Il trial PARTNER

Lo studio multicentrico PARTNER, sponsorizzato dalla Edwards e condotto tra il 2007 ed il 2009, rappresenta il primo ed esteso lavoro di ricerca incentrato sul confronto tra TAVI, AVR e terapia standard. I risultati incoraggianti hanno portato ad introdurre stabilmente la TAVI tra le soluzioni terapeutiche contemplate per la stenosi aortica severa. La protesi usata è stata la Edwards-Sapien, quindi un device di precedente generazione rispetto agli attuali: questo dettaglio non fa che dare maggior enfasi alla bontà degli esiti.

Tutti i pazienti considerati presentavano AS severa e sintomi cardiologici, in particolar modo tutti rientravano nella classe NYHA fra II e IV. Sulla base delle valutazioni cliniche e strumentali sono state selezionate due coorti di pazienti: la coorte A, contenente soggetti considerati ad alto rischio ma comunque candidabili all’AVR (STS risk score ≥ del 10% o presenza di comorbidità e fattori di rischio chirurgico) e la coorte B, contenente soggetti giudicati inoperabili.

I criteri di esclusione principali sono stati: valvola aortica bicuspide o non calcifica, IMA, necessità di CABG, frazione di eiezione ventricolare sinistra < del 20%, diametro dell’anulus aortico < di 18mm o > di 25mm, rigurgito aortico o mitralico severo, stroke o TIA nei precedenti 6 mesi, ed insufficienza renale cronica (IRC) severa.

13.1.1 PARTNER B

Lo studio ha confrontato la TAVI con la terapia standard (inclusa la valvuloplastica).

Outcomes clinici a 30 giorni e 1 anno

A fronte di una mortalità a 30 giorni leggermente più alta nel gruppo dei pazienti trattati con TAVI, dovuta allo stress dell’intervento (5% rispetto al del 2% nell’altro gruppo), dopo 1 anno di follow up le percentuali di decesso (per qualsiasi causa) sono state del 30,7% nel gruppo TAVI e del 50,7% in quello di terapia standard; il dato positivo non è variato

69 considerando le sole morti per causa cardiovascolare (20,5% del gruppo TAVI contro il 44,6% dell’altro). La riduzione ad un anno dei sintomi cardiologici nel gruppo trattato con sostituzione protesica è stata nettamente prevalente, con un 74,8% di pazienti in classe NYAH II o inferiore, rispetto al 42% di quelli non operati.

Nel gruppo TAVI si è registrata una prevalenza di stroke numericamente superiore (ma statisticamente non significativa) sia a 30 giorni che ad un anno (5,0% vs 1,1% p = 0,06 e 7,8% vs 3,9% p = 0,18); anche la presenza di eventi vascolari maggiori e di sanguinamento è stata rilevante nel gruppo TAVI rispetto all’altro.

Dal punto di vista ecocardiografico, nel gruppo che ha ricevuto la nuova valvola, dopo 30 giorni si è registrato un assestamento dell’area valvolare attorno a 1.5±0.5 cm2 e del gradiente medio a 11.1±6.9 mm.

Il rigurgito paravalvolare nel gruppo TAVI a 30 giorni ed 1 anno è stato rispettivamente dell’11,8% e del 10,5%; la presenza di rigurgito trans valvolare moderato/severo a 30 giorni ed 1 anno è stato rispettivamente dell’1,3 e del 4,2% nel gruppo TAVI, e del 16,9% e 15,2% nella terapia standard.176

Outcomes clinici a 2 anni e conclusioni

Dopo 2 anni i risultati hanno confermato quanto visto in precedenza: la mortalità (per qualsiasi causa) è stata del 43.3% nel gruppo TAVI e del 68,0% nel gruppo terapia-standard, ed anche il decesso per cause cardiovascolari si è assestato al 31,0% nel gruppo TAVI e al 62,4% nel gruppo terapeutico standard.

Il rateo di morte (per qualsiasi causa) considerando solamente il secondo anno è stato del 18,2% nel gruppo TAVI, e del 35,1% nel gruppo terapia-standard, mentre il rateo di morte cardiaca (sempre nel solo anno) è stato rispettivamente del 13,2% e del 32,1%.

Allo stesso modo, anche la riduzione o assenza dei sintomi si manteneva su livelli paragonabili a quelli del primo anno (NYHA Classe I o II nell’83,1% del gruppo TAVI e nel 42,5% del gruppo terapia-standard).

Anche negli eventi avversi non si sono registrate variazioni, con predominanza dello stroke gruppo TAVI (13,8%) rispetto al gruppo terapia-standard (5,5%), questa volta in modo statisticamente significativo (p = 0,01).

Da un’analisi generale dello studio B è importante notare come, nonostante gli obiettivi conseguiti siano stati notevoli ed il confronto con la terapia sia stato nettamente a favore della TAVI, si è potuta riscontrare una mortalità generale nella popolazione trattata del

70 43,3% a 2 anni. Si è reso quindi necessario identificare quel gruppo di pazienti non candidabili all’AVR nei quali la TAVI ha avuto il massimo rendimento: in particolare si è notato un proporzionale decremento dell’efficacia della TAVI all’aumentare dell’STS (la TAVI non ha migliorato la mortalità nei pazienti con STS score > del 14,9%), individuando nei pazienti con STS score < 5% quelli a più alto beneficio possibile (Fig. 20).

La presenza di stroke correlato alla TAVI, è stata collegata a problematiche di tipo trombo embolico per quanto concerne la fase perioperatoria,177 mentre nel medio e lungo periodo il principale evento scatenante è costituito da fenomeni emorragici. Se nella fase perioperatoria il problema dello stroke può essere parzialmente mitigato dal miglioramento delle tecniche, delle protesi e della profilassi trombo embolica, nel medio e lungo periodo l’abbattimento del rischio si prospetta più complesso.178

Figura 20: stratificazione della mortalità a 2 anni secondo i criteri dell’STS risk score. Tratto da: Makkar RR,

Fontana GP, Jilaihawi H, et al. Transcatheter aortic-valve replacement for inoperable severe aortic stenosis. N Engl J Med 2012;366:1696–1704

13.1.2 PARTNER A

Lo studio A ha preso in esame due gruppi di pazienti giudicati ad alto rischio per chirurgia tradizionale (ma comunque operabili) ed ha effettuato un confronto tra il gruppo sottoposto ad AVR e quello sottoposto a TAVI. Laddove possibile la procedura di sostituzione protesica trans catetere è avvenuta per via femorale, in caso contrario è stata effettuata per via trans apicale.

71 Dei 699 pazienti selezionati, 42 non hanno poi effettuato alcun intervento (4 nel gruppo TAVI, 38 nel gruppo AVR)

Outcomes clinici a 30 giorni ed 1 anno

Quattro pazienti sono deceduti durante la procedura (di cui 3 nel gruppo TAVI) e in 16 individui si è reso necessario abortire la sostituzione trans catetere o convertirla all’intervento open a causa di controindicazioni non considerate in sede preoperatoria e complicanze insorte durante la procedura.

Dopo 30 giorni la mortalità globale nei gruppi TAVI e AVR è stata rispettivamente del 3,4 e 6,5% mentre la mortalità per cause cardiache del 3,2 e 3%.

Dopo 1 anno la mortalità globale è stata del 24,2% nel gruppo TAVI e del 26,8% nel gruppo AVR, mentre la mortalità per cause cardiovascolari è stata rispettivamente del 14,3% e del 13,0%.

La quota di stroke è stata maggiore nel gruppo TAVI ma non in modo statisticamente significativo (5,1% vs 2,4% con p = 0,007); il miglioramento ad 1 anno della sintomatologia (espressa in classi della NYHA) non si è rivelato differente tra le due metodiche.

Importanti vantaggi espressi dalla TAVI sono stati un minore tempo di permanenza in unità di terapia intensiva (3 giorni contro i 5 del gruppo AVR) ed un più basso indice di ospedalizzazione (8 vs 12 giorni).

Dal punto di vista ecocardiografico le differenze ad 1 anno tra le due tipologie di protesi si sono rivelate trascurabili, mentre si è riscontrata una predominanza di rigurgito paravalvolare nel gruppo TAVI, particolarmente evidente nei primi 30 giorni (12,2% vs 0,9%) rispetto ad 1 anno (6,8% vs 1,9%).

L’analisi per sottogruppi ha rivelato che i soggetti di sesso femminile e quelli non sottoposti a CABG beneficiavano maggiormente della TAVI. Lo studio ha dimostrato, nell’outcome ad un anno, la non-inferiorità della TAVI rispetto all’AVR.179

Outcomes clinici a 2 anni e conclusioni

Le valutazioni a 2 anni dall’intervento hanno mostrato risultati in linea con i precedenti: la mortalità globale è stata del 33,9% nel gruppo TAVI e del 35,0% nel gruppo AVR, ed anche la mortalità cardiovascolare non ha differito in modo rilevante (21,4% TAVI

vs 20,5% AVR), così come il miglioramento delle sintomatologia (NYHA Classe II nell’

72 La maggior frequenza di strokes nella TAVI non si è rivelata statisticamente significativa, mentre il rigurgito paravalvolare è stato riscontrato con più frequenza nella TAVI (6,9% vs 0,9%) con evidente correlazione alla mortalità.

Le considerazioni sull’aumentata incidenza di tromboembolismo e stroke nel periodo perioperatorio rimangono le stesse dello studio B. La standardizzazione delle procedure e dei materiali, l’utilizzo di filtri cerebrali per bloccare i microemboli,180 la migliore profilassi ed i criteri rigorosi di selezione potranno migliorare questi dati, incidendo anche sulla mortalità globale nei primi 30 giorni. L’STS score si è invece rivelato un parametro importante per la predizione di morte sul lungo periodo, favorita dalla presenza di comorbidità.

Il tempo di osservazione è stato insufficiente per stabilire un paragone concreto tra la durata delle bioprotesi usate nella TAVI rispetto a quelle impiegate nell’AVR: sarà pertanto importante pianificare studi di più ampio respiro temporale.

La questione relativa al rigurgito paravalvolare è anch’essa di primaria importanza: è chiara un’associazione tra rigurgiti anche modesti e la mortalità sul lungo periodo. Tale problema dovrà essere affrontato migliorando le metodiche di valutazione dei parametri anatomici del paziente, il posizionamento, la scelta e l’efficacia nel sealing della bioprotesi e ampliando i diametri disponibili, così da avere sempre il miglior matching tra paziente e protesi.171

13.1.2 Considerazioni generali

Al termine dei due anni di analisi del gruppo A e B è stato possibile estrapolare alcune considerazioni globali.

È emerso chiaramente come la TAVI possa rappresentare un’ottima alternativa per un ampio gruppo di pazienti altrimenti destinati alla sola terapia medica, garantendo un tasso di ospedalizzazione significativamente minore e candidandosi come la soluzione standard per questi soggetti.

Per quanto concerne il diretto confronto tra AVR e TAVI è stata appurata la non inferiorità della sostituzione trans catetere. Quest’ultima presenta vantaggi quali tempi di degenza ridotti e tassi di riospedalizzazione più bassi (dipendenti dalla minore invasività). Quest’ultima caratteristica, a nostro avviso, contribuisce ad un minor impatto psicologico sul paziente, come dimostra il fatto che molti soggetti rifiutano l’AVR in favore della TAVI.

Poiché entrambi gli studi hanno ottenuto risultati incoraggianti pur utilizzando bioprotesi Edwards-Sapien di prima generazione, è logico supporre che vi siano ampi margini di miglioramento, dettati anche dal progredire delle tecniche, dei materiali e delle esperienze.

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