I)
Un'ipotesi ampiamente accettata sull'eziologia del ASD propone che ci sia uno
squilibrio eccitatorio/inibitorio nei circuiti neuronali del cervello. [54] Tale
squilibrio può essere dovuto ad un aumento glutammatergico o ad una
diminuzione del segnale GABAergico e può dar luogo ad alterazione della
plasticità sinaptica, dell’apprendimento e della memoria, convulsioni, anomalie
della rete neurale, anomalie del sistema visivo, disprassia generale, cambiamenti
comportamentali e disfunzione sociale. Yizhar et al. hanno dimostrato che nei
topi un aumento del rapporto eccitatorio/inibitorio nella corteccia prefrontale è
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D'altra parte, in un modello murino di RTT, è stato osservato un rapporto E/I
ridotto. [56]
Sono stati proposti diversi approcci farmacologici per ripristinare lo squilibrio E/I.
Modulazione del recettore mGlu5 del glutammato
La "teoria dei mGluR" della FXS implicava che il blocco del recettore mGlu5
potesse essere utile per trattare i sintomi neurologici e psichiatrici della FXS, e
studi preclinici hanno supportato questa teoria. [57] La realizzazione di ligandi
competitivi per i recettori mGlu è risultata un’ardua sfida a causa della difficoltà
nell’identificare molecole selettive. I ligandi competitivi per i recettori mGlu sono
solitamente molecole simili agli amminoacidi polari con ridotta capacità di
attraversare la barriera ematoencefalica. Invece, i modulatori allosterici del
recettore mGlu5 (modulatori allosterici positivi PAM, o modulatori allosterici
negativi NAM) sono piccole molecole drug-like strutturalmente non correlate al
glutammato e consentono la messa a punto della trasduzione del segnale verso il
livello predefinito.
Tra i modulatori allosterici negativi NAM del recettore mGlu5, il composto 20
(MPEP) e il composto 21 (MTEP) (figura 12) sono potenti, selettivi, superano la
barriera encefalica e sono stati due pietre miliari in questo campo di ricerca.
Infatti, il trattamento dei topi senza il gene FMR1, con il composto MPEP ha
soppresso il fenotipo convulsivo audiogenico, ha salvato l'inibizione dei prepulsi
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somministrazione del composto 20 ha conservato il fenotipo morfologicamente
immaturo dei neuroni piramidali nella corteccia somatosensoriale dei topi
neonatali senza il gene FMR1.
Nei topi BTBR, un modello ben validato di autismo idiopatico, il composto 20
riduce significativamente l'autolesionismo ripetitivo senza indurre sedazione ma
non migliora la socialità. Nei ceppi di topo BTBR e C58, il recettore NAM 22 (GRN-
529) del mGlu5 sopprime i comportamenti ripetitivi e il deficit di socialità.
Inoltre, il composto 20 normalizza le misure di apprendimento nei topi BTBR
(memoria della posizione dell'oggetto dipendente dall'ippocampo). Al contrario,
il trattamento semicronico con l'amplificatore PAM del recettore AMPA, che
facilita la memoria in altri modelli di deterioramento cognitivo, non ha avuto
alcun effetto sulla memoria della posizione dell'oggetto nei topi BTBR. Inoltre, il