ATP e inibitori substrati reversibili di GSK-3β. Il composto 59 è attualmente in
sperimentazione clinica di fase II per il trattamento di adolescenti con ASD
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Figura 17 – Struttura degli inibitori del GSK-3β
3.1.2. Morfologia dendritica della colonna vertebrale
Negli ultimi anni, è emerso che molti disturbi psichiatrici e neurologici, tra cui il
ASD, sono legati ad alterazioni nella struttura e funzione delle sinapsi, e nella
morfologia dei dendriti della colonna vertebrale. [76] Inoltre, molti dei geni
associati al ASD codificano proteine coinvolte nella trasmissione sinaptica. [77] Le
spine dendritiche sono piccole sporgenze di membrana che contengono i
meccanismi postsinaptici, compresi i recettori del glutammato e i componenti
della densità postsinaptica (DPS), e contribuiscono alla trasmissione dei segnali
elettrici. Sta diventando sempre più evidente che la funzione sinaptica e la
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piccole hanno sinapsi più piccole e questo comporta una trasmissione sinaptica
ridotta. Nei pazienti con ASD sono state evidenziate alcune anomalie nella
densità e morfologia della colonna vertebrale. Uno studio post-mortem sui
cervelli umani con ASD ha rivelato un aumento della densità spinale nei dendriti
apicali dei neuroni piramidali nei lobi frontali, temporali e parietali. L'aumentata
densità spinale osservata era inversamente correlata con la funzione cognitiva.
Questi risultati sono in linea con l'ipotesi emergente che il cervello dei pazienti
con ASD sia caratterizzato da iperconnettività nei circuiti locali e ipoconnettività
tra regioni cerebrali. La disgenesia spinale è una caratteristica comune delle
forme sindromiche del ASD. Ad esempio, nei pazienti affetti dalla FXS, la
morfologia della colonna vertebrale è stata descritta come "immatura" con spine
lunghe e tortuose, mentre negli individui affetti dalla RTT è stata descritta una
densità della colonna vertebrale più bassa e una proporzione ridotta di spine a
fungo nella corteccia e nell'ippocampo. Nei modelli di topo TSC è stato osservato
un deficit nella spinogenesi all'inizio della vita postnatale seguita da una
compromissione della dissezione della colonna vertebrale, che ha portato a
densità più elevate della colonna vertebrale in topi di un mese. È quindi
concepibile che esistono vie di segnalazione deregolate convergenti a valle dei
geni disfunzionali e a monte della formazione e della maturazione dei dendriti
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Via di segnalazione PI3K/mTOR
La via di segnalazione PI3K/mTOR regola la traduzione delle proteine nei dendriti
vicino alle sinapsi eccitatorie e viene studiata come punto di convergenza nelle
forme sindromiche del ASD. Nella FXS, FMRP è un regolatore della traduzione
proteica nelle spine dendritiche e modula i componenti direttamente a valle
della via PI3K/mTOR. Nel TSC, le mutazioni con perdita di funzione delle proteine
TSC1 e TSC2 determinano una maggiore attività di mTOR. Nei topi con deficienza
di MeCP2, un modello murino di RTT, i livelli dei recettori mGlu e BDNF, che sono
a monte nella via PI3K/mTOR, sono più bassi e questo causa una diminuzione dei
livelli della serina/treonina chinasi Akt e mTOR. Inoltre, l'attività di mTOR
aumenta la traduzione di proteine dendritiche, mentre nel TSC, l'attività
intensificata di mTOR impedisce la sintesi delle proteine necessarie per la
stabilizzazione della LTD mGluR-dipendente. Pertanto, è stato proposto che il
livello di attività di mTOR dovrebbe essere entro un intervallo appropriato al fine
di supportare la plasticità sinaptica. A sostegno di questa ipotesi sia il TSC che la
RTT, che sono caratterizzati da alterata traduzione delle proteine mTOR-
dipendenti, mostrano un’alterata LTD; mentre la FXS, che è caratterizzata da una
continua traduzione di proteine dendritiche, mostra elevati livelli di LTD. Inoltre,
gli inibitori mTOR come i composti 60 (rapamicina) e 61 (everolimus, figura 18),
sono stati usati per il trattamento di anomalie comportamentali e molecolari in
topi con TSC. I risultati positivi degli studi preclinici sopra menzionati hanno
61
controllo con placebo, per deficit neurocognitivi nei bambini con TSC
(NCT01730209, NCT01289912, NCT01954693). Un caso clinico ha descritto una
paziente donna di 27 anni con TSC, autismo e angiomiolipoma renale, in cui il
trattamento con il composto 61 ha portato a miglioramenti dell'irritabilità, del
comportamento stereotipato e del linguaggio inappropriato. [78]
L'attivazione anormale di mTOR è stata trovata anche in altri disordini dello
sviluppo neurologico caratterizzati da sinaptogenesi o connettività difettosa, ma
il legame osservato potrebbe essere epistatico o essere causato dagli effetti a
valle del gene difettoso piuttosto che correlato alla segnalazione mTOR di per sé.
Nei topi BTBR, il composto 60 ha migliorato diverse misure di socialità, ma non
comportamenti stereotipati, suggerendo che l'iperattivazione di mTOR
rappresenta un bersaglio terapeutico che media o contribuisce a compromettere
la socialità in questo modello murino di ASD. Uno studio recente ha coinvolto
mTOR anche nel ASD negli esseri umani: l'analisi post-mortem del tessuto
cerebrale di pazienti con ASD ha rivelato un aumento della densità delle spine
dendritiche sulle cellule piramidali di V livello, nonché un'attivazione di mTOR
aberrante e una riduzione dell'autofagia. [79] Tuttavia rimane da stabilire se
mTOR sia un percorso chiave in tutti i tipi di ASD o solo in forme sindromiche.
Inoltre, la traslazione dei risultati dai modelli preclinici animali all'uomo sarà
difficile perché non si conosce il quadro temporale ottimale del trattamento.
Infine, è stato riportato che la sospensione degli inibitori di mTOR porta a
62
mostrare effetti avversi potenzialmente gravi, quali immunosoppressione,
mucosite, iperlipidemia e dismenorrea, il trattamento a lungo termine potrebbe
essere problematico.
Ad oggi, in letteratura sono state riportate diverse classi di inibitori PI3K/mTOR e
numerosi composti sono stati avviati a studi clinici per il trattamento del cancro
al cervello e persino approvati dalla FDA. Tuttavia, nessuno di questi è stato
studiato in modelli preclinici o clinici di ASD, tranne 60 e 61. La penetrazione
nella barriera ematoencefalica è uno dei problemi principali nello sviluppo degli
inibitori mTOR a causa delle proprietà fisico-chimiche sfavorevoli o della forte
interazione con i sistemi di efflusso della barriera ematoencefalica, come per i