Dispositivi di protezione da embolizzazione durante procedure di impianto transcatetere di protesi valvolare aortica (TAVI) - caso clinico, evidenze scientifiche.

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Anno Accademico

2016/2017

Dispositivi di protezione da

embolizzazione durante procedure

di impianto transcatetere di protesi

valvolare aortica (TAVI) - caso

clinico, evidenze scientifiche.

Autore

DOTT. ALBERTO MAGLIARDITI

Tutor Scientifico

Prof. Claudio Passino

Tutor Aziendale

Acronimi e abbreviazioni

TAVI - Transcatheter Aortic Valve Implantation EPD - Embolic Protection Device

TIA - Transient Ischemic Attack (attacco ischemico transitorio) STS - Society of Thoracic Surgeons (STS Risk score)

DW MRI – Diffusion Weighted Magnetic Resonance Imaging

Introduzione:

Si riporta un caso clinico di stenosi valvolare aortica severa sintomatica, in cui è stato applicato durante procedura di TAVI (Transcatheter Aortic Valve Implantation) un dispositivo di protezione da embolizzazione (EPD – Embolic Protection Device; nello specifico Sentinel). Nonostante la probabilità non elevata di fenomeni embolici, il dispositivo ha catturato numerosi frammenti mobilizzati durante la procedura.

Questo evento è riportato frequentemente in letteratura: è ormai assodato che i fenomeni di embolizzazione, per frammenti di varia composizione, siano quasi una costante durante le procedure di TAVI, e ciò ha stimolato lo sviluppo di sistemi di protezione da embolizzazione (EPD). Tuttavia le evidenze disponibili ad oggi non consentono di indicare in tutti i casi l’applicazione di tali dispositivi; ne è dimostrata infatti una efficacia parziale nel prevenire problematiche neurologiche ischemiche da embolia, clinicamente evidenti (Stroke, TIA). Vi sono però più di frequente eventi embolici, con conseguenti aree di ischemia cerebrale, che restano clinicamente silenti nel breve-medio termine ma che sembrano associarsi tardivamente a problemi neuro-cognitivi. Tali EPD riducono anche il volume totale di queste nuove lesioni ischemiche, non è dimostrato se tale riduzione del carico ischemico cerebrale sia correlabile con beneficio a lungo termine sulle performance neuro-cognitive.

La dimensione del problema non è trascurabile, maggiormente poiché la metodica della TAVI viene estesa per indicazioni progressivamente a pazienti più giovani e rischio più basso.

CASO CLINICO

DV, uomo, 82 aa No allergie note;

Diabete mellito tipo 2, ipertensione arteriosa Ateromasia carotidea non critica

• Terapia domiciliare: Insulina Lantus ore 23 10 UI; Humaolg 5-6-6UI; ASA 100mg; Alfuzosina 10mg; Bisoprololo 2,5mg; Lansoprazolo 15; Atorvastatina 20mg

• ECG RS nei limiti

• Coronarografia: (a rad dx), IVA I 40% calcio++,

CX ateromasia non critica, Cdx ateromasia non critica.

• Aortografia: valvola tricuspide, cuspidi

calcifiche, stenotica e lievemente insufficiente,

Grad aortico invasivo PP 46mmHg, mean 46 • Angio iliaco-fem: Ao add nei limiti, calcio+ ma

no stenosi, tortuosa iliaca sx, bif fem dx bassa, QCA fem c dx 7,55mm, iliaca est dx 8,5mm.

• Valutazione heart team per TAVI: 81aa con

SVAo severa sintomatica, STS score 4,91%, accesso femorale praticabile; in considerazione dell’elevato rischio chirurgico si decide per TAVI.

• ECO-TSA: ateromasia non critica; formazione

glomica, Richiesta TC collo (confermato tumore

del glomo carotideo sx con indicazione

chirurgica elettiva)

Per la presenza di calcificazioni diffuse sulla aorta e sulla valvola, si è deciso di utilizzare un dispositivo di protezione dall’embolia (EPD).

Eseguito intervento di TAVI, in anestesia loco-regionale e sedazione profonda: - posizionamento di PM temporaneo via v. femorale sx;

- accesso femorale dx 16Fr e sx 7Fr,

- applicazione di device anti embolizzazione SENTINEL, via a. radiale destra; - pre-dilatazione con pallone True Dilatation 22/45mm;

- impianto CoreValve Evolut R 34mm; buon risultato con residuo leak paravalvolare lieve, nessun gradiente transprotesico.

Alla rimozione del EPD Sentinel riscontro di numerosi grossolani frammenti calcifici catturati dai filtri; nessun evento neurologico clinicamente evidente nell’immediato post-operatorio.

Al controllo a 3 mesi: buon compenso cardiocircolatorio, nessuna complicanza riportata post-intervento, in particolare nessuna problematica

neurocognitiva clinicamente evidente.

All’Ecocardio presenza di protesi valvolare Corevalve EvolutR 34mm in sede aortica con gradiente transprotesico medio 8 mmHg e residuo minimo leak peri-protesico ad ore 4. Ventricolo sinistro di normali dimensioni, moderatamente ipertrofico e normocontrattile. Lieve insufficienza mitralica e tricuspidalica.

DISCUSSIONE

Il numero di interventi di impianto percutaneo di valvola aortica (TAVI – Transcatheter Aortic Valve Implantation) è ad oggi in continua crescita; questa procedura è sempre più largamente accettata ed indicata grazie alle crescenti evidenze scientifiche e ad una recente esplosiva evoluzione tecnologica.

I grandi benefici associati con questa tecnica potrebbero tuttavia essere mitigati dall’osservazione in alcuni casi della comparsa di eventi cerebrovascolari ischemici maggiori, determinanti aumento di mortalità e peggioramento della qualità di vita 1_.

I trial PARTNER hanno elevato molto il livello di attenzione su questa problematica.

Nel PARTNER Cohort B i pazienti non eleggibili per la sostituzione chirurgica tradizionale della valvola aortica ma candidabili a TAVI sono stati randomizzati a trattamento transcatetere contro terapia medica ottimizzata; nella valutazione degli eventi neurologici successivi, i pazienti trattati con TAVI hanno riportato a 30 giorni una incidenza di eventi del 6,7% contro 1,7% del gruppo in terapia medica (P=0.03)2_.

Nella coorte A del PARTNER trial invece i pazienti ad elevato rischio chirurgico (Euroscore >20) sono stati randomizzati a TAVI vs SAVR; nell’analisi degli eventi ischemici cerebrali a 30 giorni il gruppo di pazienti sottoposti a TAVI ha mostrato un numero quasi doppio di eventi (5,5% Vs 2,4% del gruppo “chirurgico”, nonostante in quest’ultimo fosse maggiore l’incidenza di fibrillazione atriale di nuova insorgenza)3_.

Infine Il PARTNER II, su pazienti a rischio intermedio trattati con TAVI o sostituzione chirurgica (SAVR – Surgical Aortic Valve Replacement) , ha più recentemente dimostrato che non vi sono differenze significative in termini di end point sullo stroke disabilitante (TAVI 6.2% vs. SAVR 6.4%, p = 0.83). E tale dato è ormai consolidato da tutta la letteratura aggiornata.

Oltre all’interesse sui risultati, questi studi hanno consentito di eviscerare a fondo la problematica delle ischemie cerebrali in pazienti candidati a chirurgia valvolare sulla aorta.

Un follow-up prolungato dei pazienti del PARTNER ha permesso di definire il pattern temporale di insorgenza degli eventi cerebrovascolari dopo interventi sulla valvola aortica; sebbene l’incidenza sia diversa (v. sopra), indipendentemente dalla strategia interventistica - TAVI o SAVR - questi eventi occorrono prevalentemente entro le prime 24 ore dall’intervento; i pazienti mantengono una finestra temporale di rischio elevato fino a 2 mesi, poi il rischio sembra assestarsi su incidenze di

nuovi eventi compatibili con il rischio basale della popolazione con valvulopatia aortica (indipendente dalla strategia iniziale utilizzata)4_.

Questo andamento temporale suggerisce che l’eziologia degli eventi cerebrovascolari vada correlata alla procedura interventistica.

EZIOLOGIA DEL DANNO NEUROLOGICO

In effetti la quasi totalità degli eventi cerebrovascolari acuti precoci è di natura ischemica, provocata da embolizzazione di frammenti di tessuto valvolare, placche ateromasiche, materiale calcifico proveniente dalle varie strutture vascolari; solo il 5% degli eventi è rappresentato da ictus emorragici che sono comunque una evoluzione emorragica di un iniziale evento ischemico5,6,7_. La manipolazione prolungata di strutture vascolari da parte di cateteri di grossa dimensione e/o la presenza di malattia ateromasica-calcifica delle stesse strutture, sono elementi di rischio per un danno neurologico da embolizzazione.

In aggiunta alle condizioni sopra citate il rischio di eventi cerebrovascolari durante TAVI può essere peggiorato dal danno endoteliale (che esita in uno stato procoagulativo diffuso) e dalla ipoperfusione cerebrale durante il pacing ventricolare rapido (in procedure di valvuloplastica o posizionamento della protesi).

DANNO NEUROLOGICO SUBCLINICO

Infine la dimensione del problema del danno neurologico dopo TAVI potrebbe anche essere stata sottostimata: gli studi precoci in merito hanno differenziato, in effetti, diversi tipi di eventi cerebrali evidenziando come la maggior parte di eventi fossero major stroke, piuttosto che TIA (attacco ischemico transitorio) o minor stroke8_.

Lo spettro del danno neurologico però comprende diversi tipi di eventi, più o meno clinicamente rilevabili, e quindi è possibile che alcuni TIA o minor stroke non siano stati riportati, insieme a eventi ischemici clinicamente silenti (che possono essere diagnosticati solo con tecniche strumentali: Doppler transcranico, Diffusion-Weighted MRI, markers sierologici) in quanto non tutti gli studi erano adeguatamente potenziati per la loro detezione.

Ai fini di minimizzare le possibili complicanze neurologiche della TAVI sono stati infatti inventati e realizzati alcuni sistemi di protezione embolica (EPD: Embolic Protection Devices); la disponibilità di tali dispositivi ha incentivato l’uso delle metodiche di DW-MRI per la valutazione dei danni cerebrali, consentendo di rilevare anche lesioni cerebrali clinicamente silenti, ed evidenziando come queste siano presenti anche dopo interventi SAVR, fino al 60% dei pazienti9_.

E il problema delle ischemie clinicamente silenti è tutt’altro che trascurabile: tutti gli studi comunque siano disegnati concordano sul dato che la percentuale di tali nuove lesioni sia di molto superiore rispetto a quella degli eventi clinicamente rilevanti (fino a 80% contro 2-6%)10_.

Quindi mentre nel breve termine la presenza di queste lesioni non ha una importanza clinica, non è ancora chiaro se nel lungo termine ci siano delle conseguenze, ma alcuni dati suggeriscono una associazione con problemi mnemonici, decadimento cognitivo e demenza11_{; tutto questo mentre la}

metodica della TAVI viene estesa per indicazioni progressivamente a pazienti più giovani e rischio più basso.

Mancano però al momento robuste evidenze a supporto di un beneficio clinico legato alla riduzione delle lesioni neurologiche, che si può ottenere con i sistemi EPD1,9_.

Una recente metanalisi9 _{degli studi disponibili ha concluso che l’uso di EPD durante TAVI non si} associa a una riduzione del numero delle lesioni neurologiche ma a un ridotto volume delle singole lesioni e quindi del volume complessivo delle lesioni (valutato alla DW-RMI), con migliori performance neurocognitive al follow-up.

EPD - DISPOSITIVI DI PROTEZIONE DA EMBOLIZZAZIONE

Ad oggi sono 3 i dispositivi disponibili per uso clinico:

Embrella Embolic Deflector (Edwards Lifesciences Ltd) e TriGuard (Keystone Heart Ltd) sono dispositivi che deviano i detriti, vengono rilasciati nell’arco aortico e coprono parzialmente o completamente gli osti del tronco brachiocefalico, carotide sinistra e succlavia sinistra. Il sistema Sentinel (Claret Medical Inc.) ha due filtri di nitinolo integrati in un sistema orientabile che viene introdotto dalla arteria radiale destra e consente di posizionare un filtro nel tronco brachiocefalico e l’altro nella carotide di sinistra (lasciando così non protetta la arteria vertebrale di sinistra).

Dati clinici su EPD

EMBRELLA

Il device Embrella è stato valutato nello studio pilota PROTAVI-C (The Prospective Randomised Outcome Study in Patients Undergoing TAVI to Examine Cerebral Ischemia and Bleeding Complications). L’uso di Embrella è esitato in un carico maggiore di nuove lesioni cerebrali (rilevate con la RMI), senza nessun effetto su eventi neurologici o né rilevabili modifiche sulle funzioni neurocognitive. Per di più l’analisi del Doppler transcranico ha mostrato un aumento dei segnali riferibili a microembolizzazione durante le fasi di posizionamento del device.12

TRIGUARD

La sicurezza e praticabilità del TriGuard sono studiate nello studio DEFLECT I (SMT Embolic Deflection CE Mark Trial), e confermate nel DEFLECT III (condotto con la versione aggiornata del device: dimensioni ridotte dei micropori da 250 μm a 130 μm ) 13_{. In quest’ultimo studio sono stati} randomizzati pazienti in procedure con o senza applicazione di TriGuard, e successivamente studiati con MRI a 4 giorni dall’intervento;

la copertura completa dei vasi cerebrali è stata ottenuta nel 89% dei casi, deficit neurologici sono comparsi nel 15% dei pazienti non protetti con Triguard e solo nel 3% dei pazienti protetti, con

parametri di declino cognitivo più comune nei pazienti non protetti alla dimissione e a 30 giorni; le tecniche RMI hanno documentato un volume inferiore sul totale delle lesioni nei pazienti protetti da TriGuard; in particolare questo ultimo dato è stato più evidente nei pazienti sottoposti a TAVI con ES SAPIEN 3 piuttosto che quelli in cui è stata impiantata una CoreValve, in cui invece si sono registrate maggiori interferenze all’impianto da parte del device. Sul dispositivo è attualmente in corso lo studio REFLECT (Cerebral Protection to Reduce Cerebral Emboli Lesions After Transcatheter Aortic Valve Implantation), end-ponit primario: volume totale delle lesioni valutato con DW-MRI nei pazienti randomizzati a TAVI Vs TAVI+ Triguard.

SENTINEL

Il sistema Sentinel a doppio filtro (Claret Medical Inc.) è stato valutato in 3 trials randomizzati. Il CLEAN TAVI study (Claret Embolic Protection and TAVI) ha randomizzato pazienti sottoposti a TAVI con CoreValve con o senza appplicazione del doppio filtro, con valutazione cerebrale RMI prima e 2, 7, 30 giorni dopo la TAVI; i pazienti con Sentinel hanno riportato un numero e volume significativamente inferiore di lesioni a 2 e 7 giorni, mentre quelli trattati senza applicazione di Sentinel hanno fatto registrare maggiore incidenza di problemi neurologici, specialmente atassia14,15_.

Lo studio MISTRAL -C (MRI Investigation in TAVI with Claret) ha arruolato pazienti sottoposti a impianto di valvola self-expanding o balloon-expandable, con o senza Sentinel durante procedura. Tale studio è stato parzialente inficiato da un elevata percentuale di pazienti fuoriusciti dal follow-up con RM; tuttavia i pazienti con Sentinel hanno mostrato una riduzione in volume e numero delle nuove lesioni cerebrali particolarmente evidente nelle aree cerebrali protette.

Il SENTINEL Trial è ad oggi il più grande esistente sui EPD, un particolare sul Sentinel: 363 pazienti randomizzati 1:1:1 in tre bracci (valutazione endpoint sicurezza, test, braccio controllo); nel braccio “Sicurezza” (TAVI+ Sentinel) i pazienti sono stati valutati ad un follow-up clinico a 30 e 90 giorni dopo procedure (nessuna valutazione RMI o dello stato neurocognitivo); nei gruppi “Test” (TAVI + Sentinel) e “controllo” (solo TAVI) i pazienti oltre al controllo clinico a 30 e 90 giorni sono stati sottoposti a studio RMI a 2-7 e 30 giorni oltre a valutazione neurocognitiva a 2-7, 30 e 90 giorni dalla procedura. Nel Sentinel Trial benchè con trend favorevoli a favore dell’uso del device, non sono state dimostrate differenze statisticamente rilevanti su incidenza di stroke, sul volume totale delle lesioni o sulle performance neurocognitive (benefici evidenti solo in analisi “post hoc”, aggiustate per tipo di protesi impiantata e presenza di preesistenti lesioni cerebrali)17_.

Invece un singolo studio non-randomizzato10 _{ha dimostrato una riduzione precoce degli stroke dopo} TAVI grazie a un dispositivo EPD (Sentinel), con un tendenziale beneficio in termini di mortalità.

CONCLUSIONI

Le più recenti metanalisi suggeriscono che l’uso di EPD durante TAVI: • non è associato a una riduzione della mortalità

• è associato a minore incidenza di stroke a 30 giorni (device Sentinel: non confermato in trial randomizzati; device TriGuard: DEFLECT III, REFLECT trial in corso)

• non è associato a un minor numero di nuove lesioni cerebrali (valutazione MRI) • è associato a un minor volume totale delle nuove lesioni cerebrali

Gli eventi ischemici cerebrali evidenti alla valutazione MRI sono molto più frequenti di quanto non sia clinicamente rilevabile.

Alcuni dati suggeriscono che a lungo termine questi eventi subclinici possano incidere sulle performance neurocognitive, argomento sempre più importante in un’ epoca in cui le indicazioni a TAVI si allargano a classi di rischio ed età dei pazienti sempre più basse.

Ad oggi, mancano ancora in questo senso evidenze robuste sul beneficio clinico, a distanza, del ridotto volume delle nuove lesioni cerebrali «silenti» (ottenuto con EPD Vs procedure senza protezione)

Per questo motivo non è supportato ad oggi l’uso routinario delle protezioni cerebrali, che dovrebbe comunque essere considerato in casi selezionati (ad alto rischio di embolizzazione).

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Key words:

• protezione embolica cerebrale

• transcatheter aortic valve replacement • Sentinel device

• Embrella device • Triguard device • stroke

• TIA

• transient ischemic attack