INDICE
RIASSUNTO 3
INTRODUZIONE 8
-
Aspetti clinici 9
-
Gestione di chirurgia del carcinoma pancreatico 12
-
Anatomia Patologica 16
⋅
Sistemi di stadiazione 20
⋅
Valutazione dei margini di resezione 24
⋅
Valutazione dell’infiltrazione vascolare 26
-
Stadiazione Preoperatoria 27
⋅
Ecografia 29
Ecografia endoscopica
30
⋅
Risonanza Magnetica 30
⋅
Tomografia Computerizzata 32
Valutazione TC dell’infiltrazione vascolare
37
Valutazione TC dell’infiltrazione retro peritoneale
40
SCOPO DELLA TESI 42
-
Protocollo di studio TC 43
-
Parametri di valutazione 46
RISULTATI 51
DISCUSSIONE 68
RIASSUNTO
Il tumore del pancreas rappresenta una delle cause principali di morte per cancro
in tutto il mondo con tasso di sopravvivenza dei pazienti a 5 anni che permane
inferiore al 5% nonostante il progresso nella sua diagnosi e stadiazione.
Numerosi studi hanno dimostrato come la resezione chirurgica rappresenti
l’unica terapia del carcinoma pancreatico. Partendo da tale considerazione, nel
corso degli ultimi anni sono stati compiuti numerosi e notevoli sforzi al fine di
migliorare le tecniche resettive, cercando di attuare sempre più spesso interventi
capaci di garantire la più ampia bonifica neoplastica, eludendo talvolta i criteri
precedentemente considerati come criteri di esclusione assoluta dall’intervento
terapeutico. Alla luce di queste considerazioni, i criteri di inclusione/esclusione
chirurgica sono stati in parte rivisitati, introducendo il concetto di resecabilità
relativa e palliativa: la resezione vascolare è oggi considerata nelle più recenti
linee guida chirurgiche una procedura standard nel trattamento del cancro del
pancreas, in particolare quando il coinvolgimento è limitato esclusivamente
all’asse mesenterico portale.
Tuttavia i dati della letteratura indicano che circa il 40% delle resezioni
preoperatoria per selezionare i pazienti che realmente possono beneficiare della
resezione chirurgica, in particolare nel caso di neoplasia localmente avanzata.
Lo scopo della tesi è stato valutare l’accuratezza diagnostica della TC
multidettore nella stadiazione locoregionale in 54 pazienti affetti da
adenocarcinoma localmente avanzato del pancreas, sottoposti ad intervento
chirurgico resettivo con associata resezione vascolare. I parametri di stadiazione
locoregionale identificati all’esame TC sono inoltre stati correlati con la
sopravvivenza dopo resezione, al fine di individuare possibili fattori prognostici
valutabili in fase preoperatoria all’esame TC.
Tutti gli esami TC preoperatori sono stati effettuati con TC multidetettore a 4
strati o a 64 strati (Light Speed VCT, GE Medical System, Milwaukee USA).
I parametri valutati all’esame TC sono stati: infiltrazione vascolare (a livello di
asse venoso mesenterico-portale, vasi arteriosi del tripode celiaco ed arteria
mesenterica superiore) e infiltrazione del tessuto adiposo peripancreatico nelle
differenti sedi (tessuto adiposo corrispondente alla lamina retroportale, radice
mesenteriale e mesocolica).
In base alle valutazioni ottenute dall’analisi alla TC di questi parametri abbiamo
identificato tre gruppi di pazienti: resecabili, resecabili relativi (assenza di
metastasi e di carcinosi, ma presenza di sola infiltrazione vascolare venosa e
infiltrazione retroperitoneale, resecabili con probabilità di R0) e resecabili
retroperitoneale, resecabili con probabilità di R+). I risultati sono stati
confrontati con i dati ottenuti dall’analisi anatomo-patologica dopo resezione.
La TC ha espresso dubbio di infiltrazione in 67 vasi (di cui 42 tratti venosi e 25
arterie) e di non infiltrazione in 39 vasi (8 tratti venosi e 31 arterie) con un
giudizio di infiltrazione venosa in 24 pazienti, arteriosa isolata in 5 pazienti e
artero-venosa in 18 pazienti. Una resezione venosa è stata eseguita in 43 pazienti
(79,6%), una resezione arteriosa in 2 casi (3,7%) e una resezione artero-venosa
in 10 casi (16,7%), per un totale di 64 vasi resecati (52 tratti venosi e 12 arterie-
7 vasi del tripode celiaco e 5 arterie mesenteriche superiori). Complessivamente
l’infiltrazione vascolare era presente all’istologia in 46 dei 64 vasi resecati
(72%). Dei 67 vasi (42 vene e 25 arterie) con giudizio di infiltrazione alla TC,
l’infiltrazione è stata confermata in 12 arterie e 38 vene resecate. Riguardo al
parametro infiltrazione vascolare, la TC ha dimostrato pertanto una sensibilità
complessiva per arterie e vene del 93%, una specificità del 70%, VPP del 75%,
VPN 91% ed un’accuratezza diagnostica pari al 81%.
L’infiltrazione a livello del tessuto adiposo in corrispondenza della lamina
retroportale era presente alla TC in 31 dei 54 pazienti ed è stata confermata
all’istologia in 27 dei 31 casi (87%). I casi con margine di resezione infiltrato
(R1) sono stati 9, tutti giudicati macroinfiltrati alla TC.
Nel complesso, nella valutazione dell’infiltrazione del tessuto adiposo nelle
diverse sedi, la TC ha ottenuto valori di sensibilità pari a 96%, specificità 91%,
VPP 85%, VPN 97% ed accuratezza diagnostica pari al 91%.
La TC ha espresso un giudizio globale di resecabilità in 7 dei 54 pazienti, di
resecabilità relativa in 23 casi e di resecabilità palliativa in 24 casi.
Considerando l’insieme dei reperti dell’esame istologico definitivo, 7 pazienti
sono risultati con reperti giudicabili come resecabili, 30 come resecabili relativi
e 17 come resecabili palliativi, con una concordanza globale tra TC ed istologia
in 39/54 casi (72%). Relativamente al giudizio globale di resecabilità, la TC ha
ottenuto una sensibilità del 85%, una specificità del 60%, un valore predittivo
positivo pari al 68%, un valore predittivo negativo del 80%, con una accuratezza
diagnostica del 72%. Nel giudizio di non resecabilità i corrispondenti valori
sono risultati del 94%, 78%, 67%, 97% e 83%.
La sopravvivenza è risultata dell’84% a 6 mesi e del 57% a 1 anno, con
differenze significative tra i tre gruppi identificati in base al giudizio TC; infatti
la sopravvivenza ad 1 anno è risultata del 100% per i pazienti giudicati
resecabili, 75% per i pazienti con giudizio di resecabilità relativa e 28% per
quelli con giudizio di resecabilità palliativa.
Nella correlazione con la sopravvivenza dei singoli fattori di stadiazione
locoregionale, non sono risultati significativi la dimensione e sede della lesione.
correlato (p=0,03) alla sopravvivenza il tipo di struttura vascolare infiltrata
(arteria, vena, arteria e vena) con pazienti con lunga sopravvivenza solo nel
gruppo con infiltrazione venosa isolata. L’estensione longitudinale del contatto
vascolare (considerando quale cut-off un valore di 20mm) invece non è risultata
significativa (p=0,75).
Riguardo il parametro infiltrazione adiposa, sono risultate correlate in modo
significativo con la sopravvivenza la presenza o meno di infiltrazione alla TC sia
nella sede della lamina retroportale (p=0,03), che nella radice
mesocolica/mesenteriale (p=0,02). Inoltre è risultata significativa dal punto di
vista statistico (p=0,03) anche la presenza di infiltrazione del margine di
resezione della lamina retroportale all’istologia.
Infine il giudizio globale di resecabilità espresso alla TC è risultato
significativamente correlato con la sopravvivenza, con un valore di
significatività statistica massimo (P=0,0008).
In conclusione, dai risultati del nostro lavoro emerge come la TC sia accurata
nell’analisi del singolo parametro di stadiazione loco regionale del tumore
pancreatico localmente avanzato. Secondo i nostri risultati tali reperti possono
rappresentare possibili fattori prognostici di sopravvivenza, confermando il forte
ruolo del giudizio di resecabilità espresso allo studio TC nella decisione
INTRODUZIONE
Il carcinoma pancreatico attualmente rappresenta la quarta causa più comune di
morte per patologia neoplastica maligna in quasi tutti i paesi Occidentali.[1]
L'incidenza del tumore del pancreas è aumentata di anno in anno. In Europa ha
subito un graduale ma progressivo aumento negli ultimi venticinque anni,
passando da una incidenza del 2.9/100.000 ad una del 8-12/100.000 e del
4.5-7/100.000 rispettivamente in maschi e femmine [2].
Il picco di incidenza della neoplasia è massimo nella settima-ottava decade
(60-65 anni età media di diagnosi) ed è più frequentemente colpita la razza nera
(30-40%), anche se la popolazione in cui si riscontra in assoluto la maggiore
incidenza è quella ebraica [3].
Nonostante i notevoli progressi compiuti nella comprensione della genetica
biomolecolare del tumore e l’avanzamento tecnologico dei mezzi diagnostici, la
prognosi del cancro pancreatico rimane infausta, con una sopravvivenza globale
dei pazienti a 5 anni inferiore al 4%: un dato che non è migliorato negli ultimi
due decenni [4] e che dimostra come il cancro pancreatico si configuri ancora
come il tumore a peggior prognosi nell’ambito delle neoplasie solide [5] con un
rapporto di incidenza di mortalità di circa 1/1 e con malattia già metastatica al
Caratteristiche fondamentali di questa patologia a decorso estremamente
maligno sono l’eziologia non ben definita, l’assenza di una sintomatologia
specifica, il decorso esplosivo, la resistenza alla terapia, l’inevitabile tendenza
alle recidive anche nei casi di chirurgia radicale e la bassa sopravvivenza. Dal
punto di vista clinico sono essenzialmente 2 i dati che ancora oggi
contribuiscono in modo fondamentale a rendere la prognosi infausta: il primo è
che i dati epidemiologici a disposizione non consentono di individuare una
popolazione con rischio definito di sviluppare la neoplasia, sulla quale poter
esercitare programmi di sorveglianza periodica; il secondo è che anche la più
attenta delle valutazioni cliniche offre scarse possibilità di poter porre un
sospetto diagnostico in fase precoce di malattia e quindi di poter indirizzare al
chirurgo pazienti suscettibili di resezione radicale ad intento curativo [6].
ASPETTI CLINICI
Sintomi e segni dell’adenocarcinoma pancreatico tendono a manifestarsi spesso
tardivamente, soprattutto se il tumore è localizzato a livello del corpo/coda:
perciò la maggior parte dei tumori pancreatici sono diagnosticati in fase già
localmente avanzata o metastatica. La sintomatologia precoce è infatti vaga,
aspecifica e contribuisce a ritardare la diagnosi anche di settimane [7]. Inoltre, la
pancreas venga facilmente confuso con altre patologie come la gastroenterite,
l'epatite, la colecistite, la colangite e la pancreatite [8].
Il sintomo più comune, per quanto non peculiare di questa neoplasia, è il dolore
addominale, che costituisce per circa i 2/3 dei pazienti il sintomo iniziale; si
tratta di un dolore continuo o intermittente, subdolo, forte; ha sede epigastrica e
talvolta irradiato posteriormente alla base dei polmoni [7, 9]. La genesi di questo
dolore va correlata sia all’infiltrazione del plesso splancnico solare, che
all’ostruzione del dotto di Wirsung con conseguente reazione pancreatitica a
monte e stimolazione dei nervi peripancreatici [10, 11].Al dolore, si associano
spesso anoressia e marcato calo ponderale [10].
Circa il 75% dei pazienti affetti da neoplasia della testa presenta ittero, che si
manifesta in fase piuttosto precoce della malattia, causato dalla compressione od
ostruzione della porzione intrapancreatica del dotto biliare comune [9]. In circa
il 25% dei casi si può apprezzare epatomegalia associata a colecisti palpabile e
distesa (segno di Courvoisier) [12].
Possono presentarsi inoltre sintomi dovuti all’ostruzione meccanica del duodeno
come nausea e vomito, oppure all’incompleta digestione dei grassi come
steatorrea; inoltre in circa il 10% dei casi, un diabete mellito di recente
insorgenza può essere la prima e unica manifestazione della neoplasia
Nel 5% dei casi, il tumore può infine esordire con sintomi e segni caratteristici
di una pancreatite acuta: questo accade quando la neoplasia occlude il dotto
pancreatico principale o uno dei suoi rami collaterali; nei casi in cui,
all’anamnesi, non si individuano cause possibili di pancreatite come abuso di
alcool o calcoli va sempre sospettata la presenza di una massa neoplastica
ostruente [12].
La comparsa di uno stato depressivo costituisce un sintomo meno frequente e
uno stadio reattivo, verosimilmente secondario a diversi mesi di disagio
addominale, perdita di peso, anoressia, astenia e assenza di una diagnosi chiara;
solo in casi eccezionali può costituire il sintomo iniziale della malattia. Alquanto
rari sono i sintomi articolari caratterizzati da monoartrite o poliartrite associata a
noduli sottocutanei: questi fenomeni sono dovuti alla necrosi grassa indotta dagli
enzimi pancreatici e possono precedere il riscontro della patologia pancreatica
[13].
La tromboflebite migrante (sindrome di Trousseau), condizione di
ipercoagulabilità dovuta alla produzione di mucine da parte del tumore, può
infine essere una possibile, sebbene aspecifica, modalità di presentazione
GESTIONE
CHIRURGICA
DEL
CARCINOMA
PANCREATICO
La sopravvivenza dei pazienti colpiti da neoplasia pancreatica non trattata è tra
le più basse registrate nell’ambito della patologia neoplastica (solo il 19% dei
pazienti sopravvive a un anno dalla diagnosi in assenza di terapia) [14]. Di tutte
le neoplasie del pancreas, l’adenocarcinoma duttale rappresenta non solo la
forma di più frequente riscontro, ma anche quella a prognosi peggiore; all’atto
della diagnosi solo il 10% dei tumori risulta confinato alla ghiandola, il 40% è
localmente avanzato e il 50% metastatico [9]; per questi motivi solo il 20%
circa di pazienti viene inviato alla chirurgia, con una sopravvivenza media a 5
anni all’intervento del 4% [15].
Ad oggi la tecnica resettiva più utilizzata per la chirurgia dei carcinomi della
testa del pancreas e confinati all’organo è l’intervento di
duodenocefalopancreasectomia (DCP), proposto da Whipple nel 1942: questo
intervento prevede la resezione della testa del pancreas, del duodeno, la
gastrectomia distale con o senza vagotomia e la creazione di tre anastomosi:
pancreaticodigiunale, coledocodigiunale e gastrodigiunale [12]; la mortalità di
questo intervento, se eseguito in centri di massima esperienza è inferiore al 2%
[9].
La variante di questo intervento è quella proposta da Traverso e Longmire nel
1978: questa prevede la sola resezione del pancreas con la conservazione di
La chirurgia resettiva del pancreas è controindicata nei pazienti con metastasi a
distanza e carcinosi, mentre rappresenta il trattamento di scelta per i tumori
localizzati. Esistono, tuttavia, neoplasie generalmente indicate come “localmente
avanzate”, la cui opportunità di chirurgia resettiva pancreatica è stata a lungo
dibattuta da un punto di vista concettuale. Le pancreasectomie con resezione dei
vasi peripancreatici maggiori in casi di neoplasie localmente avanzate
presentano delle controindicazioni legate da un lato a limiti tecnici e dall’altro a
limiti di radicalità oncologica. Tecnicamente non risultano resecabili i tumori
che si estendono ad interessare le diramazioni dei vasi mesenterici alla radice del
mesentere mentre da un punto di vista oncologico, l’intervento resettivo è
controindicato solo in caso di metastasi “macroscopiche” a distanza. Il dibattito
appare, invece, più controverso circa le controindicazioni relative allo stato
locale di avanzamento della malattia.
L’intervento resettivo è in effetti sicuramente indicato per le neoplasie che
infiltrano l’asse venoso mesenterico-portale, quando non circondano interamente
il vaso e non ne determinano la trombosi. Il gruppo di Pisa, in una recente
pubblicazione di tecnica chirurgica [17] ha considerato come soggetti non
resecabili, almeno in prima battuta, quelli con coinvolgimento circonferenziale
della VMS e/o trombosi venosa o con infiltrazione di segmenti arteriosi. In
L’invasione dell’arteria mesenterica superiore o del tripode celiaco determina, in
genere, anche un esteso coinvolgimento del plesso neurale mesenterico,
rendendo una resezione radicale non solo tecnicamente difficile ma anche
oncologicamente inutile, per la presenza di un’alta percentuale di positività
istologica dei margini e dei linfonodi che si traduce in un tasso di sopravvivenza
molto basso e non diverso rispetto a quello dei pazienti con tumore localmente
avanzato giudicati chirurgicamente non resecabili e trattati con sola terapia
medica [18].
L’infiltrazione dell’asse venoso mesenterico-portale può avvenire invece anche
in assenza di una estesa infiltrazione retroperitoneale ed è per questo indicata
anche in assenza di trattamento neoadiuvante. Pertanto, mentre solo una decade
fa un tumore del pancreas che avesse un minimo contatto con l’asse venoso
portale veniva considerato un tumore localmente avanzato e quindi inoperabile,
questo oggi non è più vero. Attualmente tutti i risultati dei centri ad alto volume,
con criteri definiti di selezione dei pazienti e obiettivi di trattamento, indicano
l’opportunità di una resezione venosa come primo step di trattamento per il
cancro del pancreas con invasione dell’asse mesenterico-portale [19, 20], come è
stato recentemente ribadito da una pubblicazione della Società dei Chirurghi
Americani [21]: la sopravvivenza dei pazienti sottoposti a pancreasectomia con
resezione venosa non è risultata diversa, è anzi secondo un recente lavoro del
standard, in particolare quando viene ottenuta una resezione senza residuo di
malattia (R0) o con solo residuo microscopico di malattia (R1) e quando il
tumore non coinvolge l’arteria mesenterica superiore o l’arteria epatica. La
maggior parte dei lavori hanno inoltre riportato che le pancreasectomie con
resezione vascolare sono interventi fattibili e sicuri, che non presentano un
aumento di morbilità e mortalità perioperatorie rispetto alle pancreasectomie
convenzionali e alla chirurgia palliativa [1, 22]. Questo risultato non dovrebbe
peraltro risultare inaspettato visto che la maggior parte delle complicanze di
questo tipo di chirurgia deriva dall’anastomosi pancreatica [23].
Per quanto riguarda, invece, il coinvolgimento da parte di un adenocarcinoma
pancreatico di un segmento arterioso maggiore (tripode celiaco, arteria epatica,
arteria mesenterica superiore) risultano meno chiare le indicazioni di
trattamento. Secondo la nostra esperienza e quella di altri autori l’infiltrazione
isolata del tripode, per tumori del corpo pancreas di piccole dimensioni, e/o
dell’arteria epatica comune, per tumori della testa o dell’istmo, non
controindicano in modo assoluto la resezione [24].
I pazienti con infiltrazione arteriosa o artero-venosa in genere però dovrebbero
essere sottoposti in prima battuta ad un trattamento neoadiuvante sia sistemico
che loco regionale (chemio e radioterapia) per incrementare la possibilità di
regressione del tumore e miglioramento dei marcatori sierici) rappresentano il
subset di pazienti da sottoporre alla chirurgia in quanto si suppone abbiano la
migliore chance per una resezione R0 e dunque migliori risultati in termini di
sopravvivenza a lungo termine [20]. Tutti i risultati accumulati in questi anni
sembrano, quindi, confermare che le resezioni artero-venose o le resezioni di
segmenti vascolari multipli sono interventi da evitare in prima battuta, in quanto
risultano associate ad elevata mortalità post-operatoria e a scadenti risultati di
sopravvivenza a lungo termine. Ciò sembrerebbe confermare l’ipotesi che solo
in questo gruppo possano essere presenti i “reali” tumori localmente avanzati.
ANATOMIA PATOLOGICA
Sebbene le cellule duttali costituiscano soltanto il 10-30% del parenchima
pancreatico normale, gli adenocarcinomi duttali rappresentano l’80-90% di tutti
i tumori del pancreas esocrino [25].
Macroscopicamente il tumore si presenta come una massa giallastra a margini
poco definiti, di consistenza scirrosa, con all’interno possibili aree microcistiche,
mentre più rare sono le aree di emorragia o necrosi; generalmente, al momento
della diagnosi, il tumore della testa/processo uncinato ha dimensioni minori
(2.5-3 cm) rispetto a quello del corpo-coda (5-7 cm) [26].
Il carcinoma della testa del pancreas contrae precocemente un intimo rapporto
monte associata a fibrosi del parenchima con atrofia della componente acinare
(espressione di pancreatite cronica ostruttiva); fin dagli stadi iniziali inoltre, sia
le neoplasie che originano dalla testa sia dal processo uncinato hanno un
andamento aggressivo con precoce interessamento del coledoco, del tessuto
adiposo retroperitoneale e delle strutture vascolari (in particolare i vasi del
tripode celiaco, l’arteria mesenterica superiore, la vena porta e la vena
mesenterica superiore) [26]. I tumori del corpo/coda possono coinvolgere
precocemente gli organi vicini (stomaco, milza, colon) [27].
Microscopicamente l’adenocarcinoma duttale risulta costituito da cellule
epiteliali con diversi gradi di atipia, circondate da una reazione fibrosa che
determina la consistenza dura del tumore; prima di giungere allo stadio di
carcinoma invasivo, numerose alterazioni genetiche si sommano nelle cellule
tumorali (mutazioni del gene k-ras, dei geni p16, p53, BRCA2 e DPC4). Come
per molti altri tumori è ormai provato che per realizzare una lesione maligna a
livello pancreatico occorrono una serie di mutazioni e non un singolo evento;
sembra infatti verificarsi una progressione multi-step da tessuto pancreatico a
tessuto neoplastico. Questa ipotesi è supportata, oltre che da studi molecolari,
dall’individuazione di una serie di lesioni che risultano essere precursori di
forme tumorali aggressive. Le lesioni definite PanINs (Pancreatic Intraductal
senza atipia (PanIN-1B), Papillare con atipia (PanIN-2) o può avere le
caratteristiche di un carcinoma in situ (PanIN-3) (fig. 1) [28, 29]. Osservando le
mutazioni genetiche presenti in queste lesioni è stato evidenziato che
l’attivazione del K-ras e l’inattivazione del p16 si manifestano nelle lesioni
PanIN-1 e 2 e che la mutazione del DCP4 avviene a livello di PanIN-3 [30]. E’
stato recentemente proposto un modello di progressione delle lesioni da PanIN-1
a PanIN-2 a PanIN-3 a adenocarcinoma infiltrante del pancreas sulla base
proprio di queste modificazioni genetiche [28, 30, 31].
Il carcinoma mucinoso non cistico (1-3%) [32], il carcinoma con cellule ad
anello con castone, la variante adenosquamosa (3-4%) [32, 33], il carcinoma
misto duttale-endocrino (rarissimo) [34] rappresentano le varianti della forma
classica (80-85%) dell’adenocarcinoma duttale: esse mostrano diversi gradi di
atipia cellulare e dunque di malignità e, insieme, costituiscono circa il 7-10% dei
casi di adenocarcinoma. Esiste infine la variante anaplastica o indifferenziata
(detta anche carcinoma a cellule giganti), che rappresenta il 2-7% dei casi di
adenocarcinoma ed ha una prognosi particolarmente infausta: essa è
caratterizzata da cellule estremamente pleiomorfiche, con nuclei bizzarri e
citoplasma eosinofilo e spesso risulta caratterizzabile solo sulla base della
ricerca immunoistochimica delle citocheratine [26].
Il grading istologico è un importante fattore indipendente di prognosi che viene
[25]. L’analisi si fonda sulla valutazione della differenziazione ghiandolare
mediante la stima della produzione di mucina, il numero delle mitosi per campo
microscopico (pcm) e delle atipie nucleari [35].
FIGURA 1
Fig.1a: Pan In-1A Fig.1b: PanIn-1B
Fig.1e: Carcinoma pancreatico
SISTEMI DI STADIAZIONE
Nel corso degli anni sono stati proposti numerosi sistemi stadiativi del
carcinoma pancreatico, ma la classificazione più utilizzata attualmente è quella
pubblicata dall’American Joint Committee on Cancer nel 2009 (AJCC-UICC
VII edizione) (TABELLA I) basata sul sistema internazionale TNM, ovvero
sulla valutazione della dimensione ed estensione locale del tumore primitivo (T),
dei linfonodi loco-regionali coinvolti (N) e sulla presenza di metastasi a distanza
(M). Rispetto alla versione UICC precedente (2002), la definizione del TNM
nell’ambito della classificazione proposta dalla AJCC-UICC è cambiata, con
modificazioni specifiche dei parametri T3 e T4; nella versione precedente,
infatti, venivano considerati T3 quei tumori che si estendevano al di fuori del
pancreas, ma che non coinvolgevano l’asse celiaco o l’arteria mesenterica
superiore, l’invasione dei quali caratterizzava invece il T4 [36].Si veniva così a
diversificare l’invasione venosa da quella arteriosa, quest’ultima considerata un
effettuate alcune modifiche nel raggruppamento in stadi (TABELLA II). In
particolare un tumore T4 Nx M0 (x= any) nella precedente versione
rappresentava uno stadio IVA mentre attualmente è classificato come stadio III,
che comprende i carcinomi pancreatici localmente avanzati che hanno invaso
l’asse celiaco e l’arteria mesenterica superiore, mentre lo stadio IV è riservato ai
pazienti con malattia metastatica [37].
Sebbene la classificazione proposta dalla AJCC-UICC sia di più semplice
comprensione e risulti essere la più utilizzata in Occidente, ne esiste un’altra
proposta dalla Japan Pancreas Society (JPS, 5° edizione) del 2002 (TABELLA
III), più dettagliata ed accurata, in particolare nella valutazione del parametro T,
in quanto integra dati anatomopatologici e clinici; per la definizione
dell’estensione loco-regionale del tumore essa prende in esame nove distinti
parametri e in particolare, oltre alla valutazione dell’infiltrazione dell’asse
venoso mesenterico-portale, analizza anche l’eventuale infiltrazione del tessuto
retro peritoneale [38].
TABELLA I. Stadiazione AJCC-UICC T=dimensioni del tumore primitivo
TX Tumore primitivo non valutabile T0 Nessuna evidenza di tumore primario Tis Carcinoma in situ
T1 Tumore limitato al pancreas e di dimensioni uguali o < 2cm T2 Tumore limitato al pancreas e di dimensioni > 2 cm
T3 Tumore esteso oltre il pancreas,che non coinvolge l’asse celiaco e l’a.m.s. T4 Tumore esteso oltre il pancreas che invade l’asse celiaco e l’a.m.s.
N= metastasi linfonodali
Nx I linfonodi non possono essere valutati N0 Nessuna metastasi linfonodale regionale NI Presenza di metastasi linfonodali regionali
M= metastasi a distanza
M0 Metastasi a distanza non possono essere valutate MI Metastasi a distanza non presenti
TABELLA II. Raggruppamento in stadi del carcinoma pancreatico
Stadio 0 (Tis, N0, M0) Il tumore è confinato agli strati più superficiali del dotto pancreatico e non ha invaso i tessuti più profondi. Non si è diffuso al di fuori del pancreas.
Stadio IA (T1, N0, M0) Il tumore è limitato al pancreas ed è < 2 cm di dimensione. Non si è diffuso ai linfonodi vicini o sedi distanti.
Stadio IB (T2, N0, M0) Il tumore è limitato al pancreas ed è > 2 cm. Non si è diffuso ai linfonodi vicini o siti distanti.
Stadio IIA (T3, N0, M0) Il tumore si estende al di fuori del pancreas ma non a livellodei vasi circostanti. Non si è diffuso ai linfonodi vicini o sedi distanti.
Stadio IIB (T1-3, N1, M0) Il tumore è confinato al pancreas o si estende oltre esso, ma non infiltra i vasi arteriosi circostanti. Si è diffuso ai linfonodi vicini, ma non a sedi distanti.
Stadio III (T4, anyN, M0) Il tumore si estende oltre il pancreas, infiltrando i vasi circostanti (anche arteriosi). Potrebbe o meno aver invaso i linfonodi vicini. Non si è diffuso in sedi distanti
Stadio IV (any T, any N, M1) Il tumore si è diffuso in sedi lontane.
TABELLA III. Stadiazione JPS (2002)
Stadio T S RP VP N M
I T1 S0 RP0 PV0 N0 M0
II T2 S1 RP1 PV1 N1 M0
III T3 S2 RP2 PV2 N2 M0
IV T4 S3 RP3 PV3 N3 M1
S: invasione sierosa; RP: invasione retroperitoneale; PV: invasione della vena porta. 0: assenza di invasione; 1: invasione sospetta; 2: invasione definita; 3: invasione severa.
VALUTAZIONE DEI MARGINI DI RESEZIONE
Poiché alcuni studi hanno dimostrato che circa il 40% delle resezioni
pancreatiche risulta non radicale per la presenza di infiltrazione microscopica
dei margini di resezione, nel corso dell’esame estemporaneo intraoperatorio e
nell’esame istologico definitivo è fondamentale valutare l’indennità del trance di
resezione [39].
Tutti i margini di resezione vanno così valutati in base al residuo tumorale
evidenziabile (o parametro R):
• R0: margine di resezione indenne da infiltrazione;
• R1: margini di resezione microscopicamente infiltrati;
• R2: margini infiltrati macroscopicamente al tavolo operatorio e alla valutazione istologica [39, 40].
I margini analizzati sono [40]:
• il margine di resezione pancreatico (nell’intervento di DCP);
• il dotto biliare e il dotto pancreatico principale;
• il margine di resezione duodenale;
• il margine di resezione retroperitoneale (lamina retro portale o dell’arteria mesenterica superiore, come definito nelle ultime linee guida americane)
[21];
Il margine di resezione della lamina retroportale viene colorato sul pezzo
sezioni perpendicolari rispetto al dotto pancreatico, che sono analizzate al
microscopio (fig. 2a) [2,39]. Relativamente al margine di resezione
retroperitoneale, viene definito come T3 con R0 un tumore che infiltra il tessuto
adiposo retroperitoneale in tale sede, senza raggiungere il margine chinato,
mentre l’infiltrazione del margine di resezione determina la definizione di R+
(R1/R2) (fig. 2b) [39].
FIGURA 2
Fig. 2b: valutazione del margine di resezione retroperitoneale (lamina retroportale)
VALUTAZIONE DELL’INFILTRAZIONE VASCOLARE
I segmenti vascolari sottoposti a resezione vengono valutati all’esame istologico,
che esprime un giudizio di infiltrazione secondo tre parametri:
• estensione circonferenziale;
• estensione longitudinale;
• estensione alle diverse tonache della parete vasale (avventizia, muscolare, intima). T1/T2- R0 T3-R0 T3-R+
a.m.s
.
Superficie chinata(margine di resezione chirurgico)
T.adiposo
Pancreas
La valutazione della lunghezza del segmento di vaso interessato dal tumore è un
dato non sempre richiesto e nessuno studio ha ancora correlato questo parametro
con la sopravvivenza.
L’invasione delle tonache interessate viene espressa secondo il seguente grading
[10]:
• Grado 0: assenza di infiltrazione vascolare;
• Grado 1: infiltrazione della tonaca avventizia e della tonaca media;
• Grado 2: infiltrazione della intima.
A questi stadi corrispondono differenze statisticamente significative di
sopravvivenza del paziente; lo stadio 2 corrisponde dal punto di vista
prognostico ad una potenziale malattia metastatica e dunque ad una ridotta
aspettativa di vita [10].
STADIAZIONE PREOPERATORIA
Un trattamento appropriato del carcinoma del pancreas dipende da una accurata
stadiazione preoperatoria. Storicamente, le prime stadiazioni sono state
effettuate mediante la laparotomia esplorativa. Oggi, invece, i progressi nella
tecnologia di imaging hanno permesso di determinare lo stadio della malattia
E' molto importante identificare quei pazienti che sono candidati per una
resezione curativa e perciò far risparmiare, a quei pazienti con malattia
metastatica o non resecabile, i rischi associati alla chirurgia e indirizzarli alla
palliazione [41].
Sebbene la resezione chirurgica rappresenti a tutt’oggi l’opzione terapeutica
ottimale e nonostante siano stati applicati in questi ultimi anni interventi di
bonifica chirurgica sempre più aggressivi, la neoplasia, più precocemente se
localizzata a livello della regione della testa/processo uncinato e del corpo
pancreatico, risulta nella maggior parte dei casi (75-80%) non resecabile, o
perché localmente avanzata, o per la presenza di coinvolgimento metastatico a
distanza; pertanto un’accurata stadiazione pre-operatoria risulta oggigiorno
fondamentale nella selezione dei pazienti candidati alla chirurgia al fine di
identificare i casi che realmente possono beneficiare della bonifica in termini di
sopravvivenza e di intervallo libero da malattia, escludendo dall’intervento
terapeutico i pazienti con neoplasia inoperabile [42].
La valutazione preoperatoria ha proprio il ruolo di escludere la presenza di
criteri di non resecabilità della neoplasia.
Numerose sono le metodiche di diagnostica per immagini utili
nell’individuazione, stadiazione e follow-up del carcinoma pancreatico e nella
diagnosi differenziale con altre forme neoplastiche pancreatiche, dato il
ECOGRAFIA
L’ecografia rappresenta solitamente la prima indagine diagnostica in caso di
sospetto clinico di lesione neoplastica pancreatica. La diretta visualizzazione del
tumore è spesso difficoltosa e dipende in particolare dalle dimensioni e dalla
sede della neoplasia [36]. La maggior parte degli adenocarcinomi duttali si
presentano come lesioni solide ipoecogene con margini sfumati ed irregolari [44,
45]. In alcuni casi possono essere identificabili solo segni indiretti della presenza
di neoplasia, quali la dilatazione del dotto di Wirsung e/o delle vie biliari
intraepatiche e del coledoco. In termini di stadiazione, l’ecografia può essere in
grado di identificare la presenza di linfoadenopatie locoregionali, metastasi
epatiche o la presenza di liquido ascitico, espressione quest’ultimo di un
possibile impegno peritoneale (carcinosi), permettendo talvolta una
identificazione dei casi non resecabili. Nonostante i progressi tecnologici, il
limite maggiore della metodica resta tuttora la scarsa sensibilità nella definizione
della stadiazione locoregionale della neoplasia ed in particolare nella
identificazione dell’invasione vascolare [45].
Negli ultimi anni l’introduzione dell’imaging armonico associato all’impiego di
mezzi di contrasto ecografici di seconda generazione che consentono uno studio
post-contrastografico “real time” ha apportato un notevole ampliamento nelle
ecografica nella stadiazione loco-regionale, consentendo di determinare con
maggior accuratezza i margini e le dimensioni della lesione, nonché i rapporti
con i vasi arteriosi e venosi peripancreatici [47].
Ecografia endoscopica
L’ecografia endoscopica è considerata attualmente una metodica non invasiva e
altamente attendibile nella determinazione della diffusione loco-regionale delle
neoplasie pancreatiche [48]. La stretta vicinanza della sonda ecografica alla
regione di interesse permette infatti l’utilizzo di alte frequenze di emissione,
aumentando così la risoluzione dell’immagine. La EUS può essere in grado di
identificare anche lesioni di piccole dimensioni [45], di individuare
accuratamente linfonodi di aspetto patologico e di predire con elevata
accuratezza la resecabilità delle neoplasie, in quanto capace di individuare con
alte sensibilità e specificità (circa 80%) la eventuale presenza di invasione
vascolare [49].
RISONANZA MAGNETICA
Gli aggiornamenti tecnologici hanno dato notevole impulso allo studio del
pancreas con risonanza magnetica (RM) e, grazie all’utilizzo di sequenze veloci
artefatti da movimento (respiratori, vascolari e peristaltici) e la bassa risoluzione
spaziale [50, 51].
La RM consente di effettuare nel corso di un unico esame una valutazione
completa della regione pancreatica, fornendo informazioni, non solo sul
parenchima, ma anche sul sistema duttale e sulle strutture vascolari loco
regionali, sia con sequenze basali che dopo introduzione di mezzo di contrasto
endovenoso (mdc ev).
L’adenocarcinoma pancreatico si presenta caratteristicamente come una lesione
ipointensa nelle sequenze T1 pesate e provvista di scarso enhancement nelle
immagini dinamiche dopo mezzo di contrasto a distribuzione
vascolare-interstiziale (chelati del Gadolinio) in rapporto al suo carattere ipovascolare ed
alla reazione desmoplastica perilesionale.
Utilizzando sequenze particolari che esaltano il segnale dei fluidi statici
(fortemente pesate in T2) o mediante la sommistrazione di mdc ad escrezione
biliare (Gadolinio BOPTA), la RM permette di ottenere anche una mappa
panoramica dell’albero biliare (colangio-RM) e del sistema escretore
pancreatico, con un’accuratezza diagnostica del tutto simile all’ERCP
(colangiopancreatografia endoscopica retrograda). In tal caso è possibile
ottenere informazioni contemporanee sul sistema duttale bilio-pancreatico,
somministrazione di secretina può inoltre migliorare la visualizzazione e
caratterizzazione di eventuali irregolarità endoluminali [52].
Allo stesso modo di quanto avviene per studi vascolari (angio-RM) finalizzati
alle carotidi o alle arterie renali, anche in ambito pancreatico la RM può fornire
informazioni sui rapporti tra neoplasia e vasi; Hanninen in uno studio del 2002
condotto su una serie di 66 pazienti riporta una accuratezza diagnostica del 94%
nella individuazione della infiltrazione vascolare [53]. Tuttavia allo stato attuale
la risoluzione spaziale della RM risulta inferiore rispetto a quella delle
apparecchiature TC multistrato che rappresentano pertanto la metodica di
elezione per la stadiazione locoregionale della neoplasie pancreatiche.
La valutazione con sequenze di diffusione si sono dimostrate utili nella diagnosi
differenziale tra l’adenocarcinoma pancreatico e le forme focali di pancreatite
[54, 55]. Essa fornisce informazioni uniche che riguardano la cellularità del
tessuto e l'integrità delle membrane cellulari. Basandosi sulla misurazione del
moto browniano dell’acqua [56], la DWI può rappresentare con esattezza le
zone ad elevata cellularità, caratteristica comune di molti tumori maligni: tali
aree sono caratterizzate da una diffusione a basso coefficiente apparente (ADC).
TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA
La TC rappresenta attualmente la metodica di riferimento per la valutazione
le lesioni e di permettere in un unico esame la stadiazione locoregionale ed a
distanza della neoplasia [57]. La TC a tecnologia multidetettore in particolare ha
introdotto un ulteriore miglioramento nella risoluzione spaziale ed una notevole
riduzione nei tempi di acquisizione con la possibilità di ottimizzare lo studio
post-contrastografico, imponendosi pertanto come metodica di prima scelta nella
diagnosi e nella stadiazione dei tumori pancreatici [58].
Nel sospetto di neoplasia pancreatica lo studio TC deve essere finalizzato
all’identificazione della lesione, mediante l’individuazione di segni diretti e
indiretti.
Segni diretti sono considerati: la presenza di una lesione focale di aspetto solido
o misto, l’alterazione focale della struttura globulare, l’aumento di volume
focale o diffuso del pancreas, l’alterazione del profilo ghiandolare e , infine, la
deformazione del processo uncinato.
Quelli indiretti più frequenti sono essenzialmente legati all’infiltrazione della
lesione sulle strutture contigue: la dilatazione del coledoco, la dilatazione del
Wirsung, l’atrofia del parenchima pancreatico a monte della lesione e la
presenza di cisti da ritenzione [10].
La caratteristica TC peculiare dell’adenocarcinoma pancreatico è il suo aspetto
ipodenso nelle fasi pancreatica e venosa, mentre in alcuni casi può essere
ad evidenziare la differenza post-contrastografica esistente tra neoplasia e
parenchima pancreatico sano e, a tal fine, un ritardo di acquisizione di 35-40”
(“fase pancreatica”) è stato considerato ottimale, mentre, fasi di acquisizione più
precoci (< 20”), non rilevano significative differenze di densità tra la neoplasia e
parenchima extra lesionale [57,59]. Per una valutazione ottimale, l’esame deve
essere effettuato utilizzando una rapida iniezione endovenosa di mezzo di
contrasto iodato, idealmente ad una velocità di almeno 4 ml/s. La fase di
acquisizione venosa non aggiunge, almeno nella maggior parte dei carcinomi
duttali, ulteriori informazioni in termini di identificazione e caratterizzazione
della lesione, mentre assume importanza nella stadiazione della neoplasia ed in
particolare nella definizione dei rapporti della massa con le strutture vascolari e
nella ricerca di lesioni secondarie epatiche [57, 59].
Le ricostruzioni multiplanari sul piano coronale e sagittale in entrambe le fasi
pancreatica e venosa incrementano la sensibilità nella determinazione
dell’invasione locale [60].
La stadiazione TC della malattia è rivolta a definire i parametri T, N e M ed i
criteri di non resecabilità chirurgica della neoplasia.
Per quanto riguarda la valutazione della invasione linfonodale (N), la TC non
risulta una metodica molto affidabile; il criterio più seguito è quello di
considerare patologico un linfonodo quando il suo asse corto è maggiore di un
di escludere foci microscopici di metastatizzazione in linfonodi di dimensioni
normali [15]. In un lavoro del 2003, Roche riporta una specificità del 75% nella
individuazione dei linfonodi metastatici, ma con una sensibilità ed un valore
predittivo positivo rispettivamente del 24% e 17% [62].
Il fegato rappresenta la sede di metastatizzazione più frequente della neoplasia
pancreatica e le lesioni ripetitive riproducono in genere le caratteristiche della
lesione primitiva. In caso di carcinoma duttale esse si riconoscono in fase di
acquisizione venosa e presentano un aspetto costantemente ipodenso, a volte
ombelicate, a contorni spesso sfumati, privi di capsula [59].
La sensibilità diagnostica della TC nella individuazione delle lesioni epatiche è
molto elevata anche in presenza di lesioni <1cm (>90%), mentre più scarsa
appare in questi casi la sua specificità per la possibilità di falsi positivi [50]. In
tale senso trovano un ruolo di completamento diagnostico la RM con utilizzo di
mdc organo-specifico e l’ecografia intraoperatoria da contatto [10].
Anche nella valutazione della carcinosi peritoneale la TC presenta scarsa
accuratezza; spesso il sospetto di carcinosi è avanzato per la presenza di ascite,
anche se non sono identificabili nodulazioni peritoneali [10].
Nell’ambito della stadiazione loco-regionale del carcinoma pancreatico, il
fattore che assume maggior rilevanza è la valutazione dei parametri che
contrae con le strutture circostanti (dotto biliare, duodeno, tessuto adiposo
retroperitoneale, strutture vascolari e organi adiacenti) [45].
Studi condotti con apparecchiature a tecnologia spirale a singolo detettore,
riportavano una sottostima in caso di neoplasie di dimensioni molto piccole
(<1,5 cm) con scarsa differenza densitometrica nei confronti del tessuto
pancreatico circostante [50]; tali limitazioni sono state in parte superate con la
introduzione della TC multidetettore che ha notevolmente migliorato il potere di
risoluzione della metodica [57]. Le dimensioni tumorali possono essere anche
sovrastimate, ad esempio in presenza di aree di steatonecrosi nell’ambito della
neoplasia o di una reazione pancreatitica: queste situazioni infatti mimano il
pattern di impregnazione contrastografico dell’adenocarcinoma, rendendo
difficile la determinazione dei margini tumorali [63].
La valutazione dell’invasione delle strutture circostanti è di fondamentale
importanza per determinare la resecabilità del tumore. In caso di coinvolgimento
della parete duodenale e del coledoco la neoplasia è considerata non localmente
avanzata (T1-T2) [64]e dunque resecabile; il riscontro di invasione degli organi
circostanti, di avvenuta infiltrazione vascolare o del tessuto retroperitoneale fa si
che il tumore sia classificato come T3 o T4: ciò comporta necessariamente una
diversa gestione terapeutica [29], in quanto in questo caso la neoplasia è
Numerosi studi hanno confrontato differenti tecniche di imaging
al fine di definire tra queste quella più accurata nel predire la resecabilità del
tumore; in tutti gli studi, eseguiti con TC spirale, in confronto alle metodiche di
EUS e RM, la TC ha mostrato valori predittivi positivi del 95-100% nel
giudicare la non resecabilità [65-68], mentre risultati peggiori sono stati ottenuti
nella determinazione della resecabilità (valori predittivi negativi che vanno dal
67% al 90%) [15, 65-68]. Utilizzando la EUS nella determinazione della
resecabilità, il valore predittivo positivo è stato inferiore (64%) o uguale alla TC
[65].
Valutazione TC dell’infiltrazione vascolare
L’invasione vascolare nel cancro del pancreas ha ruolo chiave nel determinare il
trattamento e la prognosi [69].
In passato la metodica più utilizzata per la valutazione dell’infiltrazione
vascolare era l’angiografia; la classificazione angiografica dell’interessamento
vascolare proposta da Nakao, che distingue 4 aspetti angiografici di
ingravescente rapporto tra la neoplasia e l’asse venoso mesenterico portale [70],
ben correla con lo stadio istologico della infiltrazione vascolare di parete
valutato alla anatomia patologica [10]. Oggi questa metodica non rientra più nel
I segni TC di infiltrazione vascolare sono definiti dai rapporti di contiguità che
la neoplasia contrae con le strutture vascolari [71].
I segni rilevabili all’esame TC che pongono il sospetto di invasione vascolare
sono:
• la presenza di tessuto neoplastico ipodenso che giunge in contatto con il vaso [45];
• la presenza di un manicotto che determina obliterazione del piano di clivaggio adiposo perivascolare (encasement) e che circonda il tumore per
una porzione più o meno completa della sua circonferenza [74];
• la riduzione del calibro del vaso o l’ostruzione completa del lume vasale;
• la presenza di materiale trombotico endoluminale [75].
Al fine di determinare un corretto grading TC dell’infiltrazione vascolare sono
state proposte in letteratura diverse classificazioni, basate sulla percentuale di
interessamento circonferenziale del vaso [15, 72, 73, 67]. Nella classificazione
proposta da Lu nel 1997, che è una delle più note, il rapporto di contiguità tra la
neoplasia e vaso è espresso secondo il seguente grading:
-grado 0: nessuna contiguità tra neoplasia e vaso;
-grado 1: tumore contiguo al vaso ma per meno del 25% della sua
circonferenza;
-grado 2. la contiguità tra neoplasia e vaso è compresa tra il 25% e il 50%;
-grado 4: il tumore circonda il vaso per più del 75% e determina una riduzione
del lume del vaso stesso.
Secondo questo autore la contiguità del tumore con il vaso non significa
necessariamente invasione vascolare. Nel grado 3 la probabilità di infiltrazione è
molto alta (88% dei casi), mentre nel grado 2 e nel grado 1 il valore predittivo di
non resecabilità scende rispettivamente al 57% e allo 0%. Il grado 3 rappresenta
pertanto il cut-off di non resecabilità neoplastica [76]. Tuttavia, questa analisi è
stata effettuata principalmente per i vasi venosi. Nakayama et al. hanno
suggerito che possono essere necessari criteri differenti per la valutazione di
arterie e vene [77].
Horton e Fishman hanno preferito identificare quale segno di infiltrazione
vascolare non la percentuale della parete vascolare circondata da tumore, ma la
modificazione del calibro dell'arteria con tumore associato [78]. Altri autori
come Valls et al. hanno considerato ogni grado di contiguità tra neoplasia e
arteria come criterio di non-resecabilità [77].
In uno studio del gruppo di Pisa pubblicato nel 2007 [79] è stato introdotto un
nuovo sistema di grading TC del coinvolgimento vascolare, così suddiviso:
• grado 0: nessun contatto tra la lesione e il vaso;
• grado I: contiguità focale tra lesione e vaso, senza alterazione di calibro del vaso;
• grado II: qualsiasi contiguità circonferenziale tra lesione e vaso, con conservazione del calibro vascolare,
• grado III: qualsiasi contiguità circonferenziale tra lesione e vaso, con riduzione di calibro od ostruzione del lume.
Secondo i risultati di tale lavoro di confronto tra grado TC e analisi
istopatologica di infiltrazione, il grado 0 e I indicano una rapporto
neoplasia-vaso di non infiltrazione con un valore predittivo di non infiltrazione dell’82%,
mentre i gradi II e III sono risultati indicativi di infiltrazione nell’80% dei casi.
Valutazione TC della infiltrazione retroperitoneale
Un aspetto di grande importanza ai fini stadiativi consiste nella valutazione della
eventuale infiltrazione del tessuto adiposo peripancreatico (che determina uno
stadio T3-T4), che rappresenta un fattore critico a causa dell’alta incidenza di
persistenza/ripresa di malattia a tale livello, soprattutto per la difficoltà di
ottenere una resezione radicale a tale livello [2, 39]. In particolare, nei carcinomi
della testa e del processo uncinato, il tessuto adiposo retro peritoneale dove
viene realizzato il margine di resezione della lamina retroportale o dell’arteria
mesenterica superiore, rappresenta una sede critica con alta incidenza di
persistenza e ripresa di malattia per l’impossibilità di estendere la resezione con
margine oncologico di sicurezza se non associando la resezione del’arteria
realizzato infatti nel corso dell’intervento di duodenocefalopancreasectomia o
pancreasectomia totale, sezionando il tessuto adiposo in contiguità con il
margine destro dei 3-4 cm prossimali della arteria mesenterica superiore[2, 40]..
All’esame TC è possibile valutare il tessuto adiposo compreso tra la superficie
mediale del processo uncinato e la parete laterale destra del tratto prossimale
dell’arteria mesenterica superiore; nel contesto di tale tessuto adiposo è
visualizzabile l’origine dell’arcata pancreatica postero-inferiore dall’arteria
mesenterica.
All’esame TC i segni di possibile infiltrazione sono :
• l’aumento della densità di tale tessuto adiposo;
• il riscontro di fine irregolarità del tessuto adiposo in corrispondenza della superficie mediale del processo uncinato;
• la presenza di obliterazione completa del tessuto adiposo stesso [50]. In un lavoro pubblicato da Mazzeo et al. nel 2010, i segni TC suggestivi di
microinfiltrazione del tessuto adiposo corrispondevano ad una infiltrazione nel
50% dei casi (tutti con margine di infiltrazione non infiltrato), mentre in caso di
sospetto TC di macroinfiltrazione, l’infiltrazione era presente alla valutazione
SCOPO DELLA TESI
Lo scopo della tesi è stato valutare l’accuratezza diagnostica della TC
multidettore nella stadiazione locoregionale in pazienti affetti da
adenocarcinoma localmente avanzato del pancreas, sottoposti ad intervento
chirurgico resettivo con associata resezione vascolare. I parametri di stadiazione
locoregionale identificati all’esame TC sono inoltre stati correlati con la
sopravvivenza dopo resezione, al fine di individuare possibili fattori prognostici
MATERIALI E METODI
CASISTICA
Lo studio ha incluso 54 pazienti sottoposti a intervento chirurgico resettivo con
associata resezione vascolare per adenocarcinoma pancreatico giudicato
localmente avanzato nel periodo compreso tra marzo 2002 e febbraio 2010. La
neoplasia era localizzata in 46 casi a livello della testa/processo uncinato ed in 8
casi nel corpo ghiandolare.
Di questi 28 (51,8%) erano maschi e 26 (48,2%) femmine. L’età media era di
69,3 anni (range 41-89 anni).
In tutti i pazienti è stata effettuata una valutazione prospettica mediante TC
multidetettore al fine di valutare l’estensione loco-regionale e quindi di
formulare un giudizio di resecabilità della neoplasia.
PROTOCOLLO DI STUDIO TC
Tutti gli esami TC sono stati effettuati con TC multidetettore a 4 strati (Light
Speed Plus, GE Medical System, Milwaukee USA) o a 64 strati (Light Speed
VCT, GE Medical System, Milwaukee USA).
GlucaGen®), per migliorare la visualizzazione dei piani di clivaggio tra parete
gastrica e corpo pancreatico da un lato e parete duodenale e regione
cefalopancreatica dall’altro.
Il protocollo TC adottato ha previsto:
-Studio basale 4 strati: acquisizione della volumetria corporea compresa tra la
cupola epatica ed il carrefour aortico utilizzando una configurazione di detettori
di 4x5mm, collimazione di detettore 5 mm, intervallo di ricostruzione 5 mm,
beam pitch 0.75:1 (modalità High Quality-HQ), velocità di rotazione del tubo
radiogeno 0.8 sec, 120 kV, 250 mA;
-Studio basale 64 strati: acquisizione della volumetria corporea compresa tra la
cupola epatica ed il carrefour aortico utilizzando una configurazione di detettori
64x0.625mm, collimazione di detettore 2,5 mm, intervallo di ricostruzione 2,5
mm, beam pitch 0.984:1, velocità di rotazione del tubo radiogeno 0.6 sec,
tensione anodica 120kV, modulazione automatica della corrente del tubo (smart
mA, noise index 17);
-Studio post-contrastografico: due fasi di acquisizione eseguite dopo
sommistrazione di 120-130 ml di mezzo di contrasto non ionico ad alta
concentrazione iodica (iomeprolo 400mgI/mL: Iomeron® 400, Bracco) con
velocità di infusione di 4ml/sec.
● Studio basale 4 strati:
mesenteriale, configurazione di detettori 4x2.5mm, collimazione di detettore 2,5
mm, intervallo di ricostruzione 1,25 mm, beam pitch 0.75:1 (modalità HQ),
velocità di rotazione del tubo radiogeno 0,5 sec, 120kV, 300mA;
-Fase porto-venosa: (70”): campo d’indagine compreso tra la cupola epatica ed
il carrefour aortico, configurazione di detettori 4x1.25mm, collimazione di
detettore 1.25 mm, intervallo di ricostruzione di 0,625 mm, beam pitch 1.5:1
(modalità High Speed-HS), velocità di rotazione del tubo radiogeno 0,5sec,
tensione anodica 120 kV, corrente 330-350 mA.
● Studio basale 64 strati:
-Fase pancreatica: (35”): campo d’indagine comprendente il volume corporeo
compreso tra la cupola epatica ed il carrefour aortico, con configurazione di
detettori 64x0.625mm, collimazione di detettore 1,25 mm, intervallo di
ricostruzione 0,625 mm, velocità di rotazione del tubo radiogeno 0,6 sec, beam
pitch 0.984:1, tensione anodica 120kV, modulazione automatica della corrente
del tubo (smart mA, noise index 21);
-Fase porto-venosa: (70”): campo d’indagine compreso tra la cupola epatica ed
il carrefour aortico, con configurazione di detettore 64x0.625mm, collimazione
di detettore 0,625 mm, intervallo di ricostruzione 0,625 mm, velocità di
Le immagini native sono state successivamente trasferite ad una stazione di
lavoro dedicata (Advantage Windows 4.0, GE Medical System, Milwaukee
USA) ed elaborate con algoritmo di ricostruzione multiplanare (MPR), al fine di
valutare nei differenti piani dello spazio i rapporti tra neoplasia e le strutture
adiacenti.
PARAMETRI DI VALUTAZIONE
I parametri valutati all’esame TC sono stati: infiltrazione vascolare e
infiltrazione del tessuto adiposo peripancreatico nelle differenti sedi (tessuto
adiposo corrispondente alla lamina retroportale, radice mesenteriale e
mesocolica).
Nella valutazione dell’infiltrazione vascolare sono stati presi in considerazione, i
seguenti vasi: asse venoso mesenterico-portale, vasi arteriosi del tripode celiaco
ed arteria mesenterica superiore.
La presenza di infiltrazione vascolare è stata valutata in base al seguente
grading, pubblicato dal nostro gruppo nel 2007 [79]:
• Grado 0: nessun rapporto di contiguità tra neoplasia e vaso (fig.3a);
• Grado I: contiguità focale tra lesione neoplastica e vaso, senza
modificazioni di calibro del vaso stesso (fig.3b);
• Grado II: la neoplasia circonda parzialmente o completamente il vaso,
• Grado III: il tumore circonda parzialmente o completamente la struttura
vascolare, determinando riduzione del calibro del vaso o ostruzione
completa del lume (fig.3d).
FIGURA 3
Fig. 3a (grado 0) Fig. 3b (grado I)
Sulla base dei risultati del precedente lavoro, sono stati considerati come
infiltrati i vasi che presentavano un rapporto con la neoplasia definibile come
gradi II e III (VPP di infiltrazione dell’80%), mentre come non infiltrati i vasi di
grado 0 e I (VPN di infiltrazione dell’82%).
In tutti i pazienti è stata inoltre valutata la presenza di infiltrazione della radice
mesenteriali e mesocolica e del tessuto adiposo corrispondente alla lamina
retroportale, quest’ultimo identificato come il tessuto adiposo compreso tra il
margine mediale del processo uncinato ed i 3-4cm prossimali dell’arteria
mesenterica superiore, dove è possibile identificare l’origine dell’arteria
pancreatico-duodenale inferiore.
Il sospetto di infiltrazione per queste sedi è stato posto in presenza di
obliterazione o alterazione della densità adiposa. In particolare per la sede del
margine di resezione della lamina retroportale, sulla base dei risultati di un
precedente lavoro del 2010 [80] l’obliterazione tissutale è stata considerata come
segno di macroinfiltrazione (VPP di infiltrazione del 94%) mentre l’alterata
densità come segno di probabile microinfiltrazione (VPP di infiltrazione del
FIGURA 4: macroinfiltrazione del tessuto adiposo della lamina retroportale
Fig. 4a Fig . 4b
FIGURA 5: microinfiltrazione del tessuto adiposo della lamina retroportale
Fig. 5a: alterazione della densità del tessuto adiposo
In base alle valutazioni complessive ottenute dall’analisi di questi parametri i Fig.5b: lieve irregolarità del margine
• pazienti resecabili palliativi: in presenza di infiltrazione vascolare
arteriosa o venosa associata infiltrazione adiposa, resecabili con
probabilità di R+;
• pazienti resecabili relativi: in presenza di sola infiltrazione vascolare
venosa e adiposa resecabili con probabilità di R0;
• pazienti resecabili: con tutti i parametri negativi.
Tutti i singoli parametri valutati all’esame TC ed il giudizio complessivo di
resecabilità sono stati confrontati con i dati ottenuti dall’analisi
anatomo-patologica dopo resezione.
Al fine di individuare possibili fattori prognostici di sopravvivenza valutabili in
fase preoperatoria all’esame TC, i parametri di stadiazione locoregionale
identificati all’esame TC sono stati correlati con la sopravvivenza dopo
resezione, per ricercare una possibile significatività statistica. In particolare sono
stati correlati con la sopravvivenza dei singoli pazienti la dimensione tumorale,
la sede della neoplasia, la presenza di infiltrazione venosa, arteriosa o
artero-venosa, estensione longitudinale del contatto vascolare, interessamento del
tessuto adiposo della lamina retroportale e della radice mesenteriali e
mesocolica, giudizio globale di resecabilità dato alla TC. La correlazione è stata
anche valutata con la presenza all’istologia di un margine dell’arteria
RISULTATI
33 pazienti sono stati sottoposti a duodenocefalopancreasectomia, 3 a
pancreasectomia distale e 18 a pancreasectomia totale. In 11 pazienti (20.4%) è
stata eseguita una resezione multiviscerale. Tutti i casi erano adenocarcinomi del
pancreas istologicamente confermati. In 44 pazienti (81,5%) la malattia
presentava metastasi linfonodali e in 11 casi (18,5%) era presente un margine di
resezione con microinfiltrazione, di cui 9 a livello della margine della lamina
retroportale e 2 sul margine di resezione pancreatico.
Le lesioni pancreatiche presentavano alla TC una dimensione compresa tra
15mm e 60mm (diametro medio di 33mm) e all’istologia una dimensione
compresa tra 15mm e 70mm (diametro medio di 34mm), con un indice di
correlazione tra misurazione alla TC e all’AP di 0,5 (grafico 1).
GRAFICO 1 20 30 40 50 60 70 80 D im ens ione A P
La TC (TABELLA IV) aveva espresso dubbio di infiltrazione (gradi II e III) in
67 vasi (di cui 42 tratti venosi e 25 arterie) e di non infiltrazione in 39 vasi (8
tratti venosi e 31 arterie) con un giudizio di infiltrazione venosa in 24 pazienti,
arteriosa isolata in 5 pazienti e artero-venosa in 18 pazienti; 7 pazienti non
presentavano alla TC segni di infiltrazione vascolare. Riguardo all’estensione
longitudinale di contatto tra neoplasia e vaso, 38 pazienti presentavano almeno 1
vaso giudicato infiltrato (grado II e III) con un contatto >20mm, i restanti 9 un
contatto <20mm.
Una resezione venosa è stata eseguita in 43 pazienti (79,6%), una resezione
arteriosa in 2 casi (3,7%) e una resezione artero-venosa in 10 casi (16,7%), per
un totale di 64 vasi resecati (52 tratti venosi e 12 arterie- 7 vasi del tripode
celiaco e 5 arterie mesenteriche superiori). In 12 pazienti è stata effettuata
chemioterapia preoperatoria ed in 7 di essi è stata associata la radioterapia. Di
essi, 7 presentavano alla TC preoperatoria un sospetto di infiltrazione
artero-venosa (in tutti i casi è stata effettuata una resezione artero-artero-venosa con
infiltrazione venosa confermata in tutti i casi ed arteriosa in 1 solo caso), 3
venosa (entrambi confermate all’istologia), 1 arteriosa (in cui è stata resecata
anche la vena, risultata anch’essa infiltrata) ed 1 è stato giudicato alla TC come
resecabile in assenza di infiltrazione vascolare (e confermato come tale
