SOMMARIO
1. Riassunto
2. Il carcinoma tiroideo
2.1 Epidemiologia e classificazione
3. Il carcinoma differenziato della tiroide 3.1 Fattori di rischio
3.2 Comportamento biologico 3.3 Stadiazione
3.4 Terapia
4. Microcarcinoma della tiroide
4.1 Microcarcinoma tiroideo: definizione 4.2 mPTC: prevalenza
4.3 mPTC: presentazione e diagnosi 4.4 Istologia
4.5 Genetica
4.7 Terapia per il mPTC 4.8 Follow-up
5. Scopo dello studio 6. Materiali e metodi 6.1 Metodiche di laboratorio 6.2 Analisi statistica
7. Risultati
7.1 Correlazione dei valori di Tg sierica con le caratteristiche clinico-patologiche del gruppo di studio
7.2 Valutazione del trend di Tg e AbTg nel corso del follow-up 7.3 Andamento dei valori di TSH nel tempo
7.4 Ecografia del collo 8. Discussione
9. Conclusioni 10. Bibliografia
1. Riassunto
Background: Il monitoraggio della tireoglobulina sierica (Tg) e
degli anticorpi anti-tireoglobulina (TgAb) rappresenta il cardine per la gestione post-operatoria dei pazienti con carcinoma differenziato della tiroide(DTC), dopo il trattamento iniziale. Meno noto è il significato clinico di questi parametri in pazienti che non eseguono la terapia radiometabolica ablativa (RRA), come nel caso dei microcarcinomi (mPTC).
Materiali e Metodi: Abbiamo analizzato retrospettivamente i dati
epidemiologici, clinici e patologici di 293 pazienti consecutivi con mPTC, trattati chirurgicamente presso il nostro Dipartimento nel periodo 2005-2012. I criteri di inclusione sono stati la unifocalità del tumore e la presenza di almeno tre o più determinazioni di Tg sierica, AbTg ed ecografia del collo (nUS) eseguite presso il nostro centro. I criteri di esclusione erano rappresentati dalla multifocalità del tumore e dalla presenza di un numero di determinazioni di Tg, AbTg ed ecografia del collo inferiore a 3. Lo scopo del nostro studio è stato quello di valutare l’outcome clinico di pazienti con mPTC non sottoposti a trattamento radiometabolico ablativo, chiarire il significato dell’andamento di Tg e AbTg durante il follow-up e valutare l’importanza dell’ecografia del collo come esame di follow-up, sia da sola che in correlazione ai valori di Tg sierica.
Risultati: Abbiamo suddiviso i nostri pz nel gruppo A (238/293
pz) (AbTg <20 mU/L) e nel gruppo B (55/293 pz) (AbTg>20 mU/L) e abbiamo analizzato l’andamento di Tg e TgAb durante il follow-up (media 5.1 aa, mediana 5 aa). Nel Gruppo A, 159/238 (66,8%) pz [sottogruppo A1] avevano una Tg <0,5 ng/ml già al
primo controllo post chirurgico; 42/238 (17,65%) pz
[sottogruppo A2] tra 0,5-1 ng/ml; 37/238 (15,55%) pz
[sottogruppo A3] avevano una Tg > 1 ng/ml; al termine del
follow-up solo in 35/238 (14,7%) pz i valori di Tg erano > 1 ng/ml, 4/159 (2,5%) pz del sottogruppo A1, 12/42 (28,6%) pz del
sottogruppo A2, e 19/37 (51,4%) pz del sottogruppo A3, ma in
tutti i pz (238/238) l’ecografia del collo era negativa per metastasi linfonodali all'inizio, così come al termine del follow-up.
Nel gruppo B, in 55/55 pz si è registrata una riduzione degli AbTg durante il follow-up, da una minima riduzione del 20% ad una massima del 100%; anche in questo sottogruppo l’ecografia del collo è risultata negativa in tutti i pazienti (55/55).
Conclusioni: dopo 5 anni di follow-up, il mPTC non ablato mostra
un ottimo outcome e l’assenza di recidiva, fino ad ora. L’andamento di Tg e AbTg in questo gruppo di pz sembra dare informazioni limitate rispetto all’ecografia del collo, il tutto probabilmente legato alla buona prognosi di questo tumore. Allo stato dell’arte non è comunque consigliato sospendere il follow-up di questi pz che dovrebbe proseguire per altri 5-10 aa.
2. Il carcinoma tiroideo
2.1 Epidemiologia e classificazione
Il carcinoma della tiroide rappresenta la più comune neoplasia maligna del sistema endocrino, rappresentando l’1% di tutte le neoplasie maligne dell’adulto. La sua incidenza è aumentata da 2,4/100.000 abitanti negli anni ’50 fino a 10,2/100.000 abitanti secondo le più recenti casistiche[1, 2]. L’incremento dell’età è correlato ad un aumento dell’incidenza, con plateau intorno ai 50 anni. L’età rappresenta inoltre, anche un importante fattore prognostico, con prognosi peggiore se l’insorgenza è <20 o >45 anni. Il rapporto maschi/femmine è di 1/3, da ciò ne deriva una diversa incidenza pari a 5,2/100.000 abitanti nel sesso maschile e 15,5/100.000 abitanti nel sesso femminile.
La mortalità annua è relativamente bassa, con un rischio di decesso pari a 0,5/100.000 persone per anno sia negli uomini che nelle donne, ed è rimasta costante nonostante l’aumento dell’incidenza[3].
La classificazione dei tumori maligni della tiroide è basata sulle caratteristiche istologiche (tabella1).
Tab.1: Classificazione tumori maligni della tiroide
Carcinomi tiroidei ad origine dall’epitelio follicolare
- Carcinoma Papillare, (80-85%), diviso sulla base delle peculiarità istologiche in:
- variante classica; - variante follicolare;
- variante sclerosante diffusa; - variante a cellule alte, colonnari; - Carcinoma Follicolare (5-10%), diviso in:
- minimamente invasivo; - altamente invasivo;
- variante oncocitica, a cellule di Hürtle;
- Carcinoma scarsamente differenziato ed anaplastico, (~1%) totalmente indifferenziato
Carcinomi tiroidei ad origine dalle cellule parafollicolari
- Carcinoma Midollare, (5%), diviso in: - sporadico;
- familiare, a sua volta distinto in: 1) FMTC
2) Men2A (carcinoma midollare della tiroide, feocromocitoma, iperplasia delle paratiroidi)
3) Men2B (carcinoma midollare della tiroide, feocromocitoma, neurinomi, habitus marfanoide)
3. Il carcinoma differenziato della tiroide
3.1 Fattori di rischio
Il principale fattore di rischio del carcinoma differenziato della tiroide (DTC) è rappresentato dall’ esposizione a radiazioni ionizzanti, in particolare durante il periodo della prima infanzia e adolescenza[4].
Studi volti a valutare l’effetto della terapia radiante esterna su soggetti in età pediatrica affetti da patologie benigne della testa e
del collo, come tinea capitis, acne, tonsillite cronica, angiomi cutanei, iperplasia timica, hanno mostrato un’incidenza di carcinoma tiroideo significativamente più elevata rispetto a soggetti non irradiati[5].
Inoltre, a seguito dell’esplosione della centrale nucleare di Chernobyl (1986), l’incidenza del DTC è aumentata drammaticamente nelle popolazioni della Bielorussia e dell’Ucraina e, in minor misura, anche in quelle della Russia, colpite dal fall-out radioattivo[4, 6, 7].
Altri fattori di rischio sono rappresentati dalla familiarità; la presenza di una malattia tiroidea concomitante (tiroidite cronica autoimmune); il carente apporto alimentare di iodio[8]; fattori ormonali e gravidanze (rapporto femmine/maschi vicino a 1 prima della pubertà e dopo la menopausa, tra 2 e 4 nell’età media della vita).
Un recente lavoro ha evidenziato anche un rapporto causale diretto fra i livelli di TSH sierico e l'incidenza del DTC; all'incremento lineare del TSH corrisponde infatti un aumento lineare dell'incidenza di carcinoma papillare della tiroide[9].
3.2 Comportamento biologico
Il carcinoma papillare ha la tendenza spesso a rimanere localizzato nella ghiandola tiroidea, metastatizza per via linfatica, e le stazioni linfonodali maggiormente colpite in caso di metastatizzazione, sono quelle cervicali e del mediastino superiore. Talora i linfonodi sede di metastasi sono visibili prima
della comparsa clinica del tumore primitivo (metastasi precessiva) e alle volte sono di dimensioni molto superiori al tumore primitivo stesso, che può anche non essere rilevato alla palpazione. Da un punto di vista prognostico, oltre alla diffusione linfatica, anche l’infiltrazione con superamento della capsula tiroidea e l’invasione di importanti strutture adiacenti quali esofago, trachea e nervo laringeo ricorrente si associano ad una peggior prognosi. La diffusione per via ematogena, in genere rara, può coinvolgere polmoni, fegato ed ossa. Nel 40-50% dei casi circa il carcinoma papillare presenta focolai multipli in uno o entrambi i lobi tiroidei[10-13].
L’istotipo follicolare ha un comportamento clinico più aggressivo. A differenza del carcinoma papillare, la metastatizzazione avviene
prevalentemente per via ematogena localizzandosi
preferibilmente a livello polmonare e osseo. Sebbene più raramente, anche il parenchima cerebrale e il fegato possono essere sede di metastasi.
3.3 Stadiazione
La stadiazione del DTC è basata sul sistema TNM e prevede la distinzione del tumore in base all’estensione locale (T), alla presenza di metastasi linfonodali (N) e alla presenza di metastasi a distanza (M). La più recente edizione del TNM è la settima, risalente al 2009 (tabella 2)
Tab.2: Stadiazione TNM del DTC Definizione T0 T1a T1b T2 T3 T4a T4b
Nessuna evidenza del tumore primitivo Tumore ≤ 1 cm, senza estensione extratiroidea
Tumore > 1 ma ≤ 2 cm nella sua dimensione massima, senza segni di estensione extratiroidea
Tumore > 2 cm ma ≤ 4 cm nella sua dimensione massima, senza segni di invasione extratiroidea
Tumore > 4 cm nella sua dimensione massima limitato alla tiroide o
Tumore di qualsiasi dimensione con minima invasione extratiroidea (estensione al muscolo sternotiroideo o ai tessuti molli peritiroidei)
Tumore di qualsiasi dimensione che si estende attraverso la capsula tiroidea invadendo i tessuti molli sottocutanei, la laringe, la trachea, l’esofago o il nervo laringeo ricorrente
Tumore di qualsiasi dimensione che invade la fascia prevertebrale, le carotidi o i vasi mediastinici
N0 N1a N1b
Nessun linfonodo metastatico
Metastasi al VI livello dei linfonodi cervicali (pretracheali, paratracheali e prelaringei) Metastasi unilaterali, bilaterali o controlaterali ai linfonodi cervicali (livelli I, II, III, IV o V) o retrofaringei o del mediastino superiore (livello VII)
M0 M1
Nessuna metastasi a distanza Presenza di metastasi a distanza
Il sistema TNM, pur rappresentando il cardine della definizione istologica, rappresenta una classificazione “statica” che prende in considerazione il rischio di decesso malattia specifico ma non il rischio di recidiva di malattia. In un tipo di tumore, come quello tiroideo, in cui soprattutto per alcune istologie il rischio di morte è molto basso, è stata validata una classificazione basata sulle caratteristiche cliniche, sulla radicalità dell’intervento chirurgico, sul tipo di istologia e sulla possibile captazione del radioiodio di focolai tumorali extratiroidei, che divide i carcinomi differenziati
in base al possibile rischio di recidiva durante il follow-up[14](Tabella 3).
Tale classificazione, più che il solo TNM, ha un notevole impatto nelle decisioni diagnostico-terapeutiche iniziali e, nel corso del follow-up.
Tab.3: classificazione del DTC in base al rischio di recidiva
Basso rischio
- Carcinoma Papillare Tiroideo (con tutte le seguenti caratteristiche) Nessuna metastasi locale o a distanza
Il tumore macroscopico è stato completamente resecato
Nessuna evidenza di invasione di tessuti o strutture locoregionali Il tumore non deve avere un’istologia aggressiva (cellule alte, colonnari, etc.)
Se è stato effettuato il trattamento radiometabolico con 131I, non
devono essere presenti foci metastatici captanti il radioiodio al di fuori del letto tiroideo alla scintigrafia totale corporea post trattamento
Nessuna evidenza di invasione vascolare
Secondo la classificazione TNM, il tumore è N0 o N1 ma con < 5 micrometastasi (con dimensione < 0,2 cm)
- Carcinoma papillare variante follicolare, capsulato, intratiroideo
- Carcinoma follicolare ben differenziato, intratiroideo, con invasione capsulare, senza o con minima (< 4 foci) invasione vascolare
- Microcarcinoma papillare, intratiroideo, unifocale o multifocale, inclusa la mutazione V600E BRAF
Rischio intermedio
- Microscopica invasione tumorale dei tessuti molli peritiroidei
- Foci metastatici nel collo captanti lo iodio radioattivo alla scintigrafia totale corporea post trattamento
- Varianti istologiche aggressive (cellule alte, colonnari, etc.) - Carcinoma papillare con invasione vascolare
- Secondo la classificazione TNM il tumore è N1 con > 5 foci metastatici e tutti i linfonodi coinvolti sono > 3 cm nella loro dimensione massima
- Carcinoma papillare, intratiroideo, di dimensioni tra 1 e 4 cm, con la mutazione V600E BRAF
- Microcarcinoma papillare multifocale con estensione extratiroidea e mutazione V600E BRAF
Alto rischio
- Macroscopica invasione tumorale dei tessuti molli peritiroidei - Incompleta resezione del tumore primitivo
- Metastasi a distanza
3.4 Terapia
a) Chirurgia
Benché il DTC abbia un’evoluzione lenta ed una prognosi favorevole, resta una neoplasia potenzialmente letale, soprattutto in quel 20% di casi che presentano una perdita della differenziazione cellulare nel tempo, perdendo sia la capacità di produrre tireoglobulina ma soprattutto quella di captare lo iodio radioattivo. Pertanto, il trattamento iniziale, che rappresenta lo step più importante, deve tendere ad ottenere una guarigione definitiva, una bassa incidenza di recidive locali e metastasi a distanza, ed un’ottima qualità della vita, evitando complicanze iatrogene[15, 16].
In questo senso, la terapia iniziale consiste nell’ intervento chirurgico di tiroidectomia totale o “quasi totale” (lobectomia e istmectomia totale della parte del tumore e lobectomia parziale del lobo controlaterale).
Nel caso di tumori capsulati di dimensioni <4 cm, unifocali, in assenza di pregressa irradiazione di testa e collo, familiarità per carcinoma tiroideo e senza evidenza clinica di metastasi linfonodali cervicali, le più recenti linee guida di consenso internazionale considerano risolutiva anche solo la lobectomia [17, 18]. La dissezione linfonodale del comparto centrale può essere eseguita in maniera profilattica (di default al momento della chirurgia) o terapeutica, dopo l’evidenza clinica preoperatoria di metastasi linfonodali. La dissezione linfonodale del comparto latero-cervicale, viene invece eseguita in genere nei
casi di metastasi linfonodali latero-cervicali già evidenti prima dell’intervento chirurgico[17].
b) Terapia radiometabolica con 131I
Una chirurgia ottimale riduce notevolmente il rischio di recidive, specialmente se accompagnata dalla terapia radiometabolica con
131I che ha lo scopo di ablare il tessuto tiroideo residuo mediante
l’emissione di radiazioni β.
La terapia radiometabolica ablativa con iodio radioattivo è stata oggetto di numerosi dibattiti negli ultimi anni, in particolar modo fra gli esperti del settore. Fino a qualche anno, fa, veniva eseguita per tutti i tipi e le istologie di DTC.
Le evidenze più recenti suggeriscono invece un uso selettivo della terapia radiometabolica con 131I a scopo ablativo, consigliata
soprattutto nei casi in cui il tumore abbia già superato la capsula tiroidea (T3 o T4), siano già presenti metastasi linfonodali (N1a o N1b) o a distanza (M1).
Il razionale dell’utilizzo del radioiodio dopo la chirurgia si basa sulla conservata capacità delle cellule tiroidee neoplastiche di captare e organificare lo iodio per la sintesi ormonale. In un’ampia casistica di carcinomi tiroidei, raccolta presso la Ohio University, è stato chiaramente dimostrato che i pazienti affetti da DTC, tutti di dimensioni >1,5 cm, e trattati con tiroidectomia totale, terapia radioablativa con 131I e terapia soppressiva con levotiroxina
avevano il minor rischio di recidiva e/o persistenza di malattia[19].
Il razionale della terapia radiometabolica ha un triplice scopo:
Terapeutico - diminuisce la frequenza di recidive e,
secondo alcuni, anche la mortalità, eradicando foci microscopici del tumore all’interno del tessuto tiroideo residuo[20];
Diagnostico - consente di completare la stadiazione
iniziale della malattia evidenziando la presenza di metastasi locali e/o a distanza iodocaptanti, non rilevate o rilevabili al momento dell’intervento chirurgico[21];
Adiuvante - facilita la scoperta precoce di recidive
mediante il dosaggio della tireoglobulina circolante (Tg), incrementandone l’accuratezza diagnostica [17-20, 22] e
della scintigrafia totale corporea con 131I, grazie
all’eliminazione dell’interferenza del residuo tiroideo normale[22];
La terapia radiometabolica con 131I è inoltre la terapia di scelta per
le lesioni metastatiche che hanno ancora la capacità di captare il radioiodio. Trattamenti ripetuti con 131I possono essere eseguiti
ogni 6-12 mesi fino alla remissione clinica e strumentale di malattia o fino alla perdita della capacità iodocaptante del tumore. Nel momento in cui le metastasi abbiano perso la capacità di captare lo iodio occorrerà intervenire con altri approcci terapeutici di tipo chirurgico e/o chemioterapico e/o radioterapico a seconda del caso[21].
4. Microcarcinoma della tiroide
Negli ultimi 10-15 anni, l’andamento dell’incidenza del carcinoma papillare della tiroide (PTC) è in netto incremento in tutto il mondo[1-3]. Questo aumento è dovuto principalmente alla scoperta, spesso occasionale, di piccoli carcinomi tiroidei (1-2 cm) nella maggioranza assoluta dei casi ad istologia papillare. Uno studio retrospettivo (1973-2006) sul tasso di incidenza del PTC eseguito dal National Cancer Institute’s Surveillance, Epidemiology,
and End Results database[23] dimostra come oggigiorno la
maggior parte dei casi di PTC negli USA sia dovuta a microcarcinomi in pazienti con età > 45 anni. La mortalità non è invece aumentata negli anni. Probabilmente l’aumento dell’incidenza è collegato anche alla massiva diffusione ed utilizzo dell’ecografia del collo (tiroide, tronchi sovraortici ecc), anche se, di contro altri studi mostrano come l'incidenza di DTC di tutte le dimensioni sia incrementata in entrambi i sessi, anche a causa di fattori ambientali (carcinogeni ambientali, stile di vita industrializzato, “endocrine disruptors”, ecc).
4.1 Microcarcinoma tiroideo: definizione
Il termine microcarcinoma comprende numerose definizioni usate in passato, come piccolo carcinoma, carcinoma minimo, carcinoma occulto, carcinoma non palpabile e incidentaloma[24]. Tutti questi termini hanno in comune due significati distintivi: le piccole dimensioni e l’assenza di presentazione clinica. Negli anni recenti,
il termine microcarcinoma ha sostituito universalmente le definizioni precedenti e, dal momento che quasi tutti i tumori sono di istotipo papillare, la definizione migliore è quella di Microcarcinoma Papillare della Tiroide (mPTC)[25]. Infatti, la descrizione patologica che meglio definisce il mPTC è “Un tumore
tra 0,1 e 1,5 cm (la maggior parte tra 0,4 e 0,7 cm), microscopicamente non capsulato, sclerotico, spesso sottocapsulare, nella maggior parte dei casi papillare, il più delle volte infiltrante il parenchima tiroideo circostante”[26].
4.2 mPTC: prevalenza
La prevalenza del mPTC è strettamente dipendente dalla metodica di diagnosi: autoptica, chirurgica o clinica (cioè il rilevamento durante l’ecografia del collo non eseguita necessariamente per malattie della tiroide). Inoltre può variare in base ai differenti studi e paesi[4, 12, 27-30].
Il riscontro occasionale di noduli tiroidei nella popolazione generale, usuale anche in caso di malattie non nodulari (TH, GD, ecc), è molto frequente, raggiungendo una prevalenza del 50% di tutti i soggetti sottoposti ad un esame ecografico del collo fra i 50 ed i 69 anni[31, 32]; la prevalenza del mPTC incidentale segue lo stesso andamento.
La prevalenza autoptica (tabella 4) varia in base all’analisi anatomo-patologica eseguita[4, 12, 24, 27-30, 33-47] (metodica di sezionamento, preparazione dell’anatomo-patologo, paese di provenienza). In generale la distribuzione tra i sessi è quasi
uguale[12] con incidenza minore nei pazienti più giovani rispetto a quelli più anziani[30]. Non è noto se i mPTC autoptici, in particolar modo negli anziani, rappresentino vecchie lesioni non progredite durante gli anni o nuove lesioni insorte in età avanzata. Tuttavia, l’evidenza autoptica di una minor incidenza nei soggetti più giovani è in favore della seconda possibilità. La prevalenza media del mPTC è circa del 10%, con un ampio margine fra le varie casistiche, probabilmente dovuto anche a errori non voluti di selezione (2%-35,6%).
Tab.4: prevalenza del mPTC in studi autoptici con >200 casi
Autori Anno Città/Paese N° di
Casi mPTC Prevalenza % sezionamento Tecnica di
Lang et al[12] Silverberg e Vidone[28] Sampson et al[4] Fukunga e Yatani[30] Bondeson e Ljungberg[36] Furmanchuk et al[37] Martinez-Tello et al[38] Sobinho-Simoes et al[40] Yamamoto et al[42] Arellano e Ibarra[45] Auteliano et al[46] Totale 1988 1966 1969 1975 1981 1993 1993 1979 1990 1984 1990 Hannover New Haven Hiroshima & Nagasaki Colombia Svezia Minsk Spagna Portogallo Giappone Chile Italia 1020 300 1096 607 500 215 625 600 408 274 507 6142 63 8 196 34 43 19 33 39 46 10 37 528 6,2 2,7 17,9 5,2 8,6 8,8 5,2 6,5 11,3 3,6 7,5 7,62 1-2mm 2-3mm 2-3mm 2-3mm 1-2mm 2-3mm 3mm 3mm 3mm 2-3mm 2-3mm
Anche la prevalenza chirurgica (tabella 5), seppur correlata alla metodologia di sezionamento della tiroide, risulta maggiormente dipendente dalla malattia tiroidea sottostante[48-57]; maggiore nel gozzo multinodulare rispetto alle malattie autoimmuni e in generale simile alla prevalenza autoptica (con una media di 8,5%) anche qui con ampia variazione fra le varie casistiche (1,3%-21,6%).
Tab.5: prevalenza del mPTC in studi chirurgici con >200 casi
Autori Anno Città/Paese N° di Casi mPTC Prevalenza %
Sakorafas et al[48] De Matos et al Fink et al[49] Yamashita et al[50] Pelizzo et al[52] Lokey et al[53] Park et al[54] Delides et al[56] Olen e Klink[57] Totale 2006 2007 1996 1997 1990 2005 1988 1987 1966 Grecia Brasile Canada Giappone Italia USA Korea Grecia USA 380 261 425 835 227 738 1095 611 2114 6686 27 19 71 137 24 28 56 11 53 426 7,1 7,2 16,7 16,4 10,5 3,8 5,1 1,8 1,3 7,76
Il reale beneficio clinico, derivato dalla diagnosi precoce del mPTC della tiroide, rimane incerto. Un recente lavoro [58] della Society
of Radiologist in Ultrasound, al fine di selezionare i pazienti da
sottoporre ad esame citologico, ha incluso raccomandazioni basate sulle dimensioni e sulle caratteristiche ecografiche dei noduli, consigliando l’agoaspirato per noduli maggiori di 2 cm o per noduli più piccoli con microcalcificazioni o calcificazioni
grossolane. Le linee guida di consenso internazionale per la gestione dei noduli tiroidei dell’ American Thyroid Assiociation
(ATA) e dell’European Thyroid Association (ETA)[59] affermano
che l’ecografia del collo dovrebbe essere eseguita solo nei pazienti con un sospetto anamnestico o clinico di nodulo tiroideo e che l’esame citologico con agoaspirato dovrebbe essere eseguito solo in caso di noduli con caratteristiche ecografiche sospette (margini
irregolari, ipoecogenicità, microcalcificazioni, aumentata
vascolarizzazione intranodulare) con dimensioni >1cm, in caso di noduli >1,5 cm con ecografia poco sospetta, in caso di linfonodi laterocervicali sospetti per metastasi, o in presenza di una storia di esposizione a radiazioni e/o familiarità per carcinoma tiroideo.
4.3 mPTC: presentazione e diagnosi
La diagnosi di mPTC, essendo spesso clinicamente silente, è il più delle volte occasionale. Più raramente, linfonodi del collo sospetti possono costituire l’elemento di presentazione del mPTC. La presenza di metastasi a distanza, come prima presentazione clinica, seppur riportata in letteratura, è un’evenienza estremamente rara. La diagnosi è data dall’esame citologico su agoaspirato, con l’aggiunta del dosaggio della tireoglobulina (Tg) nel liquido di lavaggio nei casi di sospette metastasi linfonodali[60]. Un’ altra presentazione frequente è quella incidentale in occasione di interventi chirurgici per altre malattie tiroidee, principalmente per gozzo multinodulare.
4.4 Istologia
L’istotipo più frequente nel mPTC è la variante classica, meno frequentemente la variante follicolare e molto raramente le varianti aggressive (cellule alte, colonnari ecc ecc). Questi tumori sono di solito non capsulati, a volte sclerotici, spesso sottocapsulari, e infiltranti il parenchima tiroideo circostante. I mPTC mantengono le stesse caratteristiche istologiche dei carcinomi papillari più grandi (nuclei a vetro smerigliato, ricorrenti riarrangiamenti nucleari, incisioni e occasionali invaginazioni citoplasmatiche del nucleo). Nei mPTC, come nei tumori più grandi, il sottotipo istologico è un importante fattore prognostico, con le varianti a cellule alte, a cellule colonnari, diffusamente sclerotica, e solida-trabecolare associate ad una prognosi peggiore[48]. Riguardo la presentazione istologica, le caratteristiche del mPTC sono quasi le stesse del classico PTC (tabella 6). Multicentricità, bilateralità, e invasione extratiroidea sono ritrovate con la stessa frequenza dei carcinomi papillari clinicamente rilevanti, mentre metastasi linfonodali, e ancor più metastasi a distanza, presentano come già detto una frequenza di gran lunga inferiore[61-66].
Tab.6: Caratteristiche patologiche del mPTC in differenti studi Autori Anno N° di
casi Multifocalità Bilateralità extratiroidInvasione ea
Metastasi
linfonodali Metastasi a distanza
Baudin et al[61] Hay et al[62] Roti et al[63] Chow et al[64] Ito et al[65] Noguchi et al[66] 1998 1992 2006 2003 2003 1996 281 535 243 203 626 867 112 (40%) 107 (20%) 78 (32%) 63 (31%) 269 (42,8%) 48 (5,5%) 46 (16%) 54 (10%) 45 (19%) - - 44 (5%) 42 (15%) 10 (2%) 42 (17%) 42 (20,7%) 10 (1,6%) 72 (8,3%) 121 (43%) 172 (32%) 32 (13%) 50 (24,6%) 300 (50%) 75 (8,6%) 8 (3%) 1 (0,2%) 4 (1,6%) 2 (1%) 0 0 4.5 Genetica
Pochi sono gli studi che hanno valutato l’espressione genica nel mPTC. Tuttavia, i risultati suggeriscono che non esiste una mutazione specifica: riarrangiamenti di RET/PTC sono stati riportati con una frequenza del 42,3% e 52% in due diversi studi[67, 68] e la mutazione di BRAF nel 17,6%-52% nelle varie casistiche[69-72]. Recentemente, Niemeierat et al.[73]hanno dimostrato come l’associazione di caratteristiche istopatologiche e mutazione di BRAF sia superiore alle sole caratteristiche istopatologiche del tumore per la stratificazione del rischio clinico, permettendo una miglior predizione dell’eventuale diffusione extratiroidea.
4.6 Impatto clinico
Uno dei dilemmi più importanti nella gestione clinica del mPTC è cercare di capire l’evoluzione naturale della malattia. L’interesse degli studi retrospettivi e prospettici in letteratura è stato quello di cercare di valutare l’incidenza delle recidive e della morte specifica per malattia, rispetto al carcinoma papillare clinicamente rilevante ed inoltre quello di valutare le eventuali differenze prognostiche fra i mPTC diagnosticati prima della chirurgia versus quelli diagnosticati incidentalmente all’esame istologico.
Come mostrato nella tabella 7, il tasso medio di recidiva e morte in differenti studi[61-66, 74]è di 3,3% e 0,2% rispettivamente. La bassa frequenza di recidive non sorprende, in virtù dell’evidenza che molti dei fattori di rischio (multifocalità, estensione extratiroidea, metastasi linfonodali, metastasi a distanza[50, 61, 62, 64, 74, 75]sono spesso correlati alla dimensione del tumore primitivo[15, 16, 76, 77]. In uno studio eseguito alla Mayo Clinic su 900 casi[74], le recidive sono state riscontrate più frequentemente a livello linfonodale che locale e sono state osservate in qualsiasi momento durante i 20 anni di follow-up dal trattamento iniziale. Recidive di malattia hanno risposto in modo eccellente al trattamento successivo nella maggior parte dei casi e la sopravvivenza globale dopo 40 anni di follow-up si è dimostrata identica a quella attesa.
Tab.7: outcome del mPTC e suoi fattori prognostici
Autori Follow-up Anno N° di casi Recidiva Mortalità Fattori prognostici
Baudin et al[61] Hay et al[62] Chow et al[64] Ito et al[65] Noguchi et al[66] Yu et al[75] Yamashita et al[50] 7.3 60 10 10 10 15 11 1998 1992 2003 2003 1996 2011 1997 281 535 203 626 867 18445 1743 3,9% 6% 7,3% 5% 1,4% ND 1,5% 0% 0,4% 1% 0% 0,2% 0,5% 0,2% Multifocalità, lobectomia Mts linfonodi, lobectomia Multifocalità, chirurgia limitata ND ND Età>45, sesso M, mts linfonodi, invasione extra- tiroidea
Mts linfonodi
In un ampio studio retrospettivo che includeva 18445 pazienti con mPTC, la sopravvivenza dei pazienti è stata attestata intorno al 99,5% e 99,3% a 10 e 15 anni, rispettivamente[75].
Dato interessante è che mPTC diagnosticati prima della chirurgia (quindi non incidentali) presentano caratteristiche patologiche di maggiore aggressività rispetto a quelli diagnosticati all’esame istologico dopo la chirurgia eseguita per altri motivi (incidentali), nonostante non fossero differenti per dimensioni. Un maggior tasso di multifocalità, bilateralità, invasività, e metastasi linfonodali è stato riportato in molti studi in mPTC non incidentali rispetto a mPTC incidentali[61, 63, 75, 77-79](tabella 8). È difficile spiegarsi i motivi di tali differenze: probabilmente si potrebbe pensare a bias derivati da differenti procedure chirurgiche e differenti analisi istologiche. Nei casi di mPTC non incidentali, spesso il trattamento è ancora oggi rappresentato dall’ intervento chirurgico di tiroidectomia totale con eventuale dissezione dei linfonodi del comparto centrale (livello VI), trovando quindi più
micro-focolai di carcinoma multicentrici e bilaterali ed una maggiore incidenza di metastasi linfonodali[26].
Tab.8: Caratteristiche clinico-patologiche del mPTC incidentale o no in differenti studi
Autori Diagnosi N° di
casi Multifocalità Bilateralità Invasività linfonodali Mts distanza Mts a
Baudin et al[61] Pellegriti et al[78] Roti et al[63] Chung-Yau et al[79] Inciden. Non inc Inciden. Non inc Incident. Non inc Incident. Non inc 189 92 151 148 52 191 75 110 56 (30%) 56 (61%) 37 (24,5%) 58 (39,2%) 10 (19%) 68 (36%) 9 (12%) 35 (32%) 25 (13%) 21 (23%) 22 (14,6%) 33 (22,3%) 6 (11%) 39 (20%) ND ND 21 (11%) 21 (23%) 16 (10%) 38 (25%) 8 (15%) 34 (18%) 0 (0%) 21 (19%) 41 (22%) 89 (91%) 24 (15,9%) 66 (44,6%) 2 (4%) 30 (16%) 0 (0%) 43 (39%) 0 (0%) 8 (8,6%) 1 (0,7%) 7 (4,7%) 0 (0%) 4 (2%) 0 (0%) 3 (2,7%) 4.7 Terapia del mPTC
Proprio la natura spesso indolente di questo tipo di tumore, ha fatto sì che anche fra gli esperti non ci siano opinioni univoche sulla gestione clinica del mPTC. Dai recenti studi in letteratura, si evince come siano principalmente due le possibili opzioni per la gestione clinica del mPTC: chirurgia e osservazione clinica.
L’approccio chirurgico rappresenta sicuramente l’opzione di scelta oggi come in passato; le più recenti linee guida mostrano come nel caso di un mPTC singolo, senza evidenza di linfonodi metastatici, l’intervento chirurgico di lobectomia rappresenti l’approccio chirurgico iniziale raccomandato. Questo approccio iniziale potrebbe poi essere modificato in base alle caratteristiche cliniche, ecografiche, istologiche, sulla preferenza del paziente e sull’analisi molecolare, qualora venga effettuata.
Hay et al.[80] hanno riportato un’assenza di aumento di incidenza di metastasi a distanza, un tasso significativamente maggiore di recidiva locale e metastasi linfonodali in pazienti con mPTC trattati con lobectomia rispetto ai pazienti con mPTC trattati con tiroidectomia totale (14% e 19% versus 2% e 6%, rispettivamente). Più di recente, è stata proposta un’ulteriore strategia terapeutica[81] costituita da una emitiroidectomia e dissezione unilaterale dei linfonodi del comparto centrale. Nell’esperienza degli autori questa procedura è stata associata ad un significante basso tasso di recidiva locoregionale, comparata con la sola emitiroidectomia.
Una questione controversa dopo la tiroidectomia totale è se sottoporre i pazienti con mPTC ad ablazione del residuo tiroideo con 131I. Pazienti con tumori unifocali non dovrebbero effettuare il
trattamento radiometabolico[17]. La prognosi di questi pazienti è talmente buona che non potrebbe essere ulteriormente migliorata con la terapia radiometabolica ablativa e la terapia ormonale con levotiroxina dovrebbe essere sostitutiva piuttosto che soppressiva. L’ablazione tiroidea, con basse dosi di radioiodio (30-50 mCi) dopo preparazione con TSH umano ricombinante (rhTSH)[82], potrebbe essere considerata in pazienti con fattori prognostici avversi (multifocalità, invasione, metastasi linfonodali, varianti istologiche aggressive, alta tireoglobulina sierica).
In caso di lobectomia, l’ablazione tiroidea non sarebbe fattibile e la terapia ormonale dovrebbe essere sostitutiva, con l’obiettivo di
mantenere livelli sierici di TSH ai limiti bassi della norma. Uno schema terapeutico sperimentale è sintetizzato nella tabella 9. Tab.9: terapia iniziale del mPTC
Diagnosi prechirurgica
- Tiroidectomia totale
se multifocale o con metastasi linfonodali considerare il trattamento radiometabolico - Emitiroidectomia più dissezione omolaterale dei linfonodi del comparto centrale (?)
Diagnosi postchirurgica dopo intervento inferiore alla tiroidectomia totale
- Assenza di fattori aggravanti: terapia sostitutiva con L-tiroxina
- Multifocalità o metastasi linfonodali: considerare di completare la tiroidectomia più radioablazione
Pur essendo raccomandato l’intervento chirurgico nel momento in cui la diagnosi citologica risulti positiva per mPTC, potrebbe essere considerato in alternativa alla chirurgia un approccio conservativo di osservazione clinica in casi selezionati[14]:
1) pazienti con tumore a rischio molto basso, come mPTC senza evidenza clinica di metastasi o invasione locoregionale e senza evidenza di malattia aggressiva;
2) pazienti con alto rischio chirurgico a causa di importanti condizioni di comorbidità;
3) pazienti con un’aspettativa di vita relativamente breve (con gravi malattie cardiopolmonari, altre neoplasie, età molto avanzata);
4) pazienti con concomitanti problemi medici o chirurgici che devono necessariamente avere la priorità rispetto alla chirurgia tiroidea;
Il tasso di mortalità specifica per malattia dopo interventi chirurgici per mPTC è riportato essere<1%, il tasso di recidiva locoregionale 2-6% ed il tasso di metastasi a distanza del 1-2%. È probabile che questo andamento clinico sia correlato maggiormente alla natura sostanzialmente indolente della malattia, piuttosto che all’efficacia del trattamento stesso, dato che due importanti studi clinici prospettici di sorveglianza attiva, hanno riportato evidenze simili in 1465 pazienti con mPTC, istologicamente confermato, non sottoposti ad intervento chirurgico, seguiti per un periodo di circa 15 anni (media di 5-6 anni, range 1-17 anni).
Nello studio di Ito et al.[83], l’osservazione clinica è stata proposta a 1235 pazienti con mPTC che non presentavano caratteristiche di adiacenza alla trachea o di vicinanza al nervo laringeo ricorrente, né risultati positivi per varianti aggressive all’esame citologico su agoaspirato, senza evidenza di metastasi linfonodali cervicali o segni di progressione durante il follow-up. La maggior parte di questi pazienti ha mostrato dimensioni del tumore stabili durante il follow-up (media 60 mesi, range 18-227 mesi), mentre il 5% e l’8% hanno mostrato all’ecografia un aumento delle dimensioni >3 mm a 5 e 10 anni di follow-up, rispettivamente. Inoltre, l’1,7% e il 3,8% dei pazienti a 5 e 10 anni rispettivamente hanno mostrato la comparsa di metastasi linfonodali. Dei 1235 pazienti, 191 sono stati sottoposti ad intervento chirurgico dopo l’osservazione clinica, inclusi quelli con un aumento di dimensioni e con la comparsa di metastasi linfonodali. Questi pazienti sono stati seguiti per una media di 75 mesi (range 1-246 mesi) dopo
l’intervento chirurgico. Solo uno di questi pazienti, trattato con tiroidectomia parziale, è andato incontro a recidiva di malattia. Sugitani et al.[84], hanno confermato i dati dei precedenti studi valutando230 pz con mPTC asintomatico per una media di 5 anni, presentando outcome similari. Nel 7% dei pz è stato osservato un aumento delle dimensioni tumorali e l’1% ha sviluppato metastasi linfonodali. Dall’analisi dei lavori in letteratura si evince come sembra essere non corretto un atteggiamento aggressivo nella gestione clinica del mPTC in quanto, anche nel caso in cui la chirurgia venga posticipata, l’outcome dei pazienti non cambia. In un recente studio Ito et al. hanno evidenziato come nell’ottica di selezionare una popolazione di mPTC per l’osservazione clinica, risulta interessante tenere conto dell’età; i pazienti giovani (<40 anni) mostrano un tasso di progressione clinica di 8,9% nel corso del follow-up rispetto al 3,5% dei pazienti con età compresa tra 40 e 60 anni e dell’1,6% dei pazienti con età >60 anni.
4.8 Follow-up
Il follow-up dei pz con mPTC varia in base al tipo di trattamento iniziale. Pazienti trattati con lobectomia o tiroidectomia totale senza terapia radiometabolica ablativa, dovrebbero essere seguiti ogni 12-18 mesi con esame ecografico del collo e valutazione dei livelli sierici di tireoglobulina ed anticorpi anti tireoglobulina. L’ecografia del collo è la tecnica di imaging più accurata nel rilevare recidive nel lobo tiroideo residuo in caso di lobectomia, nel letto tiroideo o nei linfonodi loco regionali[85]. In mani
esperte, l’ecografia permette di rilevare metastasi linfonodali anche di pochi millimetri[86]. La misurazione dei livelli sierici di tireoglobulina, che presenta elevata sensibilità nel follow-up del carcinoma tiroideo ablato, non ha lo stesso valore nei pazienti non ablati, e a maggior ragione nei pz con lobo tiroideo residuo. Tuttavia, il l’andamento dei valori di Tg, in assenza di AbTg interferenti, rappresenta un sensibile indicatore di possibile recidiva di malattia[87, 88].
I livelli di AbTg non presentano una correlazione lineare con le dimensioni del tumore, tuttavia variazioni incrementali o decrementali significative possono essere usate come marker surrogato di persistenza di tessuto tiroideo residuo o di persistenza di malattia. Nel caso di pazienti con valori elevati di AbTg, è sicuramente più importante valutare l’andamento del valore nel tempo piuttosto che i valori assoluti. Una consistente riduzione dei valori sierici di AbTg rappresenta un’indicazione di probabile remissione clinica; per contro, un aumento significativo pone il sospetto clinico di recidiva di malattia. La stabilità dei valori sierici di AbTg, sebbene senza un chiaro significato diagnostico, deve essere monitorata, in quanto il rischio di persistenza e/o recidiva di malattia resta più elevato in questo gruppo di pazienti rispetto a quelli che presentano un andamento in netta diminuzione[89].
Nel caso del mPTC trattato chirurgicamente con tiroidectomia totale ma non sottoposto a terapia radiometabolica ablativa, al momento non esistono cut-off di Tg al di sotto dei quali i pz
possono essere considerati guariti e al di sopra dei quali è fortemente sospetta la presenza di recidiva.
5. Scopo dello studio
1. Valutare, in uno studio retrospettivo monocentrico, l’outcome clinico dei pazienti con mPTC unifocale non sottoposti a terapia radiometabolica ablativa.
2. Correlare le caratteristiche epidemiologiche e clinico-patologiche dei pazienti con mPTC non ablati con i valori di Tg sierica.
3. Valutare l’andamento di Tg e AbTg nel tempo, al fine di comprendere l’utilità di tali analiti nel follow-up di questo specifico gruppo di pazienti.
4. Valutare il ruolo dell’ecografia del collo come esame chiave nel follow-up dei pazienti con mPTC non ablati.
6. Materiali e metodi
Abbiamo valutato retrospettivamente i dati epidemiologici, clinici e patologici di 293 pazienti afferiti presso l’U.O. di Endocrinologia dell’Ospedale Cisanello di Pisa dal 2005 al 2012, con diagnosi istologica di mPTC unifocale ed in follow-up attivo.
I criteri di inclusione nello studio dei pazienti sono stati i seguenti: pazienti con mPTC unifocale [T1a(s)N0M0];
la presenza di almeno tre determinazioni di Tg sierica, di AbTg e dell’ecografia del collo eseguite presso il nostro Dipartimento.
I criteri di esclusione sono stati i seguenti:
pazienti con stadiazione diversa da quella specificata (T1b-T4; N1; M1);
pazienti con mPTC multifocali;
un numero di determinazioni di Tg, AbTg ed ecografia del collo < 3.
pazienti che hanno eseguito la terapia radiometabolica ablativa.
6.1 Metodiche di laboratorio
Il dosaggio della tireoglobulina (LT4-Tg) è stato eseguito con metodo immunometrico altamente sensibile. Il dosaggio degli anticorpi anti-tireoglobulina (AbTg) è stato eseguito con metodo immunofluorimetrico (Aia-Pack TgAb Tosoh Corporation, Tokyo, Japan) introdotto dal 2002 (range di normalità: 0-30 U/ml, CV variabile tra 10,5 % e 17,7 % a seconda del titolo).
L’esame ecografico del collo è stato eseguito utilizzando un ecografo con color-doppler (AU 590 Asynchronous, Esaote Biomedica, Firenze, Italy) avente una sonda lineare multifrequenza (7.5-12 MHz). L’esame ecografico del collo ha valutato il comparto centrale e laterocervicale bilateralmente e il
mediastino superiore. Il follow-up successivo ha compreso una valutazione clinica, un dosaggio delle frazioni libere degli ormoni tiroidei (FT3, FT4), del TSH, della Tireoglobulina ed un’ecografia del collo dopo circa 6-8 mesi dal trattamento chirurgico, e successivamente ogni 12-18 mesi.
6.2 Analisi Statistica
Il test non-parametrico di Wilcoxon è stato utilizzato per valutare la variazione di Tg e TSH tra le due visite. Le analisi sono state condotte nell'intero gruppo di pazienti con AbTg negativi e stratificando in base alle categorie di Tg basale (<0.5, tra 0.5 e 1, >1). L'indice di correlazione di Spearman è stato utilizzato per quantificare l'associazione tra i livelli di Tg e di TSH alla visita basale. Le statistiche di gruppo di Tg e TSH sono riportate come valori medi, mediani e range interquartile. Il livello di significatività alfa è stato fissato a 0.05. Le analisi sono state condotte in SPSS versione 21.
7. Risultati
Le caratteristiche epidemiologiche e clinico-patologiche del nostro gruppo di studio, sono riportate nella tabella 10.
Tab.10: caratteristiche epidemiologiche e clinico-patologiche del gruppo di studio
Genere
M 71 (24,2%) F 222 (75,8%)
Età Media: 48,49±12,92 aa (range 12-75) Mediana: 49 anni
Istologia PTC var. classica - 225 (76,8%) PTC var. follicolare - 60 (20,5%) PTC var. aggressive - 8 (2,7%) Dimensioni Carcinoma Media: 0,43±0,25 cm (range 0,1-1,1) Mediana: 0,4 cm
In considerazione dell’evidenza che valori di AbTg < 20 U/ml non interferiscono con il dosaggio della Tg nel nostro laboratorio (dati non pubblicati), i pazienti con tali valori sono stati considerati come “AbTg negativi”.
Pertanto, i pazienti sono stati ulteriormente suddivisi in: Gruppo A (238/293 pz - 81,2%) con AbTg <20 U/ml Gruppo B (55/293 pz - 18,8%) con AbTg >20 U/ml
7.1 Correlazione dei valori di Tg sierica con le caratteristiche epidemiologiche e clinico-patologiche del gruppo di studio
Le principali caratteristiche epidemiologiche e clinico-patologiche dei pazienti del gruppo di studio sono state correlate con i valori di Tg iniziali (bTg) e finali (fTg). Come mostrato in tabella 11, l’unico parametro che correla in maniera significativa con i valori di bTg è rappresentato dal genere; i soggetti di sesso maschile tendono a presentare valori di Tg maggiori rispetto ai soggetti di sesso femminile (p<0,05). Tale correlazione viene persa invece al termine dell’osservazione clinica (p=NS), mentre sembra acquisire importanza la dimensione iniziale del carcinoma. Pazienti con tumori di maggiori dimensioni (0,6-1.1 cm) presentano valori di fTg significativamente più elevati (p<0,05); tale correlazione non è presente quando le dimensioni tumorali vengono confrontate con i valori di bTg (tabella 12).
Tab.11: Correlazione bTg con caratteristiche epidemiologiche e clinico-patologiche bTg <0,5 ng/ml bTg 0,5-1 ng/ml bTg >1 ng/ml p Genere M F 128 (80,5%) 31 (19,5%) 16 (38,1%) 26 (61,9%) 17 (45,9%) 20 (54,1%) <0,05 Età <45 aa >45 aa 61 (38,4%) 98 (61,6%) 18 (42,9%) 24 (57,1%) 13 (35,1%) 24 (64,9%) NS Varianti Var. classica Var. follicolare Var. aggressive 125 (78,6%) 29 (18,2%) 5 (3,1%) 31 (73,8%) 10 (23,8%) 1 (2,4%) 26 (70,3%) 10 (27%) 1 (2,7%) NS Dimensioni 0,1-0,5 cm 0,6-1,1 cm 114 (72,6%) 43 (27,4%) 30 (71,4%) 12 (28,6%) 25 (67,6%) 12 (32,4%) NS
Tab.12: Correlazione fTg con caratteristiche epidemiologiche e clinico-patologiche fTg <0,5 ng/ml fTg 0,5-1 ng/ml fTg >1 ng/ml p Genere M F 39 (24,7%) 119 (75,3%) 12 (26,7%) 33 (73,3%) 13 (37,1%) 22 (62,9%) NS Età <45 aa >45 aa 59 (37,3%) 99 (62,7%) 19 (42,2%) 26 (57,8%) 14 (40%) 21 (60%) NS Varianti Var. classica Var. follicolare Var. aggressive 126 (79,7%) 27 (17,1%) 5 (3,2%) 33 (73,3%) 11 (24,4%) 1 (2,2%) 23 (65,7%) 11 (31,4%) 1 (2,9%) NS Dimensioni 0,1-0,5 cm 0,6-1,1 cm 110 (70,5%) 46 (29,5%) 38 (84,4%) 7 (15,6%) 21 (60%) 14 (28,4%) <0,05
7.2 Valutazione del trend di Tg e AbTg nel corso del follow-up
Gruppo A
I pazienti del Gruppo A, sono stati suddivisi in base al primo valore di Tg post-operatorio (bTg) in sottogruppi A1, A2 ed A3
(Tabella 13).
Tab.13: stratificazione dei pazienti in base a bTg
A
1 bTg <0,5 ng/ml 159 (66,8%) pzA
2 bTg 0,5 ≤ 1 ng/ml 42 (17,65%) pzL’andamento della Tg all’interno dei sottogruppi, è stato valutato nel corso di un follow-up medio di 5,11±2,27 aa (range 2-11) con una mediana di 5 anni. In tabella 14 è riportato l’andamento dei valori medi e mediani di Tg al primo e ultimo controllo nei 3 sottogruppi. L’ analisi statistica eseguita evidenzia come non ci sia differenza statisticamente significativa tra valore iniziale e finale di Tg nei primi 2 sottogruppi (A1 e A2). Il valore della Tg nel
sottogruppo A3 è invece significativamente più elevato al primo
rispetto all’ultimo controllo (p <0,01).
Tab.14: Valori medi e mediani di bTg e fTg nei sottogruppi A1, A2 e A3
bTg fTg p
A
1 Media: 0,24±0,16 ng/ml (range 0,01-0,5) Mediana: 0,25ng/ml Media: 0,38±0,88 ng/ml (range 0,01-9,2) Mediana: 0,21ng/ml p= 0,2177A
2 Media: 0,70±0,15ng/ml (range 0,52-1,0) Mediana: 0,68ng/ml Media: 0,71±0,56 ng/ml (range 0,01-2,2) Mediana: 0,59ng/ml p= 0,7460A
3 Media: 2,47±1,76 ng/ml (range 1,04-8,39) Mediana: 2,0ng/ml Media:1,35±1,12 ng/ml (range 0,16-5,11) Mediana: 1,09ng/ml P< 0,01 Tot Media: 0,67±1,06 ng/ml (range 0,01-8,39) Mediana: 0,37 ng/ml Media: 0,59±0,94 ng/ml (range 0,01-9,2) Mediana: 0,30 ng/ml p= 0,0697Inoltre, come mostrato in tabella 15 e nel grafico 1, si conferma come nel sottogruppo A1 la maggior parte dei pazienti continua ad
avere una fTg < 0,5 ng/ml (130/159 – 81,8%), mentre una piccola percentuale di pz presenta un incremento dei valori di fTg fra 0,5
e 1 ng/ml (25/159 – 15,7%) e > 1 ng/ml (4/159 – 2,5%) all’ultima osservazione clinica. Nel sottogruppo A2, la metà dei pazienti
presenta valori di fTg < 0,5% (20/42 – 47,6%); 10/42 (23,8%) pz mantengono valori di fTg compresi fra 0,5 e 1 ng/ml e 12/42 (28,6%) pz presentano un lieve incremento dei valori di fTg > 1 ng/ml. Nel sottogruppo A3, solo 8/37 (21,6%) pz hanno una fTg <
0,5 ng/ml al termine dello studio; 10/37 (27%) pz continuano ad avere una fTg dosabile fra 0,5 ed 1 ng/ml; la maggior parte dei pazienti 19/37 (51,4%) pz confermano un valore di fTg >1 ng/ml. Tab.15: Andamento della Tg nei sottogruppi A1, A2 ed A3
fTg <0,5 ng/ml fTg 0,5-1 ng/ml fTg >1 ng/ml
A
1 130 (81,8%) 25 (15,7%) 4 (2,5%)A
2 20 (47,6%) 10 (23,8%) 12 (28,6%)A
3 8 (21,6%) 10 (27,0%) 19 (51,4%) 158 (66,4%) 45 (18,9%) 35 (14,7%) Grafico 1 81,8% 47,6% 21,6% 15,7% 23,8% 27,0% 2,5% 28,6% 51,4% 0% 20% 40% 60% 80% 100% bTg <0,5 ng/ml bTg 0,5-1 ng/ml bTg >1 ng/ml fTg <0,5 ng/ml fTg 0,5-1 ng/ml fTg >1 ng/mlIn considerazione dei dati riportati in letteratura, che suggeriscono come nei pazienti non ablati l’incremento dei valori di Tg nel tempo possa essere indicatore di persistenza/recidiva di malattia, abbiamo valutato nel nostro gruppo di studio la percentuale di pazienti che presentavano un incremento o una diminuzione significativa dei valori di Tg al termine dell’osservazione clinica rispetto al valore basale (tabella 16). Tab.16: diminuzione, stabilità e aumento valori di Tg
Tg in diminuzione AA2: 20/42 (47,6%) pz 3: 18/37 (48,6%) pz Totale: 38/238 (15,97%) pz Tg stabile A1: 130/158 (81,8%) pz A2: 10/42 (23,8%) pz A3: 19/37 (51,4%) pz Totale: 159/238 (66,81%) pz Tg in aumento AA1: 29/158 (18,3%) pz 2: 12/42 (28,6%) pz Totale: 41/238 (17,22%) pz
Come osservato nel grafico 2:
Un incremento significativo dei valori di Tg era presente in
29/159 (18,3%) pz del sottogruppo A1 e in 12/42 (28,6%)
pz del sottogruppo A2.
Una stabilità, in 130/158 (81,8%) pz del sottogruppo A1,
10/42 (23,8%) pz del sottogruppo A2 e 19/37 (51,4%) pz
del sottogruppo A3.
Una diminuzione significativa, in 20/42 (47,6%) pz del sottogruppo A2 e 18/37 (48,6%) pz del sottogruppo A3
Grafico 2 47,6% 48,6% 81,8% 23,8% 51,4% 18,3% 28,6% 0,0% 10,0% 20,0% 30,0% 40,0% 50,0% 60,0% 70,0% 80,0% 90,0% bTg <0,5 ng/ml bTg 0,5-1 ng/ml bTg >1 ng/ml
Diminuzione Stabilità Aumento
Inoltre, abbiamo analizzato l’andamento dei valori di Tg, correlandolo con l’andamento dei valori di TSH, in un sottogruppo di pazienti, ovvero quelli che, al termine dell’osservazione clinica, presentavano valori di Tg >1 ng/ml. Come si evince dai grafici 3 e 4, l’andamento della mediana di tali valori, in questo gruppo di pazienti, non mostra variazioni significative, confermando il dato che, nei pazienti con Tg> 1 ng/ml, prevale la stabilità dei valori nel tempo. Grafico 3 0,01 0,1 1 10 100
Grafico 4
Gruppo B
Nei pazienti con positività degli AbTg, la Tg ha in sé scarso valore diagnostico; pertanto, nel Gruppo B è stato valutato l’andamento degli anticorpi anti-tireoglobulina nel tempo. Come mostrato nel grafico 3, nessun paziente presentava un incremento degli AbTg nel corso del follow-up, e nella totalità dei pazienti si è osservata al termine dell’osservazione clinica una riduzione importante del valore anticorpale, da un minimo del 20% ad un massimo del 100% rispetto al valore iniziale (grafico 5).
Grafico 5
7.3 Andamento dei valori di TSH nel tempo
Gruppo A
Come suggerito dalle principali linee guida di riferimento internazionale, dopo l’intervento chirurgico di tiroidectomia totale, è stata eseguita terapia con levotiroxina (LT4) a scopo semi-soppressivo (“mild-suppressive therapy”) del TSH.
I valori medi e mediani del TSH al primo (bTSH) ed all’ultimo controllo (fTSH) sono riportati nella tabella 17. Mentre se si prendono tutti i casi insieme non risulta alcuna differenza statisticamante significativa tra bTSH e fTSH, nei sottogruppi A1 e
A3 si nota una riduzione statisticamente significativa tra il valore
di TSH al primo controllo post-chirurgico rispetto a quello al termine dell’osservazione clinica (p<0,05 per A1 e p<0,01 per A3).
Nel sottogruppo A2 non c’è differenza statisticamente significativa
nei valori di TSH.
Tab.17: Valori medi di bTSH e fTSH nei sottogruppi di pazienti in studio
bTSH fTSH p
A
1 Media: 0,93±1,95 µU/ml (range 0,001-15,2) Mediana: 0,22 µU/ml Media: 1,36±6,05 µU/ml (range 0,005-75) Mediana: 0,42 µU/ml P= 0,0355A
2 Media: 1,37±2,84 µU/ml (range 0,005-18,0) Mediana: 0,71 µU/ml Media: 1,33±2,27 µU/ml (range 0,029-13,2) Mediana: 0,57 µU/ml P= 0,8709A
3 Media: 3,73±9,74 µU/ml (range 0,005-59,6) Mediana: 1,12 µU/ml Media:0,78±0,77 µU/ml (range 0,014-2,74) Mediana: 0,51 µU/ml P= 0,0029 Tot Media:1,44±4,39 µU/ml (range 0,001-59,6) Mediana: 0,33 µU/ml Media:1,26±5,04 µU/ml (range 0,005-75) Mediana: 0,49 µU/ml P= 0,7156 Gruppo BI valori medi e mediani di TSH al primo e all’ultimo controllo nei pazienti con AbTg positivi sono riportati nella tabella 18 e non mostrano alcuna differenza statisticamente significativa.
Tab.18: Valori di bTSH e fTSH nei pazienti del gruppo B
bTSH
fTSH
p
Media: 2,55±10,13 µU/ml (range 0,01-75) Mediana: 0,50 µU/ml Media: 1,03±1,18 µU/ml (range 0,01-5,81) Mediana: 0,61 µU/ml NS7.4 Ecografia del collo
L’esame ecografico del collo, valutato sia all’inizio che al termine del periodo di follow-up, è risultato negativo in tutti i casi, non evidenziando la presenza di recidiva locale o di metastasi linfonodali in alcun paziente, né nel gruppo A (238/238 - 100%) né nel gruppo B (55/55 - 100%).
8. Discussione
I pazienti con mPTC rappresentano nelle casistiche più recenti circa il 30% di tutti i carcinomi differenziati della tiroide di nuova diagnosi. Le caratteristiche cliniche di questi carcinomi sono spesso rappresentate dalla lenta crescita e dal limitato potenziale di metastatizzazione. Recentemente le più rilevanti linee guida di riferimento internazionale hanno chiarito la strategia terapeutica del mPTC unifocale senza estensione extracapsulare; la lobectomia, se possibile, viene preferita all’intervento chirurgico di tiroidectomia totale, e la terapia radiometabolica ablativa non viene più consigliata. Nonostante nella pratica clinica, nei pazienti con mPTC unifocale, sia consolidata ormai da anni questa strategia terapeutica, non sono presenti studi in letteratura volti a valutare l’andamento di questi pazienti in un follow-up regolare. La percentuale di recidiva attesa, sulla base dei dati disponibili in letteratura per questo sottogruppo di pazienti è stimata intorno allo 0,5%; tale recidiva come è noto, è probabile che compaia nei primi 5 aa di follow-up.
Il nostro studio, retrospettivo e monocentrico, ha preso in esame 293 pazienti afferiti consecutivamente presso il Dipartimento di Endocrinologia dell’Università degli studi di Pisa con diagnosi di mPTC unifocale, senza invasione extracapsulare, non sottoposti a terapia radiometabolica ablativa.
Nella nostra casistica, al termine del periodo di osservazione clinica (mediana 5 aa) non abbiamo osservato alcuna recidiva. Questo dato potrebbe essere causato dal numero non molto elevato di soggetti presi in considerazione; oppure potrebbe essere causato dal tipo di pazienti presi in esame, tutti con mPTC unifocali a rischio molto basso, mentre in letteratura la percentuale di recidive viene in genere calcolata includendo anche mPTC con caratteristiche a rischio leggermente più elevato, una su tutte la multifocalità.
Se sulla strategia terapeutica si è molto dibattuto e scritto, limitati sono i dati in letteratura circa il follow-up in questo gruppo di pazienti. Gli esami diagnostici da impiegare e, più nello specifico, il significato dei comuni marker utilizzati per il follow-up del DTC, rappresentano ancora oggi un punto poco chiaro e poco studiato, probabilmente a causa della natura spesso indolente di questo tipo di carcinoma.
Il 76% dei nostri pazienti era di sesso femminile, l’età media alla diagnosi era di 48,5 anni (range 12-75) e la maggior parte dei pazienti (77%) presentava una diagnosi istologica di mPTC variante classica, il 20,5% variante follicolare e il 2,5% variante aggressiva (cellule alte, cellule colonnari, ecc). Le dimensioni
medie dei carcinomi osservati erano racchiuse tra 0,43±0,25 cm (range 0,1-1,1).
L’81% dei pazienti nel nostro gruppo di studio presentavano alla diagnosi AbTg <20 U/ml, considerati nel nostro laboratorio, come non interferenti con i valori di Tg sierica (gruppo A).
In questo gruppo, i soggetti di sesso maschile hanno valori di bTg significativamente più elevati (P <0,05) rispetto ai soggetti di sesso femminile; tale correlazione si perde se prendiamo in considerazione i valori di fTg. Verosimilmente, il riscontro di questo dato potrebbe essere correlato alla presenza di maggior tessuto tiroideo residuo presente negli uomini rispetto alle donne. Inoltre, i pazienti con tumore di maggiori dimensioni (fra 0,6 e 1,1 cm) presentavano valori di fTg più elevati (p<0,05), parametro non confermato correlando dimensioni del tumore e valore di bTg.
L’età e le varianti istologiche non presentano nella nostra analisi alcuna correlazione statisticamente significativa con i valori iniziali e finali di Tg.
Dalla nostra analisi è evidente come i valori assoluti di Tg, fondamentali nel follow-up dei pazienti trattati con tiroidectomia totale e terapia radiometabolica ablativa, risultino in realtà poco indicativi nel follow-up degli mPTC non ablati.
Anche l’andamento degli AbTg, presenti in circa il 19% della nostra popolazione studiata, non ha mostrato un significato clinico particolarmente rilevante, riducendosi, da un minimo del 20% a un massimo del 100%, in tutti i pazienti del gruppo B.
Infatti, nella valutazione dell’andamento della Tg risulta chiaro come a valori di Tg iniziali più elevati corrispondano valori di TSH più elevati, confermando la correlazione lineare fra livelli di Tg e di TSH. È interessante notare come, a differenza di ciò che è riportato in letteratura, dopo 5 anni di follow-up, solo il 16% circa di tutta la popolazione in esame presenta una diminuzione di valori di Tg rispetto al valore iniziale, e solo il 12% dei pazienti che inizialmente presentava valori di Tg >1 ng/ml, ne presenta valori indosabili.
Nella maggior parte di questi pazienti (~70%) non si evidenziano variazioni significative di Tg nel corso del follow-up, mentre il 17% mostra addirittura un incremento significativo dei valori di Tg rispetto al valore iniziale, non avendo comunque presentato recidiva di malattia.
Anche l’andamento del TSH nel tempo sottolinea in un certo senso un rapporto causa-effetto con la Tg sierica. Infatti l’osservazione clinica ha evidenziato come a valori iniziali di TSH più elevati corrispondano valori iniziali di Tg più elevati; la mediana del valore di TSH finale, sensibilmente più bassa rispetto a quella del TSH iniziale nel sottogruppo di pazienti con bTg>1 ng/ml (1,12 vs 0,51 mUI/L; p<0,01), riflette l’atteggiamento terapeutico del clinico lievemente più aggressivo. Come effetto di questa strategia terapeutica, i valori di Tg in termini di mediana in questo sottogruppo di pazienti, al termine dell’osservazione risultano sensibilmente minori (2 vs 1,09 ng/ml; p<0,01).
L’ecografia del collo, nel nostro follow-up, è stata eseguita ad intervalli regolari ed associata sempre alla misurazione della Tg e
degli AbTg, non evidenziando nel corso dei 5 anni di follow-up alcun sospetto di recidiva locale o metastasi linfonodale, nel gruppo A così come nel gruppo B.
Pertanto, in considerazione della bassa capacità di metastasi di questi tumori, nel caso, quasi sempre ad espressione nei linfonodi del collo, della non ablazione, quindi senza una definita standardizzazione del significato prognostico dei valori di Tg e AbTg durante il follow-up, è evidente come l’ecografia del collo, eseguita sempre in mani esperte e con macchinari ad alta definizione, diventi l’esame diagnostico cardine nel seguire questi pazienti nel tempo.
Il trend incrementale nel tempo degli AbTg può rappresentare un marker surrogato di possibile recidiva di malattia; nel nostro gruppo di studio l’andamento significativamente decrescente di AbTg correla perfettamente con l’assenza di recidive al termine del periodo di follow-up.
9. Conclusioni
Dopo 5 aa di follow-up non abbiamo osservato alcuna recidiva nel gruppo di studio.
Al termine del follow-up, solo il 16% circa di tutta la popolazione in esame presenta una diminuzione di valori di Tg rispetto al valore iniziale; dei pazienti che inizialmente avevano un valore di Tg >1 ng/ml, solo il 12% ne presenta valori indosabili.
I valori di Tg risultano indosabili già al primo controllo post-chirurgico nel 70% dei pazienti del gruppo A; hanno un andamento decrescente nel 16% dei casi, restano stazionari nel 67% dei casi e incrementano in maniera significativa pazienti nel 17% dei pazienti del gruppo A.
Si conferma che l’andamento mediano della Tg nei pazienti che al termine del follow-up presentavano una Tg >1 ng/ml, è comunque stabile, così come quello del loro corrispondente TSH.
Gli AbTg, marker surrogato della Tg, presentano un trend in diminuzione significativa in tutti i pazienti del gruppo B. L’ecografia del collo è risultata negativa in tutti i pazienti del nostro studio, tanto all’inizio quanto al termine del follow-up, e si conferma elemento essenziale nell’osservazione clinica di questi pazienti.
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