Si `e gi`a ampiamente discusso del fatto che uno degli obiettivi di questo lavoro fosse la ricerca di un sistema utile a suddividere i pazienti infetti in diverse categorie a seconda della gravit`a delle loro condizioni cliniche e del loro ri- spettivo rischio di exitus.
Come spiegato nel capitolo precedente, tale scopo `e stato perseguito median- te due passaggi successivi, il primo dei quali `e consistito nella costruzione della curva ROC relativa a:
• Quattro parametri ottenibili al triage nel volgere di qualche minuto – quick SOFA
– lattacidemia – shock index – MEWS.
• Quattro particolari combinazioni di essi: – lattacidemia + shock index
– lattacidemia + MEWS – lattacidemia + quick SOFA – MEWS + shock index.
Le curve ROC cos`ı ottenute sono riportate nelle figure seguenti: nella prima (Fig. 4.6) si fa riferimento alle variabili singole, mentre nella seconda (Fig. 4.7) a quelle aggregate.
Sotto ciascun gruppo di grafici `e allegata una tabella che riassume i valori del- l’area sottostante la curva (AUROC), l’errore standard e l’intervallo di con- fidenza calcolato al 95% relativi a ciascun parametro preso in considerazione (Tab. 4.3 e 4.4).
Figura 4.6: Curve ROC delle variabili singole
Tabella 4.3: ROC delle variabili singole
Variabili AUROC Errore stand. Intervallo di confidenza al 95 %
Lattati 0.785 0.031 0.724-0.846
MEWS 0.695 0.036 0.625-0.766
qSOFA 0.679 0.037 0.606-0.751
Figura 4.7: Curve ROC delle variabili aggregate Tabella 4.4: ROC delle variabili aggregate
Variabili AUROC Errore stand. Intervallo di confidenza 95%
Lattati+qSOFA 0.797 0.030 0.737-0.856
Lattati+SI 0.800 0.029 0.743-0.857
Lattati+MEWS 0.789 0.030 0.730-0.847
MEWS+SI 0.704 0.035 0.634-0.773
Si pu`o immediatamente notare come la AUROC migliore sia quella della combinazione “Lattati + Shock index”, con il suo valore di 0,8 [0,743-0,857], seguita immediatamente dalla somma di “Lattati + quick SOFA” (AUROC = 0,797 [0,737-0,856]) e di “Lattati + MEWS” (AUROC = 0,789 [0,730- 0,847]). I lattati da soli hanno comunque un modesto potere predittivo per la mortalit`a intra- ospedaliera, con una AUROC = 0,785 [0,724-0,846]. Per selezionare i pazienti considerati a maggior rischio, su cui proseguire le indagini successive, si `e quindi deciso di utilizzare quale parametro la com-
binazione con la AUROC maggiore; in particolare, si `e scelto un valore di tale variabile pari a 2,4648, corrispondente ad una sensibilit`a del 90.7% ed una specificit`a del 50.7% nei confronti dell’evento “decesso”. Sono pertanto stati indirizzati ad ulteriori analisi statistiche tutti i soggetti per i quali la somma dei valori corrispondenti a lattati e shock index (considerati entrambi in senso assoluto) era maggiore o uguale a 2,4648. La popolazione cos`ı estra- polata, costituente una categoria “ad alto rischio”, `e risultata costituita da 254 soggetti, di cui 88 andati effettivamente incontro ad exitus, per un tasso di mortalit`a pari al 35%. Dei 317 individui esclusi dalla seconda parte dello studio, considerabili “a basso rischio”, ne sono invece sopravvissuti 276: il tasso di mortalit`a in questo sottogruppo `e risultato pertanto uguale al 12%. Per una descrizione generale e preliminare della sola categoria di individui a rischio pi`u elevato, si pu`o iniziare da un confronto fra i pazienti sopravvis- suti e quelli deceduti riguardante le stesse variabili, dicotomiche e continue, prese in considerazione nel corso dell’analisi del campione globale. I risultati ottenuti mediante i test di Mann Whitney e del chi quadrato sono riassunti nelle tabelle seguenti (Tab. 4.5 e 4.6):
• di quelle continue, sono l’et`a, il SOFA score calcolato al momento del- l’ingresso in PS, il GCS, la temperatura corporea, la concentrazione sierica di lattati, la creatininemia, il MEWS;
• di quelle dicotomiche, invece, la presenza di patologie cardiovascolari, BPCO o neoplasie solide, l’elevazione del SOFA score rispetto al basale di almeno due punti, il rilievo di un GCS< 13, di ipertermia, o di una lattacidemia > 1, 8, la positivit`a al quick SOFA e al MEWS.
Tabella 4.5: Confronto delle variabili continue ad andamento non gaussiano fra i soggetti andati incontro a decesso e gli altri (gruppo ”ad alto rischio”)
Variabili Tutti (n=254) Vivi (n=166) Deceduti (n=88) P Et`a 82.00 [75.00 - 88.00] 81.00 [73.00 - 87.00] 84.00 [78.00 - 90.00] <0.016 CCI 2.00 [1.00 - 4.00] 2.00 [1.00 - 4.00] 2.00 [1.00 - 4.00] 0.774 SOFA in PS 5.00 [3.00 - 7.00] 5.00 [3.00 - 6.00] 7.00 [5.00 - 9.00] <0.001 GCS 15.00 [10.00 - 15.00] 15.00 [13.00 - 15.00] 11.00 [6.00 - 15.00] <0.001 PAM 108.30 [86.70 - 133.30] 110.00 [89.00 - 136.70] 104.00 [81.80 - 126.50] 0.186 Temperatura 37.60 [36.50 - 38.50] 37.90 [36.80 - 38.70] 37.30 [36.00 - 38.10] 0.002 Lattati 3.10 [2.20 - 4.90] 2.80 [2.00 - 3.90] 4.20 [2.70 - 6.60] <0.001 GB 14.00 [9.10 - 21.20] 14.00 [9.20 - 20.80] 14.30 [8.80 - 21.60] 0.727 PCT 3.80 [1.20 - 21.20] 3.80 [1.10 - 20.60] 3.60 [1.60 - 22.60] 0.507 Creatinina 1.40 [1.00 - 2.30] 1.40 [1.00 - 2.10] 1.70 [1.00 - 3.00] 0.036 Bilirubina 0.70 [0.50 - 1.30] 0.70 [0.50 - 1.20] 0.80 [0.50 - 1.40] 0.108 Piastrine 187.50 [123.00 - 288.00] 188.00 [126.00 - 290.00] 187.50 [110.00 - 273.00] 0.512 MEWS 3.00 [1.00 - 5.00] 3.00 [1.00 - 4.00] 4.00 [2.00 - 6.00] <0.001 Shock index 1.00 [0.70-1.20] 1.00 [0.70 - 1.20] 1.00 [0.80 - 1.30] 0.239
Tabella 4.6: Confronto delle variabili discrete fra i soggetti andati incontro a decesso e gli altri (gruppo ”ad alto rischio”)
Tutti (n=354) Sopravvissuti (n=166) Deceduti (n=88) P Sesso M 137 (53.9%) 91 (54.8%) 46 (52.3%) 0.698 IRC in dialisi 4 (1.6%) 2 (1.2%) 2 (2.3%) 0.611 Patologie CV 129 (50.8%) 75 (45.2%) 54 (61.4%) 0.014 BPCO 32 (12.6%) 16 (9.6%) 16 (18.2%) 0.051 Diabete mellito 66 (26.0%) 48 (28.9%) 18 (20.5%) 0.143 Epatopatia cronica 12 (4.7%) 10 (6.0%) 2 (2.3%) 0.227 Immunodepressione 34 (13.4%) 20 (12.0%) 14 (15.9%) 0.390 Neoplasie solide 41 (16.1%) 33 (19.9%) 8 (9.1%) 0.026 GC nei 30 gg prima 49 (19.3%) 33 (19.9%) 16 (18.2%) 0.744 Trauma nei 30 gg prima 12 (4.7%) 9 (5.4%) 3 (3.4%) 0.552 Chirurgia nei 30 giorni prima 18 (7.1%) 11 (6.6%) 7 (8.0%) 0.695
CVC 44 (17.3%) 26 (15.7%) 18 (20.5%) 0.337
Dispositivi protesici 41 (17.1%) 31 (19.5%) 10 (12.3%) 0.164 Emocolture 127 (53.6%) 86 (55.1%) 41 (50.6%) 0.509 Antibiotico nei 30 gg prima 71 (29.0%) 48 (29.4%) 23 (28.0%) 0.820 Coltura prima di antibiotici 87 (73.7%) 63 (78.8%) 24 (63.2%) 0.072 Antibiotici in PS 194 (78.2%) 130 (79.3%) 64 (76.2%) 0.578 Source control 3 (2.0%) 1 (1.1%) 2 (3.4%) 0.561 Cristalloidi 226 (89.7%) 146 (88.5%) 80 (92.0%) 0.389 Derivati del sangue 9 (3.6%) 6 (3.6%) 3 (3.4%) 1 SOFA +2 del basale 206 (81.1%) 123 (74.1%) 83 (94.3%) <0,001 GCS<13 78 (35.9%) 40 (27.4%) 38 (53.5%) <0,001 PAS<100mmHg 115 (45.3%) 70 (42.2%) 45 (51.1%) 0.172 PAM<70mmHg 33 (13.0%) 21 (12.7%) 12 (13.6%) 0.824 Ipotermia 6 (2.8%) 3 (2.1%) 3 (4.1%) 0.411 Ipertermia 76 (35.3%) 57 (40.1%) 19 (26.0%) 0.040 Lattati>1.8 230 (90.6%) 145 (87.3%) 85 (96.6%) 0.017 Amine 28 (11.0%) 14 (8.4%) 14 (15.9%) 0.070 Leucopenia 18 (7.2%) 11 (6.7%) 7 (8.1%) 0.677 Leucocitosi 152 (60.8%) 99 (60.4%) 53 (61.6%) 0.846 PCT>0.5 208 (88.5%) 133 (86.4%) 75 (92.6%) 0.155 PCT>7 93 (39.6%) 63 (40.9%) 30 (37.0%) 0.564 Creatinina>1.2 156 (62.7%) 98 (59.4%) 58 (69.0%) 0.137 Bilirubina>1.2 54 (29.3%) 33 (27.0%) 21 (33.9%) 0.337 PLT<150 87 (34.8%) 57 (34.8%) 30 (34.9%) 0.984 qSOFA+ 123 (53.0%) 94 (61.8%) 29 (36.3%) <0.001 Criteri SIRS 167 (65.7%) 113 (68.1%) 54 (61.4%) 0.284 MEWS≥5 72 (31.9%) 37 (24.7%) 35 (46.1%) 0.001 Shock index ≥0.7 202 (79.5%) 131 (78.9%) 71 (80.7%) 0.740
In seguito, per tutti i parametri continui e non, si sono calcolati sia l’Odds Ratio “crudo”, frutto di un’analisi univariata, sia quello “corretto”, frutto di una multivariata. I risultati ottenuti sono riportati nella tabella 4.7; alcune variabili appaiono evidenziate con 3 diversi colori: quelle con il medesimo sfondo sono co- lineari fra loro e quindi non avrebbero potuto entrare nel modello di regressione logistica, per cui fra di esse se ne `e scelta solo una.
Tabella 4.7: OR crudi e corretti
Variabili OR crudo IC 95% P OR corretto IC 95% P Sesso M 0.903 0.538 - 1.515 0.698 0.964 0.495 - 1.880 0.915 Et`a 1.026 1.002 - 1.051 0.035 1.009 0.979 - 1.041 0.557 IRC in dialisi 1.907 0.264 - 13.774 0.522 Patologie CV 1.927 1.138 - 3.264 0.015 1.886 0.956 - 3.719 0.067 BPCO 2.083 0.986 - 4.401 0.054 Diabete mellito 0.632 0.341 - 1.172 0.145 Epatopatia cronica 0.363 0.078 - 1.694 0.197 Immunodepressione 1.381 0.66 - 2.889 0.391 Neoplasie solide 0.403 0.177 - 0.916 0.030 0.653 0.252 - 1.692 0.380 GC nei 30 gg prima 0.896 0.462 - 1.737 0.744
Trauma nei 30 gg prima 0.616 0.162 - 2.335 0.476 Chirurgia nei 30 giorni prima 1.218 0.455 - 3.261 0.695 CVC 1.385 0.711 - 2.695 0.338 Dispositivi protesici 0.582 0.269 - 1.255 0.167 Emocolture 0.834 0.487 - 1.429 0.509 Antibiotico nei 30 gg prima 0.934 0.519 - 1.681 0.820 Coltura prima di antibiotici 0.463 0.198 - 1.082 0.075 Antibiotici in PS 0.837 0.447 - 1.569 0.579 Source control 3.193 (0.283 - 36.022 0.348 Cristalloidi 1.487 0.600 - 3.689 0.392 Derivati del sangue 0.946 0.231 - 3.880 0.939 PCT 1.001 0.997 - 1.005 0.727 PCT>0.5 1.974 0.763 - 5.105 0.161 PCT>7.0 0.850 0.488 - 1.478 0.564
SOFA in PS 1.303 1.176 - 1.444 <0.001 1.236 1.087 - 1.405 0.001 SOFA +2 del basale 5.803 2.206 - 15.263 <0,001
GCS 0.850 0.793 - 0.911 <0.001 GCS<13 3.052 1.689 - 5.513 <0,001 qSOFA+ 2.850 1.626 - 4.995 <0.001 MEWS 1.198 1.081 - 1.327 <0.001 MEWS≥5 2.607 1.454 - 4.676 <0.001 PAM 0.994 0.987 - 1.002 0.122 PAS<100mmHg 1.435 0.854 - 2.412 0.173 PAM<70mmHg 1.090 0.509 - 2.335 0.824 Temperatura corporea 0.683 0.537 - 0.869 0.002 0.710 0.542 - 0.932 0.013 Ipotermia 1.986 0.391 - 10.093 0.408 Ipertermia 0.525 0.282 - 0.977 0.042 Lattati 1.181 1.072 - 1.301 0.001 1.091 0.969 - 1.227 0.149 Lattati>1.8 4.103 1.189 - 14.166 0.026 Amine 2.054 0.931 - 4.531 0.075 Creatinina 1.277 1.076 - 1.515 0.005 1.093 0.872 - 1.370 0.440 Creatinina>1.2 1.525 0.874 - 2.663 0.138 Bilirubina 1.170 0.927 - 1.476 0.187 Bilirubina>1.2 1.381 0.714 - 2.674 0.338 PLT 0.999 0.997 - 1.001 0.511 PLT<150 1.006 0.582 - 1.739 0.984 GB 1.011 0.992 - 1.031 0.241 Leucopenia 1.232 0.460 - 3.303 0.678 Leucocitosi 1.054 0.617 - 1.801 0.846 CCI 0.971 0.862 - 1.093 0.625 Criteri SIRS 0.745 0.453 - 1.277 0.284 Shock index 1.772 0.838 - 3.745 0.134 Shock index ≥0.7 1.116 0.584 - 2.132 0.740
In sintesi
• all’analisi univariata, sono risultati significativamente associati ad un incremento del rischio di mortalit`a una maggiore anzianit`a, la presenza di patologie cardiovascolari e neoplasie solide, il SOFA score valutato in PS, l’incremento del SOFA di due punti rispetto al basale, un pi`u sensibile decremento del GCS, il riscontro di un GCS< 13, la positivit`a al quick SOFA al momento dell’accesso al DEA e quella al MEWS, ed infine il riscontro di un MEWS ≥5. L’innalzamento della temperatu- ra corporea si `e invece rivelato un fattore protettivo nei confronti di un’evoluzione sfavorevole della malattia
• all’analisi multivariata, invece, si sono riscontrati solo un fattore di rischio per la mortalit`a intra- ospedaliera, ovvero il riscontro di un pi`u elevato punteggio SOFA in PS, ed un fattore protettivo, ovvero l’ipertermia.
Infine, per concludere l’analisi verificando la bont`a di adattamento del modello ideato ai dati raccolti, si `e effettuato il test di Hosmer e Lemeshow: come dimostrato dai risultati riportati nella tabella seguente (Tab. 4.8), questo si `e rivelato non significativo, provando cos`ı l’efficacia del sistema descritto.
Tabella 4.8: Hosmer-Lemeshow Test
Step Chi- quadrato df P
Capitolo 5
Discussione
5.1
Aspetti clinico- epidemiologici
I pazienti con sospetta infezione arruolati nello studio da noi intrapreso erano in prevalenza uomini, per un rapporto maschi/ femmine pari a 1,36:1, molto simile a quello ritrovabile negli studi finora pubblicati [43] [44].
Un dato epidemiologico pi`u interessante e meritevole di menzione `e la distri- buzione dei casi di malattia nelle diverse decadi di vita: nella popolazione oggetto di studio, infatti, l’et`a mediana `e risultata essere piuttosto elevata, pari ad 80 anni. Questo reperto non deve sorprendere, anzi `e coerente e com- patibile con quanto riportato in letteratura: molteplici studi hanno infatti ribadito e confermato come l’incidenza della sepsi sia maggiore nelle fasce di et`a pi`u avanzate. Diversi lavori hanno inoltre sottolineato come l’epidemio- logia di questa sindrome sia andata incontro, nel corso degli ultimi decenni, ad un aumento di incidenza sia nella popolazione generale, sia, in particolare, in quella anziana. Questa preoccupante tendenza trova le proprie spiegazioni in diversi fattori: innanzitutto un invecchiamento globale della popolazione, ma non vanno trascurati elementi come la cronicizzazione di molte patologie e la conseguente maggiore diffusione sia di farmaci con effetto immuno- sop- pressivo sia di dispositivi quali cateteri endovenosi ed impianti protesici che potrebbero essere veicolo di germi e fonte di infezione [34].
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E vero che per questo lavoro non sono stati arruolati solamente pazienti set- tici in senso stretto (secondo la pi`u moderna definizione della sindrome), ma anche portatori di un’infezione non complicata, per cui un parallelismo fra i riscontri epidemiologici descritti nel capitolo precedente e quelli presenti in letteratura pu`o sembrare a prima vista un po’ forzato; tuttavia, se ci si sofferma a riflettere sull’intima connessione sussistente fra sepsi ed infezio- ne, un simile ragionamento pu`o essere giustificabile. Queste due condizioni
condividono infatti i medesimi fattori di rischio, che coincidono appunto con gli elementi appena elencati ed additati come responsabili dell’incremento dell’incidenza globale della sepsi. Le condizioni predisponenti ad un evento settico, di fatto, facilitano in prima istanza lo sviluppo di un’infezione, con- dizione sine qua non la sepsi non pu`o instaurarsi.
In effetti, molti dei soggetti inclusi nello studio presentavano almeno un fat- tore di rischio per lo sviluppo di infezione/ sepsi: alcuni erano portatori di un catetere endovenoso (di tipo CVC, PICC o PORT), di un catetere vescicale a permanenza e/o di dispositivi protesici o intra- cardiaci impiantabili, men- tre altri, nei 30 giorni precedenti l’ammissione in Pronto Soccorso, avevano subito traumi oppure erano stati sottoposti a interventi chirurgici o ad una terapia immunosoppressiva.
Inoltre, si deve comunque osservare che i pazienti realmente settici (definiti tali mediante i criteri sanciti con la Sepsi- 3) rappresentavano i tre quarti della popolazione studiata.