UNIVERSITA’ DI PISA
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale
Scuola di Specializzazione in Pediatria
Direttore Prof. G. Federico
Tesi di Specializzazione
“Trasporti protetti neonatali in regione Toscana per sofferenza
perinatale e asfissia. Incidenza e trattamento con ipotermia. Dati
dell'Archivio regionale (anni 2009-2016)”
Relatore
Chiar.mo Prof. Antonio BOLDRINI
Correlatore
Dott. Paolo GHIRRI
Candidato Dott.ssa Silvia AGOSTINIANI
INDICE
1. Riassunto ... 4 2. Introduzione ... 7 2.1 L’encefalopatia ipossico-ischemica ... 7 2.1.1 Meccanismi patogenetici ... 8 2.1.2 Trattamento di supporto ... 10 Supporto sistemico ... 10 Liquidi, elettroliti e nutrizione ... 11 Farmaci anticomiziali ... 12 Terapie Emergenti ... 12 2.2 L’Ipotermia come neuroprotezione ... 13 2.2.1 Criteri d’inclusione ... 13 Cerebral Function Monitoring (CFM) ... 18 2.2.2 Il trattamento ipotermico ... 23 2.3 Trasporto protetto neonatale in Regione Toscana ... 28 2.3.1 Attivazione a livello delle Aree Vaste ... 30 2.3.2 Archivio on-line dei trasporti protetti neonatali ... 31 2.4 Ipotermia e trasporto ... 32 2.5 Organizzazione dei punti nascita in Regione Toscana ... 36 3. Scopo della tesi ... 38 4. Pazienti e metodi ... 395. Risultati ... 41 5.1 Trasporti protetti neonatali in Regione Toscana ... 41 5.2 Trasporti per terapia ed assistenza medica ... 45 5.2.1 Trasporti neonatali protetti per “ipossia intrauterina o asfissia” e trattamento con ipotermia. ... 47 Area Vasta Nord Ovest: centro di trasporto protetto neonatale Pisa ... 49 Area Vasta Sud Est: centro di trasporto protetto neonatale Siena ... 53 Area Vasta Centro: centro di trasporto protetto neonatale Meyer ... 55 5.3 La misurazione della temperatura ... 57 6. Discussione ... 60 7. Conclusioni ... 66 8. Bibliografia ... 68 9. Allegati ... 74
1. Riassunto
Premessa. L'asfissia perinatale nel neonato a termine e near-term è ancora una delle cause più importanti di morte neonatale e nei sopravvissuti può determinare conseguenze neurologiche permanenti a cui si associano gradi di disabilità anche gravi. L’incidenza varia da 1-8 ogni 1000 nati vivi nei paesi sviluppati fino a 30 per 1000 nei paesi in via di sviluppo. Mentre la maggior parte dei neonati esposti ad insulto ipossico-ischemico perinatale di grado lieve si riprenderà rapidamente e potrà avere una sopravvivenza completamente normale, nelle forme più gravi di encefalopatia ipossico-ischemica il rischio di mortalità è compreso tra il 10 e il 50% e, tra i sopravvissuti, fino al 25% potrà sviluppare sequele neurologiche, come paralisi cerebrale, deficit sensoriali, ritardo mentale. Studi clinici randomizzati hanno dimostrato che l’ipotermia terapeutica iniziata entro 6 ore dalla nascita in neonati a termine o late preterm con encefalopatia ipossico-ischemica è efficace nel ridurre la mortalità, la disabilità e migliorare l’outcome neurologico a 18 e 24 mesi (Jacobs, 2013). I risultati non sono comunque esaltanti ed appare necessaria l’introduzione di terapie sinergiche per migliorare gli esiti; quelle attualmente in fase di studio comprendono eritropoietina, xeno, melatonina, N-acetilcisteina, allopurinolo e cellule staminali (Manley, 2017). Altri importanti aspetti per un efficace uso dell’ipotermia sono quelli organizzativi e risiedono nel buon funzionamento del sistema di trasporto neonatale e nelle modalità assistenziali messe in atto a livello dei singoli Punti Nascita. Il successo del trattamento, infatti, dipende dalla precocità con cui viene iniziato ed è tanto maggiore quanto più i punti nascita sono coordinati con il centro di riferimento.
Dal 2009 in Regione Toscana è stato introdotto un protocollo per l’utilizzo della ipotermia moderata total-body nel neonato asfittico, secondo le linee guida della SIN (Società Italiana di Neonatologia); l’utilizzo del protocollo è stato facilitato dal fatto che i tre centri regionali di III livello di riferimento dispongono anche del servizio di trasporto di emergenza neonatale (STEN). Le informazioni sui neonati trasportati vengono inserite in un archivio online dal personale dei servizi di trasporto delle TIN di Meyer, Pisa e Siena. L’Archivio dei Trasporti Protetti Neonatali è gestito in collaborazione dall’Unità di Epidemiologia della AOU Meyer con l’Agenzia Regionale di Sanità.
Scopi dello studio. In questa tesi sono stati analizzati i trasporti per “ipossia intrauterina e asfissia” operati dallo STEN in Regione Toscana nel periodo 2009-2016, con particolare riguardo a quelli che hanno poi esitato in un trattamento con ipotermia. Per completezza, sono stati inoltre analizzati il numero di trasporti per centro e il loro motivo; come elemento clinico di qualità delle cure è stato inoltre esaminato il valore di temperatura corporea del neonato all’arrivo in TIN.
Pazienti e metodi. Sono stati inseriti nello studio 222 neonati estratti dall’archivio online come trasportati per “ipossia intrauterina o asfissia” e, per una visione più completa, aggiunti altri 11 neonati che hanno effettuato ipotermia ma che erano stati trasportati con altro motivo. Per l’Area Vasta Nord-Ovest sono stati presi in esame tutti i neonati che hanno effettuato ipotermia dal 2009 al 2016.
Risultati. Con questa tesi si sono evidenziate differenze fra le tre Aree vaste e fra i centri che le compongono, con diversi tassi di trasporto legati ai bacini di utenza. La ricerca ha permesso di evidenziare cambiamenti di comportamento in rapporto al trascorrere degli anni di utilizzo della metodica. Nonostante una diminuzione nel tempo del numero totale dei trasporti, si è verificato un aumento di quelli per “ipossia intrauterina e asfissia”; ciò fa presumere sia una maggiore consapevolezza degli operatori che una migliore disponibilità della tecnica.
Conclusioni. Questo lavoro conferma l’importanza dei registri per una efficace raccolta dei dati, elemento essenziale per una valutazione di qualità dell’assistenza e strumento fondamentale di programmazione sanitaria. L’Archivio dei trasporti protetti neonatali è un esempio virtuoso; la creazione di un registro dedicato per i neonati che effettuano trattamento ipotermico potrebbe rappresentare un utile valore aggiunto in questo senso.
2. Introduzione
2.1 L’encefalopatia ipossico-ischemica
L’encefalopatia ipossico-ischemica (EII) è la più comune causa di danno neurologico nel periodo neonatale. L'incidenza varia da 1 a 8 per 1000 nati vivi nei paesi sviluppati ed è pari a 26 per 1000 nati vivi nei paesi in via di sviluppo. Nonostante l’avvento dell’ipotermia terapeutica come neuroprotezione, il miglioramento degli outcome è stato modesto. Pertanto, sono necessarie nuove terapie sinergiche per migliorare gli esiti (Douglas-Escobar, 2015). L’evento ipossico può presentarsi antepartum, intrapartum, antepartum ed intrapartum o postpartum. La EII è una sindrome clinica caratterizzata da disturbo della funzione neurologica nei primi giorni di vita tipica nei neonati a termine, molto più rara nei nati pretermine; essa si manifesta con difficoltà ad iniziare e mantenere la respirazione, depressione del tono e dei riflessi, ridotto livello di coscienza e spesso convulsioni. La gravità e la localizzazione del danno cerebrale dipendono dall’entità e dalla durata dell’insulto ipossico-ischemico da un lato e dalla qualità del compenso cardiovascolare dall’altro. Una asfissia può essere totale o parziale. L’asfissia totale segue per lo più eventi acuti quali prolasso del cordone ombelicale, distacco di placenta o rottura d’utero e colpisce soprattutto il talamo e i gangli della base. L’asfissia parziale può seguire invece a compressioni parziali del cordone ombelicale o a insufficienza placentare e in questi casi il danno è prevalentemente localizzato in zone in cui la perfusione è più incerta, territori di confine tra l’irrorazione delle arterie cerebrali anteriore media e posteriore (territori watershed parasagittali). Inoltre in questo tipo di asfissia il danno coinvolge anche la
profondità dei solchi cerebrali che è anch’essa relativamente ipovascolarizzata (Ancora, 2011). Il disturbo della funzione neurologica è associato anche a bassi punteggi Apgar e acidosi metabolica (il livello di ossigeno dell'arteria ombelicale o del sangue del neonato). L'acidosi metabolica è fortemente suggestiva di lesioni ipossico-ischemiche. La concomitante alterazione di altri organi, come il fegato (elevato livello transaminasi), i reni (elevato livello di creatinina) e/o il cuore (elevata frazione di creatina chinasi-MB e livelli di troponina), fornisce un’ulteriore prova di lesioni ipossico-ischemiche. I neonati con sospetta EII sono classificati secondo il sistema di Sarnat, che valuta il livello di coscienza, il tono muscolare, i riflessi tendinei, i riflessi complessi e la funzione autonomica. Sarnat classifica l’EII neonatale nelle seguenti 3 categorie: grado I (lieve), grado II (moderata) e grado III (grave) (Douglas-Escobar, 2015). I criteri di accesso per l'ipotermia terapeutica includono però una versione modificata del sistema di Sarnat.
2.1.1 Meccanismi patogenetici
Il danno cerebrale non è un evento unico bensì un processo evolutivo che inizia durante l’insulto ipossico-ischemico e che, nei casi più gravi e/o prolungati, continua in un periodo successivo definito ‘fase di riperfusione’. In fase acuta avviene la necrosi neuronale conseguente all’ipossia cellulare con esaurimento del metabolismo energetico cellulare (insufficienza energetica primaria). Tuttavia molti neuroni non muoiono durante la prima fase dell’insulto ma, paradossalmente, dopo la riossigenazione del neonato, da 6 a 100 ore dopo l’evento ipossico-ischemico. Si tratta prevalentemente di morte neuronale per apoptosi, processo di distruzione cellulare
comprensione di questi meccanismi patogenetici ha aperto nuove opportunità terapeutiche che vanno ad aggiungersi a quanto fatto finora, ovvero al mantenimento dei parametri fisiologici (pressione arteriosa, glicemia, calcemia, diuresi) e al controllo delle convulsioni. Le nuove opportunità terapeutiche possono inserirsi nell’intervallo che segue la rianimazione di un neonato asfittico prima che la fase secondaria del danno energetico metabolico sia pienamente in atto.
Figura 1. Rappresentazione dei due processi fisiopatologici del danno neuronale primario e secondario. (Ancora, 2012)
Raccomandazioni per l’assistenza al neonato con encefalopatia ipossico-ischemica
possibile candidato al trattamento ipotermico
Gruppo di Studio Neurologia Neonatale
Società Italiana di Neonatologia
Lacomprensionediquestimeccanismipatogeneticihaapertonuoveopportunitàterapeutichechevanno ad aggiungersi a quanto fatto finora, ovvero alla stabilizzazione dei parametri fisiologici (pressione arteriosa,glicemia,calcemia,diuresi)edalcontrollodelleconvulsioni.
Lenuoveopportunitàterapeutichepossonoinserirsinell’intervallocheseguelarianimazionediunneonato asfittico,primachelafasesecondariadeldannoenergeticometabolicosiapienamenteinatto.
Raffreddamentocerebrale
Attualmente l’ipotermia cerebrale rappresenta il trattamento di scelta dell’EII (13,15,16,17,18,19,20), riducendo tra l’altro l’edema vasogenico, il rilascio di neurotrasmettitori eccitatori e di radicali liberi dell’ossigeno, l’attivazione di citochine ed il metabolismo cerebrale. Alcune metanalisi della letteratura (21,22,23,24,25)hannoriportatounariduzionedimortalitàneitrattaticonipotermiarispettoaicontrolli (numberneededtotreat–NNTͲtra11e17)eunariduzionedidisabilitàmaggiorineisopravvissutia18 mesidivita(NNTtra6e8).
Attualmentelemodalitàditrattamentoipotermicosonofondamentalmentedue:ipotermiasistemicaed ipotermiacerebraleselettivaconrisultatipressochésovrapponibili.
La conclusione è pertanto che l’ipotermia è una terapia efficace in una popolazione selezionata di neonaticonencefalopatiaipossicoͲischemicamoderataosevera,seiltrattamentoèiniziatoprimadelle seioredivita. Iprincipalipuntirispettoaiqualiesistonoincertezzesonoiseguenti: x nonènotosesiaefficaceneineonaticonformediestremagravitàdiEII, x nonènotosesiaclinicamenteefficaceoltreleseioredivita,ancheseèattualmenteincorsoun trialsull’efficaciadell’ipotermiasistemicainiziatatra6e24oredivitaecontinuataper96orenei bambiniconetàgestazionale(EG)ш36settimane(ClinicalTrials.gov:NCT00614744), x nonsonocompletamentenoteleinterazioniconglialtrifarmaciimpiegatinelneonatoconEII(es. con il topiramato: ClinicalTrials.gov NCT01241019; con il solfato di magnesio: ClinicalTrials.gov NCT01646619;conloXenon:ClinicalTrials.govNCT00934700),
x nonènotol’effettoalungotermine(nonèancoradisponibileilfollowͲupinetàscolare),
x non è noto il limite di EG e peso neonatale al di sotto dei quali si mantiene il beneficio del trattamentoipotermicoenonvièomogeneitàneivaritrialsclinicisulpesoallanascitasottocui escludereineonatidaltrattamentoipotermico(allegato3). Perlacomplessitàdellivelloassistenzialerichiesto,iltrattamentoipotermicovaeffettuatoesclusivamente neirepartidiTerapiaIntensivaNeonatale(CentridiIIIlivelloassistenziale),possibilmentecentralizzandole cureperottenerelivellielevatidicompetenzaneiconfrontidiuntrattamentorelativamenteraro. Inparticolareèindispensabilelapresenzadipersonaleinfermieristicoaltamentespecializzatoconelevato rapportopaziente/infermiereeguardianeonatologica24oresu24(48).
2.0.INTRODUZIONE
IncidenzaL’encefalopatia ipossicoͲischemica (EII) è una delle cause più comunemente riconosciute di paralisi cerebrale infantile (6Ͳ23%) (2). L’incidenza di asfissia intrapartum è di circa 3Ͳ4 per mille nati vivi (3); l’incidenzadiencefalopatiaipossicoͲischemica,inassenzadialtreanomaliepreͲconcezionalioantepartum, èdicirca1.6/10000nativivi(4,5). L’EEIdigradomoderatooseveroègravatadaunamortalitàcompresatrail10edil60%;traisopravvissuti il25%sviluppasequeleneurologiche(6). Meccanismipatogenetici Ildannocerebralenonèuneventounico,bensìunprocessoevolutivocheiniziadurantel’insultoipossicoͲ ischemico e che, nei casi più gravi e/o prolungati, continua in un periodo successivo definito “fase di riperfusione”. In fase acuta avviene la necrosi neuronale diretta conseguente all’ipossia cellulare con esaurimentodelmetabolismoenergeticocellulare(insufficienzaenergeticaprimaria).
Tuttavia, molti neuroni non muoiono durante la prima fase dell’insulto ma, paradossalmente, dopo la riossigenazionedelneonato,da6a100oredopol’insultoipossicoͲischemico.
Si tratta prevalentemente di morte neuronale per apoptosi, un processo di distruzione cellulare che richiedeenergiaechepuòperdurareancheperalcunigiorni(12).
Encefalopatia Ipossico-Ischemica
Encefalopatia Ipossico-Ischemica
Ci sono 2 momenti fisiopatologicamente importanti:Ci sono 2 momenti fisiopatologicamente importanti:
6 ore
latenza Insulto neuronale primario NECROSI Metabolismo anerobio produzionedi energia Accumulo di lattato
O
2
O
2
Insulto neuronale secondario
APOPTOSI
9 produzione di radicali liberi
dell’ossigeno
9 infiammazione
9 Perdita autoregolazione del
flusso ematico cerebrale
O
2
O
2
2.1.2 Trattamento di supporto
Supporto sistemico
Il supporto delle funzioni sistemiche resta alla base della cura per i neonati con EII. L'obiettivo è quello di ripristinare un flusso sanguigno cerebrale adeguato, che assicuri la consegna dei substrati metabolici, ossigeno e glucosio, per prevenire lesioni cerebrali secondarie. Il danno secondario può verificarsi a causa di alterazioni di altri organi. Per esempio, una lesione cardiaca può causare una riduzione dell'output cardiaco e ipotensione, che riducono ulteriormente il flusso sanguigno cerebrale; mentre l'ipertensione polmonare persistente del neonato può peggiorare l'ipossia. Apparato respiratorio
I neonati con insulti ipossico-ischemici presentano dei cambiamenti metabolici che conducono ad una minor produzione di anidride carbonica (CO2). La compensazione respiratoria per l'iniziale acidosi metabolica può ridurre i livelli di CO2, come anche l'ipotermia. I pazienti con EII necessitano di un supporto di ventilazione inferiore per ottenere dei livelli di CO2 adeguati. L’ipocapnia è nociva poiché diminuisce la perfusione cerebrale e il rilascio di ossigeno da parte dell’emoglobina. L'iperossia può avere un effetto dannoso poiché aumenta lo stress ossidativo e la produzione di radicali liberi, soprattutto durante la fase di riperfusione. Di conseguenza, la presenza di iperossia e ipocapnia può portare ad outcome neurologici peggiori (Pappas, 2011). Pertanto, il mantenimento di una normale ossigenazione e di normocapnia dopo la rianimazione neonatale può impedire la comparsa di lesioni secondarie (PaCO2 40-55 mmHg, PaO2 50-100 mmHg).
Sistema cardiovascolare
La pressione sanguigna deve rimanere in una range sicuro per evitare l'ipotensione, che può produrre una lesione ischemica secondaria. La pressione arteriosa media ideale (MAP) per i neonati con EII non è stata stabilita. Poiché i neonati operano all'interno di una range di pressione sanguigna ridotta e poiché l’insulto ipossico-ischemico compromette la autoregolazione cerebrale, gli esperti raccomandano di mantenere la MAP entro 40 a 60 mmHg, a meno che l'emodinamica del paziente non suggerisca una MAP più ottimale. L'uso dell’ecocardiografia nei pazienti con EII è utile perché il trattamento dell’ipotensione è diverso nei neonati con insufficienza cardiaca rispetto a quelli con funzionalità normale. Pazienti con EII con buona funzionalità cardiaca e bassa pressione sanguigna possono richiedere volumi maggiori, soprattutto se si hanno evidenze di ipovolemia (anemia grave, distacco di placenta o compressione del cordone ombelicale). Tuttavia, l'uso ingiustificato della terapia con fluidi può esacerbare l'edema cerebrale (Douglas-Escobar, 2015).
Liquidi, elettroliti e nutrizione
E’ importante una gestione attenta dei liquidi in quanto il neonato asfittico è a rischio di insufficienza renale e di sindrome da inappropriata secrezione di ADH: in prima giornata di vita iniziare con 40 50 ml/kg/die, poi adattare l’apporto in base al bilancio idrico (Kecskes, 2005). L’aggiunta di elettroliti o di nutrizione parenterale è da considerarsi dopo 24-48 ore, quando gli elettroliti e la funzione renale sono stabili. In condizioni normali, il cervello umano utilizza quasi esclusivamente glucosio come substrato per il suo metabolismo; sebbene il cervello del neonato possa utilizzare altri
compensare interamente una diminuita disponibilità di glucosio. Durante l'insulto ipossico-ischemico, la glicolisi anaerobica distrugge i depositi di glicogeno epatici e la produzione di glucosio epatico diventa rapidamente insufficiente per soddisfare la richiesta metabolica cerebrale. Osservazioni cliniche dimostrano una correlazione tra concentrazioni inferiori di glucosio nel sangue e gli stadi di Sarnat (Basu, 2009). Inoltre, un’iniziale ipoglicemia (<40 mg/dL) è un importante fattore di rischio per i danni cerebrali perinatali nei neonati con EII. Quindi è necessario un rigoroso monitoraggio dei livelli di glucosio per prevenire e trattare eventuali ipoglicemie. Eccessive restrizioni di liquidi possono compromettere la presenza di appropriati livelli di glucosio e contribuire così all'ipoglicemia.
Farmaci anticomiziali
Non vi è accordo sulle modalità di trattamento delle eventuali convulsioni neonatali. Esistono protocolli basati su opinioni di esperti che adottano i seguenti farmaci: fenobarbitale o fenitoina (di solito come prima scelta), benzodiazepine (midazolam, lorazepam), lidocaina, topiramato, levetiracetam (Filippi, 2012; Booth, 2004).
Terapie Emergenti
Sebbene le caratteristiche fisiopatologiche dell'EII siano complesse, le molteplici fasi che portano ai danni cellulari forniscono molte opportunità per l'intervento terapeutico. Attualmente è in corso una ricerca per identificare altre sostanze che possono essere sinergiche con l'ipotermia terapeutica. Fra le varie sostanze sono incluse lo xeno, l'eritropoietina, la melatonina e la terapia con le cellule staminali (Hobson, 2013).
2.2 L’Ipotermia come neuroprotezione
L’ipotermia rappresenta il trattamento di scelta dell’Encefalopatia Ipossico-Ischemica (Gluckman, 2005; Shankaran, 2005; Azzopardi, 2009; Simbruner, 2010), riducendo l’edema vaso-genico, il rilascio di neurotrasmettitori eccitatori e di radicali liberi dell’ossigeno, l’attivazione di citochine ed il metabolismo cerebrale. La metanalisi di Edwards del 2010 condotta su 3 studi principali su un totale di 767 neonati trattati ad una età < 6 ore di vita per 72 ore ha riportato una riduzione di mortalità o disabilità nei trattati con ipotermia rispetto ai controlli [RR 0,81 (95%CI 0,71, 0,93), NNT 9] e un aumento della sopravvivenza senza esiti a 18 mesi di vita [RR 1,53 (95%CI 1,22, 1,93), NNT 8], dati confermati anche da altri studi più recenti (Azzopardi, 2014; Natarajan, 2016). Sulla base di questi dati l’ipotermia è stata introdotta in molti centri come standard di cura in neonati a rischio di encefalopatia ipossico-ischemica e la sua applicazione è stata raccomandata a livello internazionale dalle linee guida sulla rianimazione neonatale dell’International Liaison Committee on Resuscitation (Perlman, 2010).
2.2.1 Criteri d’inclusione
I criteri di inclusione si applicano esclusivamente a neonati di età gestazionale ≥ 35 settimane e peso neonatale ≥ 1800 gr che abbiano meno di 6 ore di vita e devono essere presenti i seguenti criteri A, B e C:
A. Ipossia intrapartum definita da almeno uno dei seguenti criteri: 1. Punteggio di Apgar ≤ 5 a 10 minuti di vita OPPURE
2. Necessità di proseguire la rianimazione con tubo endotracheale o maschera e pallone ancora a 10 minuti di vita OPPURE
3. Acidosi fetale o neonatale definita come • PH ≤ 7.0 OPPURE
• BE ≥ -12 mmol/l (da qualsiasi EGA ottenuta nei primi 60 minuti di vita). Il prelievo deve essere eseguito il prima possibile. Il gold standard è rappresentato dal sangue dell’arteria ombelicale. Nel caso di più di un EGA nei primi 60 minuti di vita, deve essere considerata quella con i valori più patologici.
B. encefalopatia ipossico ischemica moderata o severa valutata tra 30 e 60
minuti di vita secondo lo schema di valutazione neurologica seguente:
1. Livello di coscienza
• Iperallerta (neonati in piena veglia con difficoltà a dormire, occhi spalancati, sembrano ‘fissare’ e presentano ridotto ammiccamento)
• Letargia (la risposta agli stimoli è completa ma ritardata, con una soglia aumentata; c’è una riduzione dei movimenti spontanei)
• Stupore/coma (c’è risposta solo a stimoli energici e il tipo di risposta consiste in una retrazione delle estremità o
nell’assunzione di una postura decerebrata; assenza di riflessi corneali; spesso c’è necessità di assistenza respiratoria) 2. Motilità • Normale/aumentata/tremori • Ridotta • Assente 3. Postura • Normale
• Flessione distale/completa estensione (atteggiamento delle braccia con flessione ai polsi e estensione ai gomiti, in genere accentuata da stimolazione)
• Decerebrata (atteggiamento rigido con flessione ai polsi, estensione ed intra-rotazione delle braccia, estensione delle gambe e flessione forzata plantare dei piedi, opistotono) 4. Tono assiale (valutato alla manovra di trazione e/o in sospensione ventrale) • Normale • Ipotonia • Flaccidità 5. Riflessi primitivi (riflesso di Moro e/o riflesso di suzione) • Normale/esagerato • Deboli/incompleti
6. Disfunzione autonomica delle pupille • Assente • Miosi • Midriasi, deviazione o reattività assente EII lieve: iperallerta, tono, motilità e postura normali, tremori, riflesso di Moro esagerato, non disfunzione del sistema nervoso autonomo. EII moderata: letargia, motilità ridotta, flessione distale/completa estensione, ipotonia, riflessi primitivi deboli/incompleti, miosi, bradicardia.
EII severa: stupore o coma, postura decerebrata, motilità assente, flaccidità,
riflessi assenti, pupille midriatiche/deviate/non reattive, apnea.
La prevalenza dei segni determina il grado di encefalopatia; se i segni neurologici sono equamente distribuiti fra i vari stadi, il grado di EII si definisce sulla base del livello di coscienza.
C. Elettrofisiologico
Nei neonati che soddisfano i criteri A e B di inclusione deve essere avviata la valutazione aEEG mediante CFM o EEG per almeno 30 minuti possibilmente prima della somministrazione di terapia sedativa e/o antiepilettica.
Le anomalie aEEG che rappresentano indicazioni la trattamento ipotermico sono le seguenti:
1. Attività moderatamente anormale: margine superiore > 10 mV e margine inferiore < 5 mV.
2. Attività severamente anormale: margine superiore < 10 mV e margine inferiore < 5 mV (questo tracciato a basso voltaggio può essere accompagnato da burst di punte ad alto voltaggio che appaiono come singoli spikes sopra l’attività di base). 3. Convulsioni: 10-40 μ + tracciato a dente di sega. Le anomalie EEG che rappresentano indicazioni la trattamento ipotermico sono le seguenti: 1. Burst suppression. 2. Basso voltaggio continuo < 25 microVolt. 3. Attività elettrica convulsiva. 4. Voltaggio continuo inferiore a 10 microVolt. In caso di patterns aEEG e/o EEG patologici viene iniziata l’ipotermia selettiva o sistemica, per la durata di 72 ore, con monitoraggio continuo della temperatura cutanea e rettale profonda (sonda inserita a livello del plesso venoso profondo situato a circa 5 6 cm dall’orifizio anale).
I criteri A e B sono compiti dei centri di I-II livello, mentre il criterio C è compito del centro di riferimento di III livello (Ancora, 2012).
Cerebral Function Monitoring (CFM)
Il Cerebral Function Monitoring (CFM) che riconosce il suo primo impiego intorno agli anni ’60 per monitorare i pazienti nelle terapie intensive (Maynard, 1967), conosciuto anche come amplitude integrated EEG (aEEG), è un sistema di analisi del segnale elettroencefalografico, ridotto a 1 o 2 canali, che viene rappresentato in ampiezza e nel tempo. E’ uno strumento che ha come obiettivo monitorare l’attività elettrocorticale in maniera semplificata mediante un sistema di elaborazione dati attraverso il quale il segnale EEG grezzo (raw trace) viene: filtrato 2-15 Hz, rettificato, sottoposto a compressione temporale del segnale (6 cm/h) e rappresentato su asse x-y: temporo-ampiezza in scala semilogaritmica (espressa in forma lineare tra 0 e 10 μV ed in forma logaritmica tra 10 e 100 μV). Il CFM può essere registrato a 1 o 2 canali di derivazione:
1. Un canale: posizionamento di due elettrodi in regione parietale sinistra e destra con derivazione interemisferica P3-P4
2. Due canali: posizionamento di due elettrodi in regione centrale sinistra e destra C3 e C4 e due elettrodi in regione parietale sinistra e destra P3 e P4 con derivazioni intraemisferiche C3-P3 e C4-P4.
La scelta della derivazione P3-P4 viene utilizzata in quanto è probabilmente meno condizionata da artefatti di origine muscolare, movimenti oculare, rispetto alle
pensiero. Il posizionamento degli elettrodi avviene secondo il S.I 10-20 di Jasper. Gli elettrodi che vengono utilizzati possono essere ad ago, elettrodi adesivi pregellati monouso ed elettrodi coppetta 6 mm. I primi due tipi di elettrodi sono di più facile e veloce utilizzo in quanto gli aghi non richiedono la preparazione della cute mediante pasta abrasiva elettroconduttrice, tuttavia vengono utilizzati molto raramente per evitare danni alla cute del neonato in modo particolare per monitoraggi lunghi dei neonati pretermine. Gli elettrodi pregellati richiedono una preparazione più accurata ma sono sicuramente più veloci da apporre sulla cute del neonato in quanto già dotati di gel adesivo. I margini superiore ed inferiore del CFM riflettono le variazioni di ampiezza massima e minima della traccia EEG sottostante. In questo modo ogni epoca di segnale EEG presenta un’ampiezza maggiore e minore che vengono riportate sulla scala semilogaritmica a seguito della sua elaborazione e che vanno a comporre il segnale CFM. Grossolanamente possiamo dire che ogni epoca di segnale EEG rappresenta una linea del tracciato CFM dove il suo punto massimo raffigura l’ampiezza maggiore del segnale e quello più basso l’ampiezza minore. In letteratura la classificazione del CFM si basa principalmente sulla valutazione dei margini inferiori e superiori. Per il neonato asfittico possono essere utilizzate due classificazioni quella più semplice di Naqueeb del 1999 e quella più articolata di Helstrom-Westas del 2006. Entrambe definiscono la gravità del tracciato in base alla valutazione dei margine inferiore e superiore. Oltre al concetto dei margini, un altro capitolo fondamentale riguarda gli artefatti e l’importanza del controllo delle impedenze durante tutta la registrazione del tracciato. Impedenze alte oppure non bilanciate si traducono in
controllare le impedenze non solo prima ma anche durante e in fase di revisione permettendoci cosi di avere una continua attenzione sulla qualità del segnale con una conseguente maggiore affidabilità della registrazione.
Il CFM rappresenta quindi una metodica di monitoraggio dell’attività cerebrale affidabile se usata da personale formato ed esperto. E’ importante la presenza della traccia EEG corrispondente per non incorrere in errori di valutazione grossolani e una formazione del personale addetto sia nella preparazione che nell’interpretazione del tracciato CFM per una maggiore affidabilità della metodica.
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Figura 2. Esempi di tracciati aEEG. (Ancora G, 2012).
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Raccomandazioni per l’assistenza al neonato con encefalopatia ipossico-ischemica possibile candidato al trattamento ipotermico
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Gruppo di Studio Neurologia Neonatale Società Italiana di Neonatologia
5. Evitare, se non indispensabile, la terapia sedativa/antiepilettica in quanto tale
trattamentoinfluenzalaletturadeitracciatiaEEGedEEG(77,85)(Livellodievidenza2,
forzadellaraccomandazioneC).
6. Duranteiltrasportoilneonatovaposizionatoincullamantenendounatemperatura
rettaledi35gradivalutataconmonitoraggio continuoo almenoogni15minutiper evitare l’eccessivo raffreddamento (41,42,43,44,47,48). Tale temperatura può essere mantenutaconleseguentimodalità(figure1Ͳ3):
a) spegnimento del riscaldamento della termoculla (ipotermia passiva): ciò può esseresufficientenellamaggiorpartedeicasiinquantoneineonatiasfitticisi verificaunospontaneocalodellatemperaturachepuòprotrarsiper16ore(46). Incasociònonfossesufficienteutilizzareperbreviperiodisacchettidighiaccio istantaneoodigelraffreddatioguantimonousoinlatticeriempiticonacqua fredda,posizionatiintornoalneonato,evitandoilcontattodirettoconlapelle; b) esistono inoltre in commercio sistemi servo controllati per il raffreddamento
duranteiltrasporto(42,43).
Durante il trasporto monitorare la frequenza cardiaca, la saturazione di ossigeno e la temperatura rettale. Munirsi comunque di dispositivi in grado di riscaldare il neonato (coperte,sistemiautoriscaldanti)incasodieccessivoraffreddamento.
NB: è attesa una riduzione della frequenza cardiaca nel neonato asfittico; l’ipotermia usualmenteriduceulteriormentelaFCdi14bpmognigradocentigradodiriduzionedella temperatura.Aumentaredi0.5Ͳ1gradolatemperaturadelpazienteselaFCscendesotto 80 bpm. EVITARE IN OGNI CASO L’IPERTERMIA (48,28,30,31,78) (Livello di evidenza 2,
gradodiraccomandazioneC). ChecklistcompiticentrodiIͲIIlivello
Raccomandazioni per l’assistenza al neonato con encefalopatia ipossico-ischemica possibile candidato al trattamento ipotermico
Gruppo di Studio Neurologia Neonatale Società Italiana di Neonatologia
C
ONDIZIONIPARTICOLARI
1. Esameneurologicopatologicoconcriteridiasfissiaperipartumnonsoddisfatti.
Pensare ad errori di campionamento dell’EGA cordonale (vedi appendice 2) o ad una forma prolungata/parzialediasfissiaincuisisiagiàverificatouncompensometabolicoalmomentodella nascita. In questo caso è preponderante il criterio neurologico per cui OCCORRE eseguire la valutazioneneurofisiologica: x seEEG/aEEGalteratioiniziareipotermia(livellodievidenza4,forzadellaraccomandazione D) x seEEG/aEEGnormaliorivalutarel’esameneurologico,considerarealtrepossibilicausedi alterazionedell’esameneurologico. 2. EsameneurologicopatologicoconaEEGnormale. Valutarelapossibilepresenzadiartefatti,riportatifinoal12%deitracciatiiniziali(76),tracuiquelli muscolari,soprattuttoseilneonatoèin‘overcooling’(72): x nelsospettodiencefalopatiaipossicoͲischemicaprolungarelaregistrazioneaEEGoltrei30 minuti,integrareconEEG/videoEEG,riferireaduncentrodiIIIlivellonelrarocasoincuila valutazione sia stata fatta in un centro periferico, rivalutare dopo somministrazione di sedativi (esempio midazolam, curaro) e comunque privilegiare il criterio dell’esame neurologico in presenza dei criteri di asfissia perinatali previsti dalle presenti raccomandazioni(livellodievidenza4,forzadellaraccomandazioneD).
3. Esameneurologicodubbio:EIIlieveͲmoderata.
E’statoriportatochequestaeventualità(esameneurologicodubbio)possaverificarsifinoal26% deicasi(92),soprattuttoincasodiesameneurologicoeseguitoprecocemente.
E’ necessario comunque in questi casi non attendere l’evoluzione dell’esame neurologico ma, a maggior ragione, sottoporre il neonato alla valutazione neurofisiologica (aEEG/EEG), visto che è statodimostratochelacombinazionedell’esameneurologicoedell’aEEGaumental’accuratezza prognostica(92,93). x Sel’aEEG/EEGèalteratoiniziareiltrattamentoipotermico(livellodievidenza2,gradodella RaccomandazioneC). 4. EventoipossicoͲischemicopostnatale(nearͲmissevent,collapsedinfant). Iquesticasièassenteilcriteriodiasfissiaperipartum.Nonesistonotrialsclinicirandomizzati. x Valutata la natura ipossicoͲischemica degli eventi (102,103) è ragionevole proporre il
trattamentoipotermicodoporaccoltadelconsensoinformato(livellodievidenza4,forza dellaraccomandazioneD). Notabene:èpossibilechelasensibilitàdell’aEEGsiriducaneineonatiipotermici,tantodipiù quanto più la temperatura è bassa. In presenza di un tracciato apparentemente normale in neonato con esame neurologico patologico fare riferimento a quanto riportato nella sezione ‘CondizioniParticolari’.
Tutti i neonati sottoposti a monitoraggio aEEG che non soddisfano i criteri di inclusione al trattamentoipotermico,dovrebberoessereritrasferitiilprimapossibilepressoilcentrospokedi provenienza.
1.b Anomalie importanti all’EEG standard che indicano la necessità di iniziare il trattamento ipotermico(almenounodeiseguentipatterns)(18,100)
1. burstsuppression
2. bassovoltaggiocontinuo<25microvolt 3. attivitàelettricaconvulsiva
4. voltaggiocontinuo<10microvolt.
In caso di patterns aEEG e/o EEG patologici iniziare l’ipotermia selettiva o sistemica, per la durata di 72 ore, con monitoraggio continuo della temperatura cutanea e rettale profonda (sondainseritaalivellodelplessovenosoprofondosituatoacirca5Ͳ6cmdall’orifizioanale).
Nelle Raccomandazioni redatte dal Gruppo di Studio di Neurologia Neonatale nel 2012 vengono prese in considerazione anche alcune condizioni particolari qualora ci si trovi in presenza di un tracciato apparentemente normale in un neonato con esame neurologico patologico:
1. Esame neurologico patologico con criteri di asfissia peripartum non
soddisfatti. Pensare ad errori di campionamento dell’EGA cordonale o ad una
forma prolungata/parziale di asfissia in cui si sia già verificato un compenso metabolico al momento della nascita. In questo caso è preponderante il criterio neurologico per cui occorre eseguire la valutazione neurofisiologica: a. se EEG/aEEG alterati iniziare ipotermia; b. se EEG/aEEG normali rivalutare l’esame neurologico, considerare altre possibili cause di alterazione dell’esame neurologico.
2. Esame neurologico patologico con aEEG normale. Valutare la possibile presenza di artefatti, soprattutto se il neonato è in ‘overcooling’: nel sospetto di encefalopatia ipossico ischemica prolungare la registrazione aEEG oltre i 30 minuti, integrare con EEG/video EEG, rivalutare dopo somministrazione di sedativi (midazolam, curaro) e comunque privilegiare il criterio dell’esame neurologico in presenza dei criteri di asfissia perinatale.
3. Esame neurologico dubbio: EII lieve moderata. E’ stato riportato che questa eventualità possa verificarsi fino al 26% dei casi, soprattutto in caso di esame neurologico eseguito precocemente. E’ necessario comunque in questi casi non
attendere l’evoluzione dell’esame neurologico ma, a maggior ragione, sottoporre il neonato alla valutazione neurofisiologica (aEEG/EEG). Se l’aEEG/EEG è alterato iniziare il trattamento ipotermico.
4. Evento ipossico ischemico postnatale (near miss event, collapsed infant). I questi casi è assente il criterio di asfissia peripartum. Non esistono trials clinici randomizzati. Valutata la natura ipossico ischemica degli eventi è ragionevole proporre il trattamento ipotermico.
2.2.2 Il trattamento ipotermico
Per la complessità del livello assistenziale richiesto, il trattamento ipotermico va effettuato esclusivamente nei reparti di terapia intensiva neonatale (Centri di III livello). In particolare è indispensabile la presenza di personale infermieristico altamente specializzato con elevato rapporto paziente/infermiere e neonatologo 24 ore su 24.
L’ipotermia va iniziata entro le 6 ore di vita e protratta per 72 ore; può essere applicata secondo due modalità:
• Ipotermia Sistemica (total body) mediante materassino o coperta avvolgente al cui interno circola acqua o liquido refrigerante con tecnica di servocontrollo di temperatura.
• Ipotermia selettiva (Cool-cap), cioè raffreddamento localizzato al capo realizzato con un cappuccio al cui interno scorre un liquido refrigerante.
La temperatura viene monitorata a livello rettale profondo e deve mantenersi tra 33 e 34 gradi nell’ipotermia sistemica e tra 34 e 35 gradi nell’ipotermia selettiva. Durante le 72 ore di trattamento il neonato riceve comunque tutte le altre terapie di cui necessita, tra cui il trattamento della frequente insufficienza multiorgano (cuore, rene, polmone, muscolo), la ventilazione meccanica qualora necessaria, il trattamento dell’eventuale stato convulsivo. Dopo 72 ore di trattamento ipotermico si ritorna progressivamente alla temperatura normale con incrementi di 0,5°C ogni ora. Soprattutto in corso di riscaldamento troppo rapido è possibile l’insorgenza di convulsioni (Battin et al., 2004).
Monitoraggio durante ipotermia:
• valutazione peso, diuresi oraria (oliguria se diuresi < 1 cc/kg/ora), bilancio liquidi ogni 8-12 ore;
• proseguire registrazione aEEG durante trattamento ipotermico e durante il riscaldamento;
• parametri vitali: FC, FR, sat02 e altri come da necessità clinica;
• monitoraggio continuo della temperatura rettale, della temperatura cutanea e dello scalpo (quest’ultima in caso di ipotermia selettiva);
• monitoraggio PA cruenta o rilevazione incruenta ogni 2 ore o secondo necessità clinica;
• ecocardiografia per valutazione cinetica e funzionale; • ECG quotidiano;
• valutazione della cute e dei decubiti in relazione al tipo di apparecchiatura utilizzata (adiponecrosi);
• monitoraggio laboratoristico (PCR, emocromo, emocoltura, coagulazione, creatininemia, azotemia, elettroliti, troponine). L’asfissia ed il trattamento ipotermico sono compatibili con un aumento della PCR e ne riducono la specificità. Il riscontro di piastrinopenia ed alterazioni della coagulazione sono frequenti in corso di ipotermia, benché non associati ad incremento di rischio di sanguinamento o trombosi. La somministrazione di concentrati piastrinici e di plasma segue le stesse indicazioni del neonato non in trattamento ipotermico;
• ecografia cerebrale entro le prime 24 ore, ripetuta con ecodoppler ogni 48 ore nella prima settimana e poi su indicazione specifica;
• EEG durante e a termine ipotermia, poi a una settimana di vita.
Eventi avversi per i quali è dimostrata un’aumentata incidenza in corso di ipotermia (Eicher DJ, 2005): a) bradicardia sinusale; b) trombocitopenia; c) adiponecrosi associata o meno ad ipercalcemia anche tardiva. Altri eventi avversi sono stati studiati, ma non sono risultati significativamente diversi nei neonati trattati con ipotermia rispetto ai controlli: trombosi o emorragia, ipotensione, anemia, leucopenia, ipoglicemia, oliguria, aumentato rischio infettivo,
Follow up
Nei neonati trattati con ipotermia bisogna prevedere una risonanza magnetica dell’encefalo ed un follow-up neuro-psicomotorio almeno fino a due anni di vita. Per ottenere misure quantitative di outcome neurologico, il follow up utilizza strumenti standardizzati di valutazione effettuati in momenti precisi: la valutazione dei General Movements (GMs) rispettivamente ad 1 mese ed a 3 mesi di vita, la valutazione neurologica standardizzata Hammersmith Neonatal Neurological Examination o Hammersmith Infant Neurological Examination, rispettivamente ad 1 mese e a 3 mesi, la Bayley Scales of Infant and Toddler Development a 12, 18 e 24 mesi di età.
I General Movemnts (GMs) sono movimenti che coinvolgono tutto il corpo, generati in modo endogeno e precedenti lo sviluppo di una motricità volontaria. Sono presenti già in epoca fetale e perdurano nei primi mesi di vita. Esistono alcune differenze nella loro espressione in relazione all'età. All’epoca del termine, i GMs hanno un carattere contorsivo, generando movimenti secondo una forma che è tipicamente ellissoide (Writhing). Circa 2 mesi dopo il termine i movimenti tipo Writhing scompaiono gradualmente e lasciano il posto a movimenti tipo Fidgety. Questi movimenti sono presenti fino a 5 a 6 mesi dopo il termine. I movimenti del collo, del tronco e degli arti sono caratterizzati da piccola ampiezza, velocità moderata, e accelerazione variabile in tutte le direzioni, e sono costantemente presenti nel bambino in uno stato di veglia quieta. I GMs coesistono con altri movimenti, quali la manipolazione di indumenti, il sollevamento delle gambe, rotazioni della testa ed il controllo posturale. La presenza di movimenti tipo Fidgety (F+) indica una buona prognosi neurologica, diversamente
(Cioni, 1997). L’esame neurologico standardizzato del neonato e del bambino (Hammersmith Neonatal/Infant Neurological Examination) consiste in una valutazione standardizzata del tono muscolare, dei riflessi, del range di movimenti, di segni e/o comportamenti anormali. Tale valutazione considera in modo più preciso la funzionalità dei nervi cranici, i passaggi posturali, il tono, i riflessi, la funzione motoria, lo stato comportamentale del bambino. Entrambe le valutazioni sono convertibili in un punteggio numerico, che viene confrontato con un optimality score in relazione all'età gestazionale. I risultati sono definiti come normale o anormale, sulla base dell’Optimality Score (Haataja, 1999). La Bayley Scales of Infant and Toddler Development è una scala di sviluppo standardizzato per quantificare il livello di sviluppo neuropsichico del bambino. Essa è suddivisa in 5 sub-scale (cognitiva, linguaggio espressivo, linguaggio recettivo, fino-motorio e grosso-motorio). Ad ogni scala corrisponde un punteggio scalato, convertibile in percentili (sviluppo cognitivo,
2.3 Trasporto protetto neonatale in Regione Toscana
Attualmente in Italia risultano attivi 44 centri STEN che assicurano una copertura totale in 11 regioni e parziale in 3 (Emilia Romagna, Puglia, Sicilia), il servizio è però assente in 5 regioni (Valle d’Aosta, Umbria, Abruzzo, Calabria, Sardegna) (Survey condotta nel 2015 dal Gruppo di Studio sul Trasporto Neonatale della SIN).
In Toscana il trasporto protetto neonatale (TPN) è stato istituito a partire dalle Delibere regionali 281 del 30/07/1991 e del 10/05/1994, che ne hanno delineato le Linee guida operative, lasciandone poi l’attuazione e organizzazione ad ogni Area Vasta. Il TPN è così definito dalla normativa regionale (atti deliberativi n. 181 del 1994 e n 178 del 1994) in quanto finalizzato non solo al trasporto primario non differibile da un punto nascita ad un centro adeguato alle esigenze cliniche, ma anche al trasporto ordinario differibile, quale il back-transport o il trasferimento per esecuzione di prestazioni strumentali. I TPN sono garantiti per i nati a termine, dalla nascita al compimento del 28° giorno di vita, e per i nati pretermine nel periodo compreso tra la nascita e le 44 settimane post concezionali.
Le linee guida hanno in particolare dettagliato i seguenti punti:
• l’attività è da svolgersi da parte del personale sanitario (neonatologo e infermiere) delle Terapie Intensive Neonatali (TIN) delle AOU Meyer, AOU Pisana e AOU Senese.
• il trasporto protetto neonatale deve essere richiesto ed effettuato “ogni qualvolta non sia possibile fornire nel luogo in cui il neonato si trova prestazioni di diagnosi e cure adeguate alle sue necessità al fine di garantire la continua ed adeguata
assistenza al neonato durante il trasporto”; le Linee guida prevedono anche il back-transport (ad eccezione di quello solo per crescita).
• in presenza di un rischio prevedibile, sia per alto rischio ostetrico che per alto rischio fetale, dovrà essere privilegiato il trasporto in utero.
• laddove il rischio non sia prevedibile o il trasporto in utero non praticabile il pediatra/neonatologo del centro nascita, a cui compete la responsabilità di valutare la necessità del trasporto, dovrà richiederne l’attivazione al centro TIN-TPN.
• i pediatri/neonatologi sono anche tenuti in presenza di situazioni a rischio ad “allertare” il servizio prima del parto, chiedendone l’intervento a nascita avvenuta. • il neonatologo che effettua il TPN riceve le consegne tramite scheda cartacea contenente informazioni ostetriche, sull’assistenza al parto e sull’assistenza neonatale e registra durante il trasporto dati clinici, procedure e terapie effettuate. • il livello regionale fornirà una relazione annuale con dati di attività, tempi e
condizioni cliniche dei neonati trasportati.
La delibera regionale 381 del 12.05.2014 (allegato B) riporta la proposta di "Riorganizzazione dei trasporti di emergenza neonatale e dei trasporti materno assistiti, approvata dall’Organismo di coordinamento della rete pediatrica". L'allegato B rappresenta una proposta di revisione dei protocolli già esistenti per il Trasporto Protetto Neonatale (TPN) e predisposti, là dove mancanti, quelli per il Trasporto Assistito Materno (TAM), per ognuna delle aree vaste della regione Toscana.
2.3.1 Attivazione a livello delle Aree Vaste
Protocollo Operativo Area vasta Centro (Meyer): anno 1995. Delinea le tipologie di neonati che beneficiano del trasporto protetto neonatale in accordo con le delibere regionali. Aggiornamento: Protocollo in deroga per i trasporti provenienti da Careggi: 1/07/2009. Disciplina il trasporto dei neonati da Careggi per mancanza di posto letto Protocollo Operativo del Dipartimento Interaziendale di Area Vasta Centro: anno 2016. Sostituisce il precedente del 1995.
Protocollo Operativo Area Vasta Sud Est (Siena): anno 1999, rivisto anno 2004. Non delinea le tipologie di neonati, ma solo i centri afferenti e le modalità organizzative del trasporto. In una lettera del Dicembre 2009 il responsabile della TIN (Prof Bagnoli) dichiara che “vengono accettati tutti i neonati (fino ad un mese di vita) di cui i responsabili dei centri afferenti ritengano opportuno il trasferimento presso la TIN dell’AOU Siena indipendentemente dalla patologia e dall’età gestazionale”.
Protocollo Area vasta Nord Ovest: anno 2006, operativo dal 2007. Stabilisce in dettaglio le indicazioni all’attivazione del trasporto protetto neonatale; tali indicazioni risultano di fatto più restrittive rispetto a quelle regionali: non trasporto di neonati per prematurità ≥32 settimane di età gestazionale se non con sindrome respiratoria grave, grave compromissione dei parametri vitali, non trasporti chirurgici se non per malformazioni congenite gravi, non back transfer. Anche per i neonati < 32 settimane si richiede una condizione di effettiva emergenza/urgenza e non solo l’inadeguatezza del centro a garantire l’assistenza neonatale necessaria (es centri di I – II livello).
31
2.3.2 Archivio on-line dei trasporti protetti neonatali
L’Archivio dei Trasporti Protetti Neonatali è gestito in collaborazione dall’Unità di Epidemiologia della AOU Meyer con l’Agenzia Regionale di Sanità e raccoglie informazioni su tutti i neonati che nel primo mese di vita necessitano di essere trasportati per proseguo delle cure presso una struttura più complessa.
I principali dati anagrafici e clinici del neonato, i motivi del trasporto protetto neonatale, sono riportati dai neonatologi del centro che richiede il trasporto su una scheda cartacea, uguale per tutta la Regione, ma con i simboli dei diversi presidi, che rappresenta un documento ufficiale per il trasporto protetto neonatale (Allegato 1). Una seconda parte della scheda è compilata dal centro che effettua il trasporto protetto neonatale (Allegato 2). I dati vengono poi inseriti in una scheda online dal personale del servizio di trasporto delle TIN di Meyer, Pisa e Siena (Allegato 3). Figura 4. Tipologie di trasporto. (La Repubblica, Febbraio 2016).
2 Feb 2016
Pag. 34-35
Diff. 437.902
STEN
n.p.r.
Ufficio Stampa
2.4 Ipotermia e trasporto
Una volta stabilita la necessità di trasferimento e contattato il centro di III livello di riferimento per il trattamento ipotermico, dal momento che c’è un tempo medio necessario al servizio di STEN per raggiungere il centro di I-II livello, si dovrà porre attenzione ai seguenti punti (Ancora, 2012):
• Mantenere una temperatura corporea non superiore a 35°, mediante spegnimento del lettino di rianimazione e/o sospendendo ogni altra fonte di riscaldamento. Se fosse difficoltoso mantenere la temperatura intorno ai 35° è possibile utilizzare un sacchetto di ghiaccio artificiale posto vicino al corpo del bambino, ma non a stretto contatto per evitare ustioni da freddo.
• Il 30% dei pazienti asfittici respira in modo autonomo ed in tal caso è importante mantenere normali valori di saturazione di ossigeno evitando se possibile l’uso di ossigeno terapeutico o usando miscele aria/ossigeno.
• Posizionare un accesso venoso che è sempre necessario nel trasporto di un paziente critico come via di accesso rapida al circolo.
• Mantenere normali valori glicemici e di pressione. • Evitare eccessivi carichi di liquidi.
• Porre attenzione alla corretta compilazione della cartella anamnestica ostetrico-neonatale.
Figura 5. Criteri di trasferimento del neonato con sospetta EII. (Ancora G, 2012). 15
Raccomandazioni per l’assistenza al neonato con encefalopatia ipossico-ischemica possibile candidato al trattamento ipotermico
14
Gruppo di Studio Neurologia Neonatale Società Italiana di Neonatologia
5. Evitare, se non indispensabile, la terapia sedativa/antiepilettica in quanto tale
trattamentoinfluenzalaletturadeitracciatiaEEGedEEG(77,85)(Livellodievidenza2,
forzadellaraccomandazioneC).
6. Durante il trasporto il neonato va posizionato in culla mantenendo una temperatura
rettale di 35 gradi valutata con monitoraggio continuo o almeno ogni 15 minuti per evitare l’eccessivo raffreddamento (41,42,43,44,47,48). Tale temperatura può essere mantenutaconleseguentimodalità(figure1Ͳ3):
a) spegnimento del riscaldamento della termoculla (ipotermia passiva): ciò può esseresufficientenellamaggiorpartedeicasiinquantoneineonatiasfitticisi verificaunospontaneocalodellatemperaturachepuòprotrarsiper16ore(46). Incasociònonfossesufficienteutilizzareperbreviperiodisacchettidighiaccio istantaneo o di gel raffreddati o guanti monouso in lattice riempiti con acqua fredda,posizionatiintornoalneonato,evitandoilcontattodirettoconlapelle; b) esistono inoltre in commercio sistemi servo controllati per il raffreddamento
duranteiltrasporto(42,43).
Durante il trasporto monitorare la frequenza cardiaca, la saturazione di ossigeno e la temperatura rettale. Munirsi comunque di dispositivi in grado di riscaldare il neonato (coperte,sistemiautoriscaldanti)incasodieccessivoraffreddamento.
NB: è attesa una riduzione della frequenza cardiaca nel neonato asfittico; l’ipotermia usualmenteriduceulteriormentelaFCdi14bpmognigradocentigradodiriduzionedella temperatura.Aumentaredi0.5Ͳ1gradolatemperaturadelpazienteselaFCscendesotto 80 bpm. EVITARE IN OGNI CASO L’IPERTERMIA (48,28,30,31,78) (Livello di evidenza 2,
gradodiraccomandazioneC). ChecklistcompiticentrodiIͲIIlivello
Durante il trasporto il neonato va posizionato in culla mantenendo una temperatura rettale di 35 gradi valutata con monitoraggio continuo o almeno ogni 15 minuti per evitare l’eccessivo raffreddamento (Hoque, 2010). Tale temperatura può essere mantenuta con le seguenti modalità:
1. spegnimento del riscaldamento della termoculla (ipotermia passiva): ciò può essere sufficiente nella maggior parte dei casi in quanto nei neonati asfittici si verifica uno spontaneo calo della temperatura che può protrarsi per 16 ore (Kendall, 2010). In caso ciò non fosse sufficiente utilizzare per brevi periodi sacchetti di ghiaccio istantaneo o di gel raffreddati o guanti monouso in lattice riempiti con acqua fredda, posizionati intorno al neonato, evitando il contatto diretto con la pelle;
2. esistono inoltre in commercio sistemi servo controllati per il raffreddamento durante il trasporto (Hoque, 2010).
Monitorare la frequenza cardiaca, la saturazione di ossigeno e la temperatura rettale. Munirsi comunque di dispositivi in grado di riscaldare il neonato (coperte, sistemi autoriscaldanti) in caso di eccessivo raffreddamento. L’ipotermia usualmente riduce ulteriormente la FC di 14 bpm ogni grado centigrado di riduzione della temperatura; se la FC scende sotto 80 bpm la temperatura del paziente deve essere aumentata di 0.5-1 grado. In ogni caso deve essere evitata l’ipertermia.
Negli ultimi anni sono stati effettuati una serie di studi clinici (Sharma, 2015; Akula, 2015; Stafford, 2016) per valutare l’eventuale efficacia di un’ipotermia attiva anche durante il trasporto. Il raffreddamento attivo viene effettuato tramite specifici
dispositivi servo controllati, mentre quello passivo con il semplice spegnimento della termoculla. Dopo aver controllato una serie di variabili che possono influenzare la temperatura, è stato osservato che il raffreddamento attivo rispetto al raffreddamento passivo sembra essere comunque sicuro, anzi, ne consegue un controllo più stretto della temperatura, e non è associato ad una maggiore morbilità o mortalità. Il raffreddamento attivo si è rilevato più efficace di quello passivo anche durante il trasporto di neonati con EII moderato-grave. Se si prende in considerazione di effettuare il raffreddamento anche durante il trasporto, si consiglia di utilizzare un'ipotermia terapeutica attiva controllata.
2.5 Organizzazione dei punti nascita in Regione Toscana
I punti nascita delle Regione Toscana sono attualmente suddivisi su tre livelli in base a criteri legati alla quantificazione dei nati ed alle età gestazionali (DGR 915/2004). Successivamente (DGR 1322/2009) è stata promossa una revisione delle classificazioni che consentisse di fotografare i livelli di competenza clinici ed assistenziali posseduti da ciascun centro ispirati al documento dell’American Academy of Pediatrics (Pediatrics 2004), ma sono stati adattati e specificati secondo le modalità utilizzate in Italia, e promosse dalle società scientifiche italiane, garantendo una univoca interpretazione delle competenze richieste ad ogni livello della classificazione:
ASL NORD-OVEST ASL CENTRO
ASL SUD-EST
I LIVELLO
Barga, Cecina,
Piombino,
Portoferraio
Pescia, Mugello
Montepulciano,
Valdarno
II LIVELLO
Massa, Lucca,
Pontedera, Livorno
Pistoia, OSMA,
Empoli
Poggibonsi,
Grosseto
III LIVELLO A
Versilia
Prato,
Torregalli
Arezzo
III LIVELLO B
AOU Pisa
AOU Careggi,
AOU Meyer
AOU Siena
Tabella 1. Organizzazione dei punti nascita in Toscana.
3. Scopo della tesi
Scopo di questa tesi è stata l’analisi dei trasporti per “ipossia intrauterina e asfissia” operati dallo STEN in Regime Toscana nel periodo 2009-2016, con particolare riguardo a quelli che hanno poi esitato in un trattamento con ipotermia. Evidenziare eventuali cambiamenti di comportamento in rapporto al trascorrere degli anni di utilizzo della metodica ed alla diversa sede di erogazione.
Facendo riferimento all’Archivio dei Trasporti Protetti Neonatali, sono stati incrociati i casi trasportati per “ipossia intrauterina o asfissia” con i neonati che hanno effettuato ipotermia nei tre centri regionali di riferimento (Pisa, Siena, Meyer). Per completezza, sono stati inoltre analizzati il numero di trasporti per centro e il loro motivo; come elemento clinico di qualità delle cure è stato inoltre esaminato il valore di temperatura corporea del neonato all’arrivo in TIN. Infine per la TIN della AOU Pisana è stata fatta una valutazione del numero totale di ipotermie effettuate dall’inizio dell’utilizzo della metodica.
4. Pazienti e metodi
Lo studio è stato eseguito, in maniera collaborativa tra le Terapie Intensive Neonatali dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana, dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Meyer, dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Senese, l’Unità di Epidemiologia della AOU Meyer e l’Agenzia Regionale di Sanità, utilizzando i dati inseriti nell’Archivio dei Trasporti Protetti Neonatali. In seguito ad un’analisi panoramica sull’andamento dei trasporti dalla nascita del registro online (anno 2009), i neonati il cui principale motivo di trasporto era “ipossia intrauterina o asfissia” sono stati divisi in due gruppi: nel primo gruppo i neonati che hanno effettuato ipotermia, e nel secondo i neonati che non hanno effettuato trattamento ipotermico.
Dal 2009 in Regione Toscana, nell’ambito del progetto regionale NeoNATI (Neonatal Neuroprotection for Asphyxiated Tuscan Infants), è stato introdotto un protocollo per l’utilizzo della ipotermia moderata total-body nel neonato asfittico; l’utilizzo del protocollo è stato facilitato dal fatto che i tre centri regionali di III livello di riferimento dispongono anche del servizio di trasporto di emergenza neonatale (STEN). I criteri di inclusione a tale tipo di trattamento sono stati quelli riportati nelle “Raccomandazioni per l’assistenza al neonato con encefalopatia ipossico-ischemica” redatte dal Gruppo di Studio di Neurologia Neonatale nel 2009 e nel 2012.
La valutazione dell’attività elettroencefalografica è stata effettuata tramite CFM BrainZ BRM3®. Il trattamento con ipotermia è stato effettuato con sistema di raffreddamento attivo servocontrollato con materassino termico (Blankettroll III CSZ®). La durata del trattamento è stata di 72 ore. Durante tale periodo la
fase di riscaldamento corporeo di circa 0,5°C/h. Il monitoraggio della temperatura corporea è stato effettuato tramite una sonda rettale ed un termometro per la temperatura cutanea.
I principali dati anagrafici e clinici del neonato, i motivi del trasporto protetto neonatale e tutte le altre informazioni sono stati inseriti nella scheda online dai neonatologi e infermieri dei servizi di trasporto delle TIN di Meyer, Pisa e Siena. L’archivio online è stato realizzato attraverso l’utilizzo di software gratuito (Php e MySQL), per sicurezza l’accesso è controllato da login e password e i dati inseriti sono protetti mediante opportuna cifratura degli stessi. I dati raccolti sono quindi stati
estratti dall’archivio online ed elaborati mediante software statistico STATA/SE®
versione 14; mentre per la creazione dei grafici è stato utilizzato Microsoft® Excel®
2011 per Mac versione 14.3.0.
Sono stati quindi inseriti nello studio 222 neonati estratti dall’archivio online come trasportati per “ipossia intrauterina o asfissia” e, per una visione più completa, aggiunti altri 11 neonati che hanno effettuato ipotermia ma che erano stati trasportati con altro motivo. Per l’Area Vasta Nord-Ovest sono stati presi in esame tutti i neonati
5. Risultati
5.1 Trasporti protetti neonatali in Regione Toscana
In totale in Regione Toscana dal 2009 al 2016 sono stati effettuati 2971 trasporti protetti neonatali, di questi 1492 (50%) avevano come motivo del trasporto terapia o assistenza medica il cui 15% (222 neonati) nello specifico è stato trasportato per “ipossia intrauterina o asfissia”. Per i centri di III livello i motivi di trasporto protetto neonatale sono essenzialmente terapia chirurgica, medica per patologie specialistiche, mancanza di posto letto (Careggi) e back-transport (Siena). Grafico 1. Motivi del trasferimento anni 2009-2016. terapia/ass medica terapia chirurgica mancanza posto letto diagnostico (A/R) back-transfer (non per crescita) back-transfer (per crescita) altro nr
Come prima cosa è stato analizzato il trend del numero totale dei neonati trasportati dalla nascita dell’archivio, anno 2009, alla fine dello scorso anno. Si può notare come il numero totale dei neonati trasportati sia diminuito negli anni, con apparentemente un lieve aumento nel 2016 (trend che dovrà eventualmente essere confermato nei prossimi anni); anche se la tendenza cambia a seconda del centro di trasporto protetto neonatale di riferimento per area vasta. In linea generale i tre centri di STEN (Pisa, Meyer, Siena) effettuano i trasporti quasi unicamente nella Area Vasta (AV) di riferimento, fa eccezione l’Ospedale del Valdarno, Area Vasta Senese, che per vicinanza geografica utilizza lo STEN del Meyer. Grafico 2. Numeri di neonati trasportati per centro di trasporto protetto neonatale. 40 38 50 34 72 61 47 70 103 101 78 88 84 84 73 71 286 260 252 253 231 189 197 209 429 399 380 375 387 334 317 350 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016
Confrontando il tasso di trasporto (numero trasporti/nati vivi nell’Area Vasta per 1000) di ogni centro sede di STEN, si può avere un quadro più oggettivo dell’andamento di questi nell’arco degli otto anni.
Grafico 3. Tasso di trasporto per Centro TPN, anni 2009.2016.
Vi è infine da ricordare che, negli ultimi anni, in rapporto ad una diminuzione del numero dei nati si è verificato un aumento in termini sia assoluti che relativi dei neonati pretermine che rappresentano la maggioranza dei neonati trasportati. 4,00 6,00 8,00 10,00 12,00 14,00 16,00 18,00 20,00 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016
Esaminando la tendenza nel tempo dei 3 principali motivi di trasporto nelle prime 24 ore di vita, si nota come in questi otto anni siano diminuiti i trasporti per terapia e assistenza medica e mancanza di posto letto mentre si è avuto un incremento di quelli per terapia chirurgica. Grafico 4. Dettaglio dei trasferimenti nelle prime 24 ore di vita. 0 50 100 150 200 250 300 350 2009-2010 2011-2012 2013-2014 2015-2016
5.2 Trasporti per terapia ed assistenza medica
Dal momento che i trasporti per “terapia ed assistenza medica” rappresentano il 50% di quelli totali sono stati analizzati nel dettaglio. In otto anni il 40,1% di questi è costituito dai trasporti per “prematurità o basso peso alla nascita” seguito da “ipossia intrauterina o asfissia” (20,77%) e solo successivamente da “altre malattie respiratorie”. Prematurità/BPN, 40,10% Ipossia intrauterina-as€issia, 20,77% Sindrome aspirazione meconio, 7,12% Altre malattie respiratorie, 12,79% Problema cardiologico, 7,79% Altro, 4,90% Problema neurologico, 2,98% Problema metabolico, 1,54% Problema infettivo, 1,73% Ittero emolitico, 0,10% Problema gastrenterologico, 0,19%
Grafico 6. Andamento trasporti per terapia assistenza medica (anni 2009-2016).
Osservando il trend nell’arco degli anni dei quattro principali motivi di trasporto medico si constata come vi siano meno trasporti per “prematurità o basso peso alla nascita” e “malattie respiratorie” mentre vi è un aumento dei trasporti per “ipossia intrauterina e asfissia”. 0,00% 5,00% 10,00% 15,00% 20,00% 25,00% 30,00% 35,00% 40,00% 45,00% 50,00% 2009-2010 2011-2012 2013-2014 2015-2016 Prematurità/BPN Ipossia intrauterina/As€issia Sindrome aspirazione meconio Altre mal respiratorie
