Trattamento farmacologico

I farmaci antitiroidei, denominati anche farmaci tiouracililci, includono il propiltiouracile, il metimazolo (Felimazole®; Dechra Veterinary Products) e il carbimazolo (Vidalta®; MSD Animal Health). Sono alla base della terapia medica per l’ipertiroidismo, sia in medicina umana sia in medicina veterinaria172_{. Il propiltiouracile rappresenta il meno potente tra i farmaci appena}

elencati, ha però la caratteristica non comune agli altri due di inibire la produzione periferica di T3.

Presenta però una significativa incidenza di segni collaterali, in particolare si verificano frequentemente alterazioni di tipo ematologico per cui l’utilizzo in questa specie è ampiamente sconsigliato135_{. In alternativa è possibile utilizzare il metimazolo o il carbimazolo. Quest’ultimo in}

particolare rappresenta un carbimetossi derivato dal metimazolo, sviluppato nella speranza di riuscire a trovare un composto che presentasse una durata d’azione maggiore rispetto al prodotto di origine. Tuttavia è stato visto che nonostante il carbimazolo possegga un’intrinseca attività antitiroidea una volta assorbito dall’organismo, quando la via di somministrazione è orale, viene immediatamente convertito in metimazolo21_{, e la concentrazione sierica di metimazolo che si}

ottiene dall’utilizzo di carbimazolo è inferiore a quella che si otterrebbe utilizzando una pari quantità del farmaco stesso. Una dose di 5 mg di carbimazolo equivale a 3 mg di metimazolo121,173_.

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questo intervallo di tempo è naturalmente correlato al livello sierico di T4 totale di partenza. Dal momento che la diagnosi di questa patologia è diventata più precoce, è anche aumentata la tendenza ad usare dosaggi più bassi174_{.I farmaci antitiroidei possono essere utilizzati sia come un}

trattamento a lungo termine, sia per brevi trattamenti volti a stabilizzare l’animale prima della chirurgia o della radio-iodio terapia se questa non risulta disponibile nell’immediato135,175_{. La}

terapia cronica è una pratica opzione che non necessità della disponibilità di attrezzature particolari, è facilmente disponibile, è possibile implementarla senza problemi, è relativamente economica. Non ci sono particolari criteri di esclusione, tutti i gatti possono essere sottoposti alla terapia non essendoci particolari contro indicazioni. Permette di evitare le possibili complicazioni inevitabilmente correlate ad un intervento chirurgico sotto anestesia e a differenza della terapia con iodio radioattivo non è necessario il ricovero. Gli svantaggi sono legati al fatto che, essendo prevista la somministrazione giornaliera dei farmaci, è strettamente necessaria la compliance sia del proprietario che del gatto. Questo problema potrebbe andare anche ad aumentare i costi, perché se si sospetta che la somministrazione o l’assunzione del farmaco sia irregolare sarà indispensabile un monitoraggio più stretto. Una eventuale insorgenza di effetti collaterali può richiedere la sospensione del trattamento. Nel caso in cui il paziente si presenti poco collaborativo o inappetente, oppure mostri un’alterazione dell’assorbimento intestinale la somministrazione per os può risultare inefficacie. Un ulteriore e oggettiva difficoltà è rappresentata da gatti che vomitano. Una possibile alternativa è presentata da una formulazione in organogel pleuronico di lecitina (PLO) a base di metimazolo. Alcuni studi preliminari hanno dimostrato una buona efficacia dell’applicazione transdermica di questo prodotto. Successivi studi su gatti sani hanno però evidenziato una scarsa biodisponibilità associata a questa via di somministrazione. Per poter avere un parere definitivo in merito all’efficacia di questo prodotto sono però necessari ulteriori studi176_.

Farmacodinamica e farmacocinetica

I farmaci antitiroidei vengono concentrati attivamente all’interno della tiroide, dove agiscono andando a bloccare le reazioni tiroidei e di conseguenza la produzione e secrezione ormonale. In particolare inibiscono l’azione delle perossidasi-catalasi, compresa l’ossidazione dello iodio e la iodizzazione dei residui di iodiotirosine e iodiotironine, da parte della tireoperossidasi. Possono anche alterare i processi di accoppiamento delle iodiotirosine alle iodiotironine sempre grazie all’inibizione della tireoperossidasi, ma anche legandosi e alterando la struttura della tireoglobulina. Grazie ad alcuni studi farmacologici condotti in gatti sani è stato dimostrato che il metimazolo possiede una buona biodisponibilità per os e la sua emivita sierica va dalle 4 alle 6 ore177,178_{. I parametri farmacocinetici del metimazolo non sono alterati in modo significativo}

dall’ipertiroidismo, in quanto anche se presente una tendenza a un metabolismo relativamente più veloce del farmaco non è importante dal punto di vista clinico. La captazione di iodio inorganico da parte della tiroide e il rilascio degli ormoni preformanti non sono influenzati da questi farmaci. Lo scopo della terapia medica è quello di portare la concentrazione di TT4 nella

metà inferiore dell’intervallo di riferimento. È importante ricordare che i farmaci antitiroidei hanno la sola funzione di stabilizzare produzione e secrezione degli ormoni tiroidei e non presentano di conseguenza alcun effetto sulle lesioni patologiche che hanno determinato lo sviluppo della patologia. Eventuali noduli tiroidei continueranno ad accrescersi rendendo necessario aumentare il dosaggio della terapia medica14_{. Per quanto riguarda il carbimazolo come}

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è stato detto in precedenza è rapidamente convertito in metimazolo dopo l’assorbimento per via orale179

Dose iniziale dei farmaci antitiroidei

Metimazolo

Inizialmente la dose raccomandata era di 10-15 mg giornalieri divisi in due o tre dosi a seconda della gravità della tireotossicosi173_{, ma questa posologia era piuttosto dettato dalla esperienza}

personale e dalla taglia dell’animale, piuttosto che studi specifici171_{. Più tardi si è invece iniziato a}

suggerire dosi più basse di metimazolo come 2,5mg175 _{o anche 1,25 mg}180_{, forse anche per la}

diminuita frequenza di stati gravi della patologia. Inoltre anche la Felimazole® Summary of Product Characteristics raccomanda dal 2012 di iniziare la terapia con una dose di 2,5mg due volte al giorno, indipendentemente dal peso dell’animale o la concentrazione di TT4, sulla base di uno

studio condotto nel 2008181_{. È stato visto inoltre come una dose di 2,5 mg BID risulta associata ad}

una minore insorgenza di effetti collaterali legati all’assunzione dei farmaci antitiroidei182_{. Sui limiti}

massimi possibili da raggiungere della dose di questo farmaco vi sono alcune differenze di opinione. Alcuni autori consigliano di non superare una dose di 5 mg/die12_{. Non essendo stata}

dimostrata una correlazione tra la dose di metimazolo e un aumento del rischio di alterazione dei parametri renali, è stata individuata come accettabile una dose di 5 mg BID in casi gravi di ipertiroidismo con elevate concentrazioni di TT4 circolante, a condizione che i parametri renali

siano nella norma171_{. Per quanto riguarda l’assorbimento transdermico del metimazolo è stato}

dimostrato da diversi studi, l’efficacia di questa via di assorbimento, e rappresenta una valida alternativa per quei gatti che si presentano poco collaborativi183–185_.

Per una questione di praticità la dose iniziale è prescritta per un intervallo di tempo che può andare dalle due alle tre settimane. In questo periodo si assiste a un rapido ed evidente miglioramento clinico e al raggiungimento dell’eutiroidismo in più del 90% dei gatti. A questo punto si può procedere con la misurazione della concentrazione della TT4: se questa si trova

all’interno dei valori di riferimento si può procedere con la via chirurgica, se è l’opzione terapeutica scelta per il caso specifico(somministrando l’ultima dose la mattina dell’intervento), oppure si continua il monitoraggio a intervalli di tempo meno ravvicinati, nel caso in cui si sia optato per una terapia medica a lungo termine. Nel caso in cui la TT4 non sia rientrato nei range si

procederà alla modifica della terapia fino al raggiungimento dell’eutiroidismo. È bene in questo caso assicurarsi che il motivo della mancata risposta alla terapia non sia dovuto alla mancata compliance da parte del proprietario o del gatto prima di aumentare la dose da somministrareme121,173_.

Carbimazolo

Per quanto riguarda il carbimazolo viene raccomandata invece una dose di 5 mg tre volte al giorno173_{, forse per la perdita di attività di tale molecola durante il processo di conversione a}

metimazolo171_{. Le compresse sono state registrate con una dose riportata di 15mg una volta al}

giorno, o 10 mg una volta al giorno nei casi in cui si ha un aumento moderato di ormoni tiroidei186,187_.

Adeguamento della dose

In alcuni casi lo stato di ipertiroidismo può persistere e richiede di conseguenza un adeguamento della dose. Generalmente viene incrementata di 2,5 mg/die fino al raggiungimento

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dell’eutiroidismo175_{. È necessario durante questo procedimento fare attenzione a non portare i}

valori di TT4 al di sotto dell’intervallo di riferimento, in quel caso il dosaggio dovrà essere ridotto di

2,5 mg/die171_{. Generalmente una volta che l’animale è stabile nella sua condizione di eutiroidismo}

si può procedere a scalare la dose con decrementi di 2,5-5 mg, con lo scopo di raggiungere la minor dose possibile efficace a mantenere i livelli di TT4 nell’intervallo di riferimento. La

suddivisione della dose in due somministrazioni risulta essere molto efficacie per il mantenimento dell’eutiroidismo. Tenendo conto però che nonostante l’emivita sierica dei farmaci antitiroidei sia breve, permangono invece a livello intratiroideo anche fino a 20 ore, come nell’uomo. Questa informazione si rivela utile in quei casi di mancata compliance, in cui sarà possibile un unico dosaggio giornaliero. La validità di questo approccio non è ancora stata del tutto approfondita, ed è bene fare attenzione alla possibilità di una recidiva121,173_{. Per quanto riguarda la via di}

somministrazione transdermica potrebbe essere utilizzato uno schema simile a quello per la somministrazione orale di metimazolo, in caso di irritazione cutanea, sarebbe consigliato un passaggio alla via di somministrazione orale171_{. Per quanto riguarda il carbimazolo le eventuali}

correzioni sulla dose possono essere fatte basandosi sui segni clinici e la concentrazione di T4. Nel

caso in cui la dose richiesta sia minore di 10 mg/die si potrebbe considerare di somministrare il farmaco a giorni alterni171

_.

efficacia con una dose 5 mg due volte/die. Molti animali però a seguito di questa terapia possono evidenziare un abbassamento degli ormoni tiroidei al di sotto dei valori di riferimento. È anche vero che pochi di questi casi mostrano una sintomatologia clinica di ipotiroidismo e presentano invece concentrazioni sieriche di T3 normali. Si pensa quindi che si verifichi l’attivazione di un

meccanismo di compensazione che permetta un aumento della conversione extratiroidea di T4 in

T3, o un incremento della secrezione di T3 direttamente a livello tiroideo o ancora per un

aumentata produzione di TSH. Il fatto che il T3 rappresenti una forma biologicamente più attiva

degli ormoni tiroidei può spiegare il mantenimento di uno stato di eutiroidismo. A questo si va ad aggiungere il fatto che la concentrazione di T4 libero, forma attiva dell’ormone si trova in

concentrazioni più alte durante la terapia con metimazolo173_.

Effetti collaterali

Le reazioni avverse conseguenti il trattamento con farmaci antitiroidei si evidenziano entro i primi 3 mesi dall’inizio della terapia. Tuttavia si tratta in genere di manifestazioni transitorie che raramente richiedono la sospensione del farmaco.

Gli effetti collaterali più gravi che si possono riscontrare in corso di questa terapia sono alterazioni a livello epatico o dei parametri ematici. Sono inoltre frequentemente descritti con l’assunzione per via orale disturbi gastrointestinali, prurito, evidenziabile con escoriazioni autoindotte, e letargia. Questo tipo di sintomatologia è molto più frequente quando si utilizza il metimazolo, questo potrebbe essere anche spiegato dal fatto che presenta un sapore amaro e sgradevole, a differenza del carbimazolo che invece è insapore121,173

_.

sulla mucosa gastrica. L’insorgenza di queste alterazioni, così come la frequenza delle manifestazioni o la severità, non sembrano avere correlazioni con la dose del farmaco173 _{o la}

posologia174_{. È possibili in questi casi in genere si rivela necessario sospendere la terapia, iniziando}

terapia sintomatica, e valutare un trattamento alternativo per l’ipertiroidismo173,188_{. La maggior}

parte degli effetti compaiono nelle prime 4-6 settimane dall’inizio della terapia o meno frequentemente dopo 2-3175_{. Per il carbimazolo si ha lo stesso quadro sintomatologico del}

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metimazolo, considerando anche il fatto che il carbimazolo rappresenta il pro-farmaco del metimazolo. Non ha quindi alcun senso scambiare un farmaco per un altro nel caso in cui si sospetti la presenza di effetti collaterali171_.

Monitoraggio della terapia medica

Un accurato monitoraggio consente di valutare se la risposta al trattamento si presenta o meno efficace, consentendo eventualmente di apportare delle correzioni, oltre che a prevenire o comunque individuare precocemente l’insorgenza di effetti collaterali. Prima di iniziare il trattamento è importante raccogliere quante più informazioni possibili sullo stato dell’animale in modo tale da avere una base da prendere come riferimento per il monitoraggio: il monitoraggio del TT4 circolante deve essere eseguita 2-3 settimane dopo l’inizio della terapia, lo stesso deve

avvenire anche per ogni modifica apportata fino al raggiungimento di valori all’interno dell’intervallo di riferimento. Una volta raggiunta la stabilità il monitoraggio successivo viene eseguito dopo 3 mesi e nel caso in cui non si presenti alcuna complicazione il monitoraggio può poi passare ad un intervallo di 6 mesi171_{. Nel caso in cui si osservino reazioni avverse gravi di natura}

ematologica o epatica è necessario sospendere la terapia.

Ematologia

Le anomalie ematologiche sono degli effetti collaterali comuni al trattamento con farmaci antitiroidei. Si presentano inizialmente nel corso della terapia nel 16% dei casi trattati con metimazolo e nel 5% di quelli trattati con carbimazolo. Questi sono generalmente moderati o sub- clinici, ma possono presentarsi anche in forme più gravi121,173_{. Queste alterazioni comprendono:}

neutropenia, agranulocitosi, trombocitopenia e anemia emolitica immunomediata171,173,189_{, ma}

non sono generalmente associate alla presenza di segni clinici173_{. La presentazione di questo}

quadro sintomatologico conseguente alla terapia con carbimazolo è molto rara ma sono riportate delle segnalazioni. Sarebbe utile per prevenire l’insorgenza di queste reazioni eseguire un monitoraggio con esame emocromocitometrico completo. Dal momento però che si tratta sempre di una eventualità molto rara, ed eseguire questo tipo di analisi ad ogni visita di controllo potrebbe essere costoso, generalmente si esegue solo in presenza di una sintomatologia clinica171_.

Profilo biochimico

La funzione renale deve essere valutata ad ogni visita di controllo. È stato infatti dimostrato, nel trattamento con radioiodio che la velocità di filtrazione glomerulare (GFR, Glomerular Filtration Rate) si stabilizza approssimativamente dopo un mese dal raggiungimento dell’eutiroidismo190–192_.

Molti dei gatti presi in esame presentavano inizialmente un’elevata attività degli enzimi epatici, in particolare ALT, ALKP e AST, le quali rientrano nei range di riferimento in circa 6 mesi193_{. La}

presenza di marker epatici così elevati prima del trattamento potrebbe suggerire un danneggiamento epatico, ma la maggior parte dei gatti ipertiroidei, anche con un estremo aumento di questi parametri mantiene una normale funzionalità epatica193_{. Molti di questi casi,}

sottoposti ad ulteriori esami per indagare il profilo epatico, presentano un mancato calo di questi parametri, ingiustificato, durante i primi due mesi di terapia, possono presentare ittero, parziale o totale anoressia. Questa condizione potrebbe essere spiegata con:

- Un inadeguato controllo dell’ipertiroidismo;

- Inizio o progressione di una patologia epatica primaria; - I farmaci antitiroidei stessi inducono l’epatopatia171_.

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In circa il 50% dei gatti che vengono sottoposti a terapia medica con metimazolo da 6 mesi o più si è riscontrata la possibilità di sviluppare anticorpi antinucleari sierici. Di solito questo tipo di complicazioni si verifica a seguito di un terapia ad alte dosi, al di sopra dei 15mg giornalieri. Non sono riportati sintomi riconducibili ad una patologia autoimmune ma è consigliabile nel caso si verifichi questa eventualità di ridurre la dose. Per quanto riguarda il carbimazolo non sono ancora stati eseguiti studi in tal senso.

È stato inoltre suggerito che i pazienti che seguono questo tipo di terapia possano sviluppare disturbi della coagulazione, anche senza associazione con una trombocitopenia. Il suo meccanismo di azione non è del tutto chiaro, è stato riportato che non abbia alcuna influenza sul tempo di protrombina (PT) o su quello di tromboplastina parziale attivata (aPTT) dopo oltre 12 settimane di terapia. Non ha inoltre effetto sul tempo di coagulazione trombinica o su quello di emorragia buccale dopo 3-4 settimane di terapia. È stato però riportato il prolungamento del tempo di coagulazione della proteina indotta da antagonismo o assenza di vitamina K194,195_.

Analisi delle urine

È consigliato effettuare questo tipo di analisi prima di cominciare il trattamento, includendo anche un coltura batterica. Infatti è noto che in corso di ipertiroidismo possano verificarsi delle infezioni del tratto urinario(UTI), anche in forma asintomatica. Pertanto non può essere esclusa soltanto mediante i risultati delle analisi delle urine che vengono condotti di routine o dall’assenza di segni clinici171_{. La proteinuria è un alterazione che si riscontra di frequente nei gatti ipertiroidei}196_.

Pressione sistemica

La misurazione della pressione arteriosa dovrebbe essere una procedura di routine, in particolare in gatti ipertiroidei. L’ipertensione si presenta solo occasionalmente nelle fasi iniziali della terapia ma può svilupparsi dopo molti mesi di terapia. Questo fatto potrebbe essere correlato o meno ad uno smascheramento di una patologia renale sottostante175,197_{. È raccomandabile quindi misurare}

la pressione al momento della diagnosi e durante il monitoraggio nei primi sei mesi fino al raggiungimento dell’eutiroidismo. In seguito è sufficiente un controllo pressorio una volta ogni 2 anni198_{. Naturalmente se presente l’ipertensione può e deve essere trattata}171_.

Altre terapie mediche

Oltre all’uso dei farmaci antitiroidei uracilici, i quali rappresentano comunque l’opzione migliore in caso si abbia la necessità di seguire una terapia medica, possiamo anche utilizzare altri tipi di farmaci. Questa esigenza è dettata da particolari casi come ad esempio l’insorgenza di reazioni avverse. Da tenere presente però che nel caso in cui la terapia medica sia di tipo cronico, non possiamo fare a meno di utilizzare metimazolo e carbimazolo in quanto le terapie mediche sostitutive possono fornire solo un controllo a breve termine in attesa di una risoluzione permanente14,120_.

Beta-bloccanti

Il propanololo e l’atenololo sono tra i farmaci più usati appartenenti alla categoria dei beta- bloccanti nei gatti ipertiroidei. Hanno la capacità di esercitare un controllo sintomatico su tachicardia, polipnea, ipertensione e ipereccitabilità associate all’ipertiroidismo. Si sono inoltre rivelati utili per prevenire l’insorgenza delle aritmie che si possono verificare durante l’anestesia. È

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stato inoltre visto che il propanololo è in grado di inibire, sia nel gatto che nell’uomo, la conversione periferica di T4 in T3. Generalmente vengono associati all’utilizzo di farmaci

antitiroidei nel caso si necessiti di un controllo rapido della sintomatologia clinica; possono però essere utilizzati anche in associazione con iodio stabile per ottenere una risposta più efficace. Dal momento che questi prodotti non hanno alcuna influenza sull’attività di captazione dello iodio radioattivo possono tranquillamente essere utilizzati in attesa di poter eseguire tale procedura o anche successivamente all’intervento nel caso in cui si manifesti un ritardo nel ritorno all’eutiroidismo. È necessario tenere conto della possibile insorgenza di effetti collaterali, il propanololo, infatti, essendo un bloccante non selettivo dei recettori beta adrenergici, è sconsigliato nei gatti con asma o CHF preesistente manifesta e non controllata. In questi casi si consiglia l’uso di atenololo, con azione bloccante selettiva beta1-adrenergica, presenta l’ulteriore vantaggio di poter essere somministrato una volta/die.Per quanto riguarda la posologia di questi farmaci viene indicata una dose iniziale di 2,5-5mg ogni 8-12 ore per il propanololo, titolato in seguito in base agli effetti clinici e alla riduzione della frequenza cardiaca. Considerando che l’ipertiroidsmo può influenzare la farmacocinetica di tale farmaco è raccomandabile partire con un basso dosaggio. L’atenololo invece riporta una dose di 6,25mg/gatto 1-2 volte/die14,199_.

Iodio stabile

Se somministrato a dosi elevate, riduce significativamente il tasso di sintesi degli ormoni tiroidei (Effetto di Wolff-Chaikoff) e conseguentemente si ha un ridotto rilascio in circolo di questi composti. Il meccanismo con il quale si verifica questo processo non è noto, è stato però ipotizzato che sia di tipo protettivo. Questa terapia non ha mai ottenuto larghi consensi a causa dell’incostanza dei suoi effetti, oltre che di breve durata, è possibile che non consenta il raggiungimento dell’eutiroidismo ma anzi comporti un peggioramento del quadro clinico. Sconsigliato l’uso di iodio stabile prima della somministrazione dello iodio radioattivo. Ulteriori effetti collaterali includono scialorrea e anoressia parziale o completa, probabilmente associata al