IL TRAPIANTO DI PANCREAS : criteri d’inclusione ed esclusione, forme di trapianto 123, 124,

Il candidato ideale al trapianto di pancreas è un paziente con:

1. Presenza di diabete mellito tipo I (documentata con test metabolici se indicato) 2. Capacità di affrontare il percorso terapeutico (intervento ed immunosoppressione) 3. Adeguata risposta emozionale psico - sociale

4. Età: <60 anni

5. Presenza di complicanze secondarie al diabete

Inoltre non trascurabile è la capacità del paziente di affrontare, sia dal punto di vista della riserva fisiologica che da quello della compliance, il lungo percorso terapeutico che inizia con l'intervento chirurgico per proseguire con la terapia immunosoppressiva cronica. L'aspetto psicologico del paziente è un importante fattore limitante. E' necessario che il paziente si renda conto della natura terapeutica del trapianto e mostri una buona compliance soprattutto a sostituire la terapia insulinica con la terapia immunosoppressiva che, deve essere assunta quotidianamente per tutta la

durata della funzione dell'organo o degli organi e quindi auspicabilmente per tutta la vita. Per questo coloro che sono affetti da patologia psichiatrica maggiore o abusino di sostanze stupefacenti, mostrando così la loro labilità affettiva, non sono candidabili come riceventi.

Come per ogni trapianto d'organo è indispensabile la ricerca nel ricevente di eventuali patologie che possano controindicare il trapianto stesso. La valutazione pre - trapianto inizia con la necessità di confermare che il diabete sia effettivamente di tipo I con uno studio metabolico effettuato mediante il dosaggio del Peptide C basale ed in corso di curva glicemica, completato con test al glucagone. La ricerca di un'attività autoimmunitaria verso le isole pancreatiche definisce meglio il quadro.

La condizione clinica dell'apparato cardiovascolare è l'elemento che limita maggiormente l'idoneità al trapianto, per ogni paziente diabetico.

Criteri d’esclusione generali

1. Riserva cardiovascolare insufficiente (uno o più dei seguenti):

Evidenza angiografica di significativa patologia coronarica non correggibile Frazione d’eiezione <40%

Anamnesi recente d’IMA

Abuso attivo di sostanze stupefacenti (droghe o alcool)

2. Patologia psichiatrica maggiore attiva 3. Storia significativa di mancata compliance 4. Infezioni o neoplasie attive

5. Assenza di complicanze diabetiche ben definite 6. Obesità grave (>50% del peso ideale)

7. Incapacità a comprendere la natura terapeutica del trapianto di pancreas

Controindicazioni assolute sono sia la presenza di fattori di rischio cardiovascolare, quali l'obesità grave ed il fumo, sia soprattutto l'evidenza di un’insufficiente riserva funzionale specifica:

riscontro angiografico di malattia coronaria non correggibile, frazione d’eiezione < 40%, anamnesi recente d’infarto acuto del miocardio. La valutazione del grado di nefropatia ci permette d'indirizzare il paziente verso il tipo di trapianto più idoneo.

Trapianto di pancreas nelle sue varie forme : Pancreas-rene da donatore cadavere. Pancreas da cadavere-rene da vivente. Pancreas dopo rene.

Pancreas isolato. Isole pancreatiche.

Criteri specifici di inclusione per trapianto simultaneo di pancreas-rene (da donatore cadavere o vivente).

Nefropatia diabetica: clearance della creatinina < 30 ml/min Proteinuria severa (> 3 g/die) o sindrome nefrosica 

Pazienti d’età compresa tra 20 e 40 anni con nefropatia incipiente o in stadio avanzato. Limitate complicanze secondarie del diabete.

Criteri specifici d’inclusione per trapianto sequenziale di pancreas dopo rene

Funzione del rene trapiantato stabile sotto immunosppressione di mantenimento con creatininemia < 2 mg/dl o clearance della creatinina > 60 ml/min (> 40 ml/ min se il paziente è in terapia con ciclosporina).

Complicanze diabetiche progressive o diabete instabile che determini un significativo peggioramento della qualità di vita e/o rischio vitale.

Criteri specifici d’inclusione per trapianto di pancreas isolato

1. Presenza di due o più complicanze diabetiche definite come: Retinopatia proliferativa

Nefropatia iniziale: clearance della creatinina > 70 ml/min e proteinuria > 150 mg/die, ma < 3 g/die

Presenza d’evidente neuropatia periferica o autonomica Presenza di vasculopatia con arteriosclerosi accelerata

2. Presenza di diabete instabile dimostrato da episodi ricorrenti e imprevedibili di: Chetoacidosi.

Ipoglicemia.

Infezioni e disagi nella qualità di vita, tali da porre in pericolo la vita del paziente e/o dei minori sotto la sua tutela.

3. Clearance della creatinina > 55 ml/min e creatininemia <2 mg/dl dopo test con ciclosporina.

Trapianto d’isole pancreatiche

Il trapianto d’isole pancreatiche, rappresenta la promessa affascinante di un approccio terapeutico alternativo al trapianto d'organo.

Tuttavia non ha ancora raggiunto risultati paragonabili a quest'ultimo, soprattutto in termini d’efficacia, e inoltre richiede una terapia immunosoppressiva pari o addirittura maggiore per intensità. Pertanto, è un trattamento che è riservato solo ad alcune categorie ben definite di pazienti:

Soggetti che hanno subito un intervento di pancreasectomia totale o subtotale, di solito per pancreatite cronica; tali pazienti ricevono le isole preparate dal loro stesso pancreas (autotrapianto);

Soggetti che sono stati sottoposti ad intervento di trapianto multiorgano intra-addominale, successivo all'asportazione di vari organi sottodiaframmatici (compreso il pancreas) per

neoplasie non altrimenti trattabili (allotrapianto in pazienti non primitivamente affetti da diabete mellito tipo I);

Pazienti affetti da diabete mellito tipo I, non in condizioni di sopportare il trapianto dell'organo per motivi vari (principalmente controindicazioni cardiovascolari).

Soggetti con età maggiore di 60 anni.

I vantaggi, alcuni reali, altri potenziali, del trapianto d’isole di Langerhans consistono

Nella semplicità della tecnica d’impianto. Rispetto al trapianto d'organo, quello di isole presenta il vantaggio di non avere la necessità dell'intervento chirurgico, ma di essere eseguito con una procedura di iniezione percutanea nella vena porta sotto guida ecografica, non scevra da rischi di mortalità.

Nella riduzione dei rischi perioperatori per il paziente.

Nella possibilità di ridurre l’immunogenicità delle isole mediante manipolazioni pre- intervento (incapsulando, mediante particolari membrane le isole) per evitare o ritardare l'aggressione da parte del sistema immunitario del ricevente (immunoisolamento).

I primi, ben documentati trapianti d’isole nei pazienti diabetici sono stati eseguiti alla fine degli anni '80, e da allora questa procedura ha attraversato alternanti periodi d’entusiasmo e scetticismo.. Negli ultimi anni sono stati segnalati all’International Islet Transplant Registry poco più di 300 allotrapianti (follow-up fino ad un anno), nei quali si è evidenziato una percentuale di sopravvivenza dei pazienti e del trapianto (definito come valori di peptide-C basale >0,5 ng/ ml) pari 96% e al 35% rispettivamente.

Tuttavia solo poco più del 10% circa di tali soggetti manteneva, a distanza di dodici mesi dal tra- pianto, una condizione di insulino indipendenza. Più recentemente, il gruppo canadese di Edmonton, coordinato dal Dr. Ray Rajotte, ha riportato i risultati ottenuti in una decina di pazienti con diabete di Tipo I, senza insufficienza renale, nei quali, per la presenza di gravi episodi

d’ipoglicemia ed instabilità metabolica, è stato ritenuto opportuno eseguire trapianto d’isole di Langerhans. Tali pazienti hanno ricevuto circa 11.000 isole per Kg di peso corporeo, e in tutti i casi si è ottenuta una rapida normalizzazione della glicemia, in assenza di terapia insulinica esogena, condizione che si è mantenuta per un periodo medio di follow-up pari a quasi un anno (da 4,4 a 14,9 mesi). L'emoglobina glicata si è normalizzata, il peptide-C a digiuno e dopo I pasti è risultato rispettivamente superiore a 2 e a 5 ng/ml, e non si sono presentati episodi di ipoglicemia. Inoltre, l'uso del daclizumab, un anticorpo anti-recettore per l’interleuchina2, per circa 2 mesi, ha consentito di poter eseguire 2-3 trapianti di isole fresche nello stesso ricevente, così da raggiungere una adeguata massa - cellulare. Quest'ultimo obiettivo, in precedenza, era perseguito mantenendo in coltura o criopreservando le isole ottenute da diverse preparazioni, il che consentiva di ottenere un elevato numero d’isole da trapiantare, ma determinava anche una riduzione della funzionalità delle Isole stesse e, verosimilmente, anche del numero di cellule Beta vitali.

Tuttavia i risultati successivamente pubblicati sembrano indicare che, col passare dei mesi, la funzionalità dei trapianti d’isole tende a diminuire. In particolare, è da segnalare che a distanza di circa 2 anni dal trapianto di insule, solo 1/3 dei pazienti aveva risposta glicemica normale in seguito a carico orale di glucosio, mentre gli altri mostravano gradi variabili di intolleranza ai carboidrati o diabete manifesto. Pertanto il trapianto d’isole in pazienti affetti da diabete mellito di tipo I non rappresenta oggi un'alternativa reale al trapianto dell’intero organo ma è utilizzabile solo nei casi in cui il paziente abbia un'età superiore rispetto al limite previsto per il trapianto di pancreas o nel caso in cui il rischio cardiovascolare sia troppo elevato ossia vi siano delle controindicazioni assolute al trapianto d'organo che rimane la sola terapia trapiantologica efficace in questi pazienti. Infatti, il trapianto di isole pancreatiche è considerato dall'American Diabetes Association come una procedura di tipo sperimentale e non terapeutico da effettuarsi nelle condizioni sopra ricordate o in alternativa solo all’interno di trials clinici controllati.

1. Diabete mellito tipo I, confermato da livelli di C-peptide < 1 ng/ml 2. Età < 65 anni

3. Presenza di diabete instabile, con fluttuazioni rapide, intense ed impreviste della glicemia, malgrado l'aderenza ai criteri della terapia intensiva del diabete.

4. Presenza d’ipoglicemie inavvertite, presenza d’ipoglicemie severe, che richiedono l'aiuto di un'altra persona.

5. Complicanze croniche evolutive, malgrado la terapia intensiva del diabete.

Criteri d’esclusione

1. Cardiopatia ischemica grave.

2. Abuso d’alcool o stupefacenti o fumo di sigaretta. 3. Malattie psichiatriche.

4. Infezioni in atto (epatite C, epatite B, HIV, test cutaneo corretto per TBC). 5. Sospette neoplasie.

6. Indice di massa corporea > 27 kg/m2 _{o comunque peso > 80 kg.}

7. Retinopatia diabetica proliferante.

Il metodo Ricordi

Il Dr Camillo Ricordi, Direttore Scientifico del Diabetes Research Institute di Miami è conosciuto in tutto il mondo per aver inventato una macchina che isola e purifica le cellule del pancreas.

Le insule costituiscono solo il 2% circa del pancreas e per isolarle dal resto del tessuto, che non produce insulina, occorrono circa sei ore.

Ulteriori modifiche al “metodo Ricordi” hanno reso possibile isolare da un solo pancreas il numero d’insule necessario per effettuare un trapianto. Fino a poco tempo fa, servivano 5 o 6

disponibilità d’organi. Per questo motivo gli scienziati stanno cercando il modo di sviluppare nuove fonti d’insule attraverso l’ingegneria genetica e la rigenerazione delle insule.

La macchina del Dr Ricordi, detta anche “The Ricordi Chamber”.

1- Il processo inizia con la preparazione di un pancreas. Nell’organo vengono iniettati degli

agenti chimici digestivi speciali. La fase di preparazione dura circa 25 minuti. Il pancreas viene poi sistemato in un contenitore contenente delle palline di vetro e agitato delicatamente. Pian piano, il pancreas si frantuma in parti sempre più piccole.

2- All’interno del contenitore c’è un sottilissimo filtro che permette il passaggio solo dei

pezzetti di pancreas di dimensioni inferiori a mezzo millimetro.

3- Una pompa tiene in circolo la soluzione nell’apparecchio, mantenendo il flusso sempre

nella stessa direzione.

4- Delle serpentine di riscaldamento vengono usate per aumentare la temperatura della

soluzione durante quella che viene chiamata fase “ricircolatoria”.

5- Questa fase dura circa 30 minuti. Gli enzimi digestivi, che sono stati portati a 37° C,

circolano nell’apparecchio più volte, dissolvendo lentamente il tessuto che circonda le insule.

6- Nella fase della diluizione, una nuova soluzione, che non contiene enzimi digestivi, viene

messa in circolo nel sistema. In circa 45 minuti la temperatura della soluzione viene ridotta a 10° C per rallentare progressivamente la reazione chimica.

7- Le insule vengono raccolte e purificate mediante un metodo a gradiente di densità. Il

processo, che dura 40 minuti circa, lascia le insule migliori in superficie. Queste insule vengono poi risospese, coltivate, controllate e lasciate a riposo per una notte. Verranno poi ricontrollate prima di essere trapiantate in un paziente.

duodeno utilizzato per drenare la secrezione esocrina.

Dopo il prelievo il peduncolo arterioso del pancreas è costituito dal moncone dell'arteria splenica e dell'arteria mesenterica superiore che vengono anastomizzate su un graft iliaco ad Y prelevato dallo stesso donatore.

Il peduncolo venoso è costituito dalla vena porta (la vena mesenterica superiore è legata al bordo inferiore del pancreas, mentre la vena splenica è legata alla fine della coda del pancreas). Nella tecnica di esecuzione del trapianto di pancreas le principali varianti riguardano la scelta del tipo di drenaggio venoso e di quello della secrezione esocrina.

Si configurano le seguenti varianti tecniche:

1. Drenaggio sistemico - vescicale