UNIVERSITA’ DI PISA
Dipartimento di farmacia
Corso di laurea Specialistica in Farmacia
Tesi di Laurea
“Sindrome di Guillain-Barrè: attuali terapie
farmacologiche e in fase clinica”
Relatori:
Candidato:
Prof Simona Rapposelli
Damiano Claudio Maggio
Dott.ssa Alma Martelli
“Ama la vita e amala seppure non ti da ciò che potrebbe,
amala anche se non è come tu la vorresti,
amala quando nasci e ogni volta che stai per morire.
Non amare mai senza amore,
non vivere mai senza vita.”
Madre Teresa di Calcutta
Ai miei genitori:
“Siate sempre felici”
INDICE
Premessa
pag. 5
Introduzione
>> 6
I. La sindrome di Guillain-Barrè
>> 10
1.1 Note storiche
>> 12
1.2 Epidemiologia
>> 14
1.3 Eziologia
>> 15
1.3.1 GBS e vaccinazioni
>> 19
1.3.2 attivazione risposta autoimmune
nella GBS
>> 21
1.4 Sintomatologia
>> 24
1.5 Diagnosi
>> 28
1.6 Prognosi
>> 32
1.7 Varianti della GBS
>> 33
II. Terapie farmacologiche
>> 40
2.1 Trattamento
>> 40
2.1.1 Plasmaferesi
>> 42
2.1.2 Immunoglobuline
>> 46
2.1.3 Corticosteroidi
>> 50
2.2 Complicanze
>> 52
III. Studi sulle possibili terapie della GBS
>> 53
3.1 Eculizumab >> 53
3.2 Ciclofosfamide
>> 56
3.3 4-Amminopiridina
>> 58
3.4 La proteina CD11b potenziale bersaglio
terapeutico >> 60
Conclusioni
>> 63
Con gli occhi di un figlio: la sindrome
di Guillain-Barrè e la speranza di vita
>> 66
Bibliografia
>> 69
PREMESSA
Prova a immaginare... ti sei buscato un raffreddore o una banale influenza, e adesso sei in rianimazione, a
lottare contro la morte
Prova a immaginare... ti alzi dal letto una mattina, non riesci a camminare, neanche ti reggi in piedi con le
braccia che si sono paralizzate
Prova a immaginare... ti senti totalmente abbandonato a te stesso, senza certezze di guarigione
Può succedere a chiunque, a qualunque età, dappertutto nel mondo
Succede ogni giorno a uomini, donne, bambini, donne in attesa di diventare madri
La manifestazione: improvvisa o graduale
Gli effetti: lievi o devastanti
La causa: sconosciuta
L'esito: incerto
INTRODUZIONE
In questa tesi di laurea ho approfondito la conoscenza di una tra le numerose malattie rare la sindrome di Guillain-Barrè, che a livello mondiale ha un’incidenza di 0,6-4 casi ogni 100.000 persone e colpisce i nervi periferici del corpo.
Scoperta durante la Prima Guerra Mondiale da tre giovani medici francesi specializzandi in neurologia, George Charles Guillain, Jean Alexandre Barrè e Andrè Strohl, sembrava insorgere senza un’apparente causa. Da allora si sono susseguiti numerosi studi che hanno identificato, alcune probabili cause di questa sindrome; tra queste si ritrovano le infezioni da Campylobacter jejuni antecedenti lo svilupparsi della malattia, vari tipi di vaccinazioni (anti-papilloma virus, anti-meningococco, anti influenza suina) e traumi chirurgici post-operatori.
Infezioni da Campylobacter jejuni
Il Campylobacter è un genere di batterio responsabile di infezioni umane da alimenti
contaminati. Il Campylobacter jejuni, rappresenta la specie più comunemente associata ad infezione
nell'uomo; provoca prevalentemente infezioni intestinali che si accompagnano ai classici sintomi delle gastroenteriti.
Le infezioni sono generalmente trasmesse dagli animali.
Questi batteri sono infatti principalmente presenti nel tratto intestinale di molti animali domestici e selvatici a sangue caldo come ad esempio i bovini, ovini, maiali, cani, gatti. L’infezione da C. jejuni è caratterizzata da diarrea acquosa, spesso emorragica, con dolore addominale, febbre, mialgia, mal di testa, e nausea, dovuti essenzialmente alla liberazione di potenti enterotossine e responsabili di una infezione alimentare che
Nella maggior parte dei casi l'infezione rimane confinata a livello intestinale e rappresenta una patologia autolimitante, anche se in assenza di trattamento la guarigione può richiedere fino ad un paio di settimane.
Solo nei soggetti in età pediatrica, oppure immunocomplessi e fortemente debilitati, possono verificarsi infezioni extra intestinali che coinvolgono altri tratti dell'apparato digerente (pancreatite, colecistite), le articolazioni (artrite reattiva) o il sistema nervoso (sindrome di Guillain-Barrè).
Sindrome di Guillain-Barrè: Sintomatologia
La sindrome di Guillain-Barrè è un disordine complesso e generalizzato del sistema nervoso periferico, che può colpire anche il SNC ed i muscoli respiratori.
Il sintomo principale è la debolezza ed anche paralisi, spesso accompagnato da sensazioni anomale.
La sindrome di Guillain-Barrè, anche nota come paralisi di Landry, si manifesta con un’iniziale difficoltà di movimento articolare, debolezza progressiva degli arti, difficoltà respiratorie, dolore neuropatico, e parestesia. Eventuali complicanze sono caratterizzate da alterazioni del SNC, aritmia, ed insufficienza respiratoria per paralisi dei muscoli respiratori; il paziente è impossibilitato a muoversi e a svolgere le più semplici azioni, come parlare o aprire gli occhi, fino ad arrivare nell’arco di pochi giorni ad un’insufficienza respiratoria.
Questa patologia è una forma di polineuropatia acquisita dovuta a ad una significativa degenerazione delle guaine mieliniche che rivestono le fibre nervose (demielinizzazione). La maggior parte degli studi condotti fino ad oggi porta a ritenere che la causa sia autoimmune.
La Sindrome si manifesta sporadicamente, non è prevedibile e può presentarsi a qualsiasi età, in entrambi i sessi.
Può variare molto in gravità, da forme particolarmente lievi che non vengono nemmeno portate all’attenzione del medico, a malattie devastanti con paralisi quasi completa che può portare il paziente vicino alla morte o alla morte stessa.
La Sindrome di Guillain-Barrè (GBS) è eterogenea dal punto di vista clinico e comprende la poliradicoloneuropatia demielinizzante infiammatoria acuta (AIDP), la neuropatia assonale motoria acuta (AMAN), la neuropatia assonale sensitivo-motoria acuta (AMSAN), la sindrome di Miller-Fisher (SMF) e altre varianti regionali.
Poiché la progressione della malattia nelle fasi iniziali è imprevedibile, la maggior parte dei pazienti nuovamente diagnosticati vengono ricoverati in ospedale, solitamente nel reparto di cure intensive per monitorizzare la respirazione e le altre funzioni fisiologiche. Le cure comportano l’uso di misure di sostegno generali del paziente paralizzato, oltre a metodi studiati appositamente per accelerare la guarigione, in particolare per i pazienti con problemi rilevanti, come ad esempio l’incapacità di deambulazione.
Nel trattamento di GBS, la diagnosi precoce è un fattore essenziale. Infatti, la terapia farmacologica deve iniziare nel più breve tempo possibile dopo la comparsa dei primi sintomi.
Più nel dettaglio, la terapia intrapresa prevede la somministrazione di immunoglobuline per via endovenosa. Eventualmente, il medico potrebbe decidere di affiancare al trattamento con immunoglobuline anche un secondo trattamento a base di corticosteroidi.
Attraverso questa procedura, infatti, è possibile "depurare" il sangue rimuovendo e filtrando gli anticorpi responsabili della risposta autoimmune dall'organismo del paziente.
Dopo la degenza in ospedale durante le fasi iniziali della malattia, e quando sono clinicamente stabili, la maggior parte dei pazienti è idonea a partecipare ad un programma di riabilitazione che aiuta a riacquistare la forza muscolare con il progressivo recupero del sistema nervoso.
La prognosi varia a seconda delle forme di GBS: alcuni pazienti si ristabiliscono completamente, altri non sono in grado di camminare 6 mesi dopo l'esordio della malattia, altri ancora non sopravvivono.
CAPITOLO PRIMO
1. LA SINDROME DI GUILLAIN-BARRÉ
La Sindrome di Guillain-Barré, nota anche come polinevrite acuta idiopatica o paralisi ascendente di Landry, è un complesso disordine del sistema nervoso periferico, una malattia infiammatoria dei nervi periferici e del midollo spinale, frutto di un'anomala ed
esagerata risposta autoimmune, innescata probabilmente da un'infezione virale/batterica. I nervi periferici si estendono fuori dalla corda spinale alle estremità, ai muscoli
toracici della respirazione, agli organi interni (es. cuore). Sono ricoperti da mielina, una guaina isolante che avvolge l’assone.
Nella GBS, la mielina risulta danneggiata. Questo danno sembra portare alla riduzione della conduzione del segnale attraverso il nervo periferico con conseguente comparsa di debolezza del paziente affetto dalla patologia.
Se la conduzione diventa troppo lenta, o risulta bloccata, l’ammalato può andare incontro a paralisi. Lo sviluppo di paralisi a lungo termine in alcuni pazienti della GBS può riflettere un danno permanente non solo a livello della mielina, ma anche dell’assone centrale.
I nervi periferici colpiti da questa sindrome sono i nervi motori (conduttori dello stimolo motorio a livello dei muscoli), e quelli sensitivi che si estendono dalla pelle, dai muscoli e dalle articolazioni al midollo spinale e al cervello.
E infine, e non meno importanti, i nervi del sistema nervoso autonomo (conduttori dello stimolo nervoso dal SNC ad organi quali il cuore,, intestino e muscoli respiratori). Nella GBS il cervello e la corda spinale non sono interessati. Perciò sono preservate le funzioni del cervello e quelle di alcuni nervi corti che vi fuoriescono per innervare
La malattia è caratterizzata dalla rapida comparsa di debolezza e, spesso, paralisi delle gambe, delle braccia, dei muscoli del sistema respiratorio e del viso.
La debolezza è spesso accompagnata da sensazioni anormali.
Per molti pazienti è necessaria la degenza nel reparto di cure intensive durante le fasi iniziali della malattia, in particolare se hanno bisogno di un ventilatore per la respirazione assistita.
Sebbene la maggior parte dei pazienti si rimetta, la guarigione può richiedere diversi mesi ed alcune persone possono soffrire di vari gradi di infermità a lungo termine. Il tasso di mortalità è inferiore al 5%.
La GBS si può sviluppare in qualsiasi persona, a qualsiasi età, indipendentemente dal sesso o dall’origine etnica. Molti casi avvengono pochi giorni dopo un’infezione virale. Queste infezioni includono il raffreddore comune, mal di gola, malattie gastro-intestinali con diarrea.
Alcuni casi sono stati associati con agenti infettivi specifici. Citomegalovirus, virus di Epstein-Barr (che causa la mononucleosi), Micoplasma della polmonite ed il batterio gram negativo intestinale Campylobacter del digiuno e del colon.
Comunque, il meccanismo attraverso cui questi microrganismi producono la GBS non è stato accertato.
Alcuni casi si sono verificati con una malattia rara del sangue, la porfiria, altri dopo interventi chirurgici, morsi d’insetti od in seguito ad iniezioni di varia natura.
Molti casi si sono manifestati durante l’inverno del 1976-77 in persone che hanno ricevuto il vaccino “ suine flu”.
Fig. n.1: Schema illustrativo delle tappe fondamentali nell’insorgenza della GBS.
1.1 NOTE STORICHE
La prima descrizione della malattia fu compiuta nel 1859 dal medico francese Jean Landry, [1] in seguito denominata “paralisi ascendente di Landry”, ma fu solo negli anni 1914-1918 che tre giovani medici francesi, specializzandi in neurologia, George Charles Guillain, Jean Alexandre Barrè e Andrè Strohl, ebbero modo di esaminare due soldati paralizzati e di condurre accertamenti sulle caratteristiche del liquor cerebrale e spinale, cercando di trovare cause e rimedi di quella strana, inusuale e apparentemente inspiegabile patologia [2].
Dall’esaminazione dei due soldati trovarono e descrissero le principali caratteristiche cliniche della malattia:
Ipostenia e astenia: il quadro sintomatico è essenzialmente caratterizzato da spossatezza. Il paziente ha difficoltà ad assumere una posizione adatta per favorire il riposo e ridurre il fastidio che può manifestarsi con dolori acuti.
Questo malessere può essere ridotto tramite l’impiego di farmaci antalgici uniti alle benzodiazepine. É comunque da tener presente che l’impiego di benzodiazepine deve essere limitato a causa del loro ben noto effetto miorilassante che andrebbe invece evitato per non favorire ulteriormente l’addormentamento dei muscoli.
areflessia: si intende la mancanza assoluta di riflessi.
Disestesie, parestesie con lievi ipoestesia: sono abnormi sensazioni che il cervello percepisce dalle terminazioni nervose periferiche, e sono prevalentemente, ma non esclusivamente, riferite a mani e piedi.
Si parla di disestesia quando è presente dolore, di parestesia in caso di sensibilità alterata da percezioni di tipo statico o dinamico per lo più sgradevoli e a volte insopportabili, di ipoestesia in caso di sensibilità ridotta.
iperproteinorrachia in assenza di cellule (dissociazione albuminocitologica). Osservando queste caratteristiche cliniche Guillain, Barrè e Strohl descrissero la GBS come una poliradicolonevrite, cioè una malattia che coinvolge le radici dei nervi, laddove questi si diramano dalle spine vertebrali per ramificarsi nei diversi organi periferici, che si manifesta in forma acuta, cioè si sviluppa entro pochi giorni dalla comparsa dei primi sintomi.
Negli ultimi 100 anni, i numerosi progressi scientifici hanno permesso di caratterizzare meglio questa patologia che è stata successivamente indicata anche con il nome di poliradicoloneuropatia acuta demielinizzante e infiammatoria.
La natura devastante di GBS è ampiamente descritta in letteratura. Numerose pubblicazioni hanno permesso una più dettagliata comprensione della patologia; Haymaker e Kernohan nel 1949 a seguito di uno studio condotto su 50 casi mortali identificati indicarono la sindrome come una patologia immunomediata.
Nel 1976, dopo l’epidemia influenzale (e la contemporanea campagna di vaccinazione antiinfluenzale) furono riportati 300 casi di GBS. La correlazione era con la malattia più che con la vaccinazione, ma partì il panico e una aggressiva campagna negazionista contro la vaccinazione.
Il rischio Vaccini/GBS è stato valutato per 30 anni e nessuna correlazione significativa è mai emersa, anzi l’incidenza tra i vaccinati è lievemente ridotta.[3]
1.2 EPIDEMIOLOGIA
La Sindrome di Guillain-Barrè è la causa più comune di paralisi acuta nei paesi occidentali con un’incidenza media di 1.8 casi su 100.000 abitanti l'anno in Europa [4], che scende a 0,6-4 casi/100.000 persone in tutto il mondo.
Gli uomini rispetto alle donne hanno una probabilità 1,5 volte maggiore di essere colpiti e l'incidenza aumenta con l'età, da 1 caso su 100.000 persone, nei soggetti di età inferiore a 30 anni, a circa 4 casi su 100.000 persone in soggetti di età superiore ai 75 anni.
In Cina, l'incidenza negli adulti è di 0,66 casi su 100.000 persone.
Le presentazioni atipiche, come la sindrome di Miller Fisher (MFS), sono molto meno frequenti, con un'incidenza di 0,1 casi/100.000 persone. [5] La GBS è letale per il 5-10% dei pazienti colpiti (33% prima dell’introduzione della ventilazione assistita), ed è frequentemente associata, nelle 4 settimane prima
immunosoppressori, trapianto di midollo osseo), farmaci (streptochinasi, gangliosidi, eroina), e punture d’insetto. [6] Circa 2/3 dei casi dei pazienti affetti da GBS ha avuto un'infezione antecedente delle vie respiratorie superiori o ha sofferto di gastroenterite, entro 6 settimane prima della comparsa dei sintomi.
1.3 EZIOLOGIA
Gli studi su pazienti e animali hanno fornito risultati convincenti che indicano che la GBS, almeno in alcuni casi, è causata da una risposta immunitaria aberrante indotta da un’infezione che danneggia i nervi periferici.
Il risultato di questo attacco autoimmune è rappresentato dal danneggiamento dello strato isolante del nervo (strato mielinico) e a volte anche della parte conduttiva dell’assone, per cui i segnali elettrici che si propagano attraverso il nervo vengono rallentati oppure alterati, e di conseguenza il paziente manifesta sensibilità alterate e debolezza muscolare.
Fig. n.3: Raffigurazione del danneggiamento dello strato isolante del nervo (strato mielinico) e della parte conduttiva dell’assone.
Una delle teorie correntemente proposte per spiegare il meccanismo patologico della GBS è rappresentata dal concetto della “mimica molecolare”, [7] secondo la quale le molecole strutturali del nervo sono simili agli antigeni verso cui vengono prodotti gli anticorpi durante la malattia in questione, spiegando in tal senso la risposta autoimmune e il danneggiamento del nervo come “innocente spettatore”.
In effetti, alcune molecole degli agenti infettanti o altre sostanze (batteri, virus, sostanze immunizzanti, etc.) sono molto simili ad alcune molecole presenti sulla struttura mielinica o su altre parti del nervo. Quando tali sostanze estranee entrano a contatto per via infettiva con l’organismo del paziente, viene attivato il sistema immunitario difensivo. Se alcune molecole dell’agente infettante sono simili alle strutture mieliniche oppure ad altre molecole nervose, il sistema immunitario del paziente riconosce non solo l’agente invadente come estraneo, ma individua anche le strutture nervose come estranee.
La struttura nervosa diventa in tal modo un’innocente vittima del processo venendo attaccato e danneggiato. Tale meccanismo viene invocato per spiegare perché alcuni soggetti esposti al batterio gastrico Campylobacter del digiuno sviluppano la GBS e altre patologie simili.
Alcune ricerche, in continua evoluzione, tendono ad individuare in quali casi della GBS si verifica tale meccanismo, di modo che si possono sviluppare delle terapie tendenti a ridurre o prevenire i danni alle strutture nervose.
Numerosi componenti cellulari, e anti-infiammatori quali linfociti-T, mastcellule, macrofagi, anticorpi o antigeni, rivestono un ruolo primario nello sviluppo della GBS. La scoperta che diversi eventi possono verificarsi a livello cellulare e subcellulare ha
paziente all’altro, pur portando ad un unico risultato, cioè al danno della guaina mielinica.
Fig. n.4: Mielina sana e Mielina danneggiata.
Ciò porta a un blocco di conduzione del nervo con conseguente paralisi muscolare che può essere accompagnata da disturbi sensoriali o del sistema autonomo. Nei casi lievi, la funzionalità dell'assone rimane intatta e il recupero può essere rapido, grazie alla rimielinizzazione. Nei casi più gravi, si verifica un danno assonale e il recupero dipende dalla rigenerazione di questo tessuto. Circa l'80% dei pazienti ha perdita di mielina, nel restante 20% vi è perdita patologica degli assoni.
Probabilmente queste diverse modalità alla base della determinazione del danno strutturale nervoso possono spiegare come la malattia si manifesti in forme di gravità variabile nei diversi pazienti.
Studi recenti effettuati a Glasgow, in Scozia dal gruppo di Willison e studi fatti in collaborazione da ricercatori cinesi ed americani suggeriscono che i vari decorsi clinici
della GBS sono in stretta relazione con la localizzazione del danno a carico delle strutture nervose durante l’attacco autoimmune: la terminazione nervosa sul muscolo (placca motrice), oppure la zona posta tra i vari segmenti mielinici (nodi di Ranvier), oppure la porzione media di un segmento di mielina.
Un dato molto rilevante, sul quale è opportuno porre particolare attenzione, è l’elevata percentuale di casi in cui la sindrome è preceduta da un’infezione delle vie aeree superiori o da una diarrea, provocata dal Campylobacter jejuni, riscontrata infatti nel 76% dei casi, o da altre infezioni virali da EBV (virus di Epstein-Barr, appartenente alla famiglia degli Herpes virus), CMV (Citomegalovirus), HIV (Human Immunodeficiency Virus). [8]
Certamente un ruolo a favore dell'insorgenza di queste neuropatie è giocato da episodi infettivi e da patologie pregresse (ad esempio, epatite o altre forme di episodi patologici cronici su base virale, interventi chirurgici recenti, lupus, infezione da Herpesvirus, artrite reumatoide, psoriasi). [6]
In alcuni di essi si suppone che possa essere scatenata dal virus dell'influenza, oppure da una reazione immunitaria al virus. [9]
Due terzi delle persone con sindrome di Guillain-Barré hanno avuto un'infezione prima della comparsa della malattia, risalente a qualche giorno o qualche settimana prima. Più frequentemente essi sono episodi di gastroenterite o di una infezione delle vie respiratorie.
Gli agenti infettivi di solito associati alla sindrome di Guillain-Barrè includono virus di Epstein-Barr, Mycoplasma pneumoniae, Campylobacter jejuni e Citomegalovirus.
Fig. n.5: Immagine di un Campylobacter jejuni visto tramite Microscopio elettronico a scansione, il batterio è responsabile di circa il 30% dei casi di sindrome di Guillain-Barré.
1.3.1 GBS E VACCINAZIONI
Oltre alle infezioni antecedenti, la GBS si sviluppa anche dopo alcune vaccinazioni. Molti casi si sono verificati in seguito a vaccinazioni di massa, come nelle persone che avevano ricevuto la vaccinazione contro l’influenza suina in New Jersey nel 1976. [10] Inoltre, la GBS si è manifestata anche dopo la vaccinazione con il vaccino anti-epatite e il vaccino meningococcico coniugato (MCV4).
Il vaccino antinfluenzale è quello più frequentemente incriminato.
Ci sono diverse segnalazioni che confermano che una semplice vaccinazione può far scatenare tale sindrome. [11] Una di queste segnalazioni riguarda la vaccinazione contro la poliomielite, che individuò la Sindrome di Guillain-Barrè come la causa più frequente di paralisi flaccida degli arti inferiori.
L’incidenza annuale della GBS nei bambini in età inferiore ai 15 anni è risultata in
Finlandia di 0,38 casi/100.000 bambini e di 0,91/100.000 in America Latina. [12] Vi era un sospetto di comparsa di GBS anche dopo vaccinazione contro morbillo,
parotite e rosolia, ma questo è stato smentito da un recente studio finlandese svolto da Patja A et al., che ha considerato il problema sulla base di uno studio retrospettivo.
La GBS è stata segnalata anche dopo interventi di chirurgia e dopo trauma cranico. I meccanismi che legano la GBS con la chirurgia o i traumi rimangono poco chiari. Tuttavia, sono state proposte alcune teorie: la chirurgia e i traumi possono modificare sia l’immunità cellulare che quella umorale. In particolare, i traumi cranici impartiti da lesioni o interventi chirurgici possono essere associati con la depressione dell’immunità cellulare e la produzione di anticorpi antimielina. Inoltre, lo stress maggiore da trauma cranico o da un intervento chirurgico può comportare l'attivazione di processi latenti che potrebbero a loro volta influenzare il sistema immunitario, come è stato documentato in seguito a lesioni del midollo spinale.
È sorprendente, a questo proposito, che la GBS non sia stata associata a lesioni dei nervi periferici, che porterebbero ad ipotizzare a creazione di anticorpi contro il tessuto nervoso stesso inseguito all’esposizione del nervo periferico al sistema immunitario, stimolando in tal modo l’insorgenza della sindrome di Guillain-Barrè. [5]
Anche la febbre dengue virale tropicale e l'infezione da virus Zika sono state correlate a episodi di Guillain-Barré. [13] Numerose complicazioni neurologiche sono state associate a infezioni da virus Zika e uno studio condotto in Polinesia, nel 2013-2014, ha dimostrato un’associazione ed una probabile relazione causale tra infezione da virus Zika e GBS. [14] L’incidenza stimata era di 0,24 casi per 1000 virus Zika infezioni. Ulteriori studi stanno emergendo da altre aree geografiche, in particolare in America Latina, che riportano anche alta incidenza di GBS associato a Zika. [15] Sembra quindi inevitabile che questa forma emergente di GBS continui a verificarsi in tutte le regioni colpite dalla Zika in Asia e in Africa.
Le attuali teorie indicano un meccanismo autoimmunitario che induce gli anticorpi e i globuli bianchi del sistema immunitario del paziente a danneggiare la guaina mielinica
dei nervi, provocando così la debolezza e le sensazioni anormali tipiche delle neuropatie ed in particolare della GBS. [16] In aggiunta a quanto detto, la sindrome di Guillain-Barré può insorgere in pazienti oncologici in trattamento con Nelarabine, giacché rappresenta uno degli effetti secondari di tale farmaco. [17]
1.3.2 ATTIVAZIONE RISPOSTA AUTOIMMUNE NELLA GBS
Da quanto riportato, benché non sia chiaro la causa scatenante della patologia, è ormai accettato dalla comunità scientifica che tale sindrome è caratterizzata da una risposta immunitaria infiammatoria-indotta.
Sono Stati identificati 4 fattori chiave che controllano questo processo: [18] Anticorpi antigangliosidi.
In circa la metà dei pazienti con GBS, sono stati ritrovati numerosi anticorpi sierici a vari gangliosidi a livello dei nervi periferici umani, tra cui LM1, GM1, GM1b, GM2, GD1a, GalNAc-GD1a, GD1b, GD2, GD3, GT1a e GQ1b. [19] Questi gangliosidi hanno una distribuzione specifica a livello dei tessuti nei nervi periferici e sono organizzati in microdomini funzionali specializzati chiamati "zattere lipidiche", dove svolgono un ruolo chiave nel mantenimento della struttura della membrana cellulare.[20]
Gli anticorpi a GM1, GM1b, GD1a e GalNAc-GD1a sono associati alle varianti puramente motorie o assonali di GBS, mentre gli anticorpi a GD3, GT1a e GQ1b sono correlati a oftalmoplegia e MFS. [21]
Sebbene esista una relazione tra la presenza di questi anticorpi e i sintomi clinici e la gravità della GBS, il significato patologico di alcuni di questi anticorpi deve ancora essere stabilito.
Mimetismo molecolare e cross-reattività.
La GBS sembra essere legata anche all’espressione di mimetismi molecolari dei lipo-oligosaccaridi (LOS) espressi sulla parete cellulare del Campylobacter jejuni anche a livello dei nervi gangliosidici.
Fig. n.6: Schema rappresentativo del processo di mimetismo molecolare.
Gli anticorpi in questi pazienti sono solitamente reattivi alle reazioni crociate e riconoscono LOS così come gangliosidi o complessi gangliosidici e possono provocare la demielinizzazione dei nervi e la degenerazione assonale.
A conferma dell’ipotesi che solo particolari sierotipi di Campylobacter jejuni siano collegati con l’insorgere della sindrome di Guillain-Barrè, c’è uno studio pubblicato nel 2001 [22] che ha analizzato una particolare popolazione genetica molecolare di Campylobacter jejuni che sembra essere associata a GBS.
I lipooligosaccaridi (LOS) delle specie appartenenti a Campylobacter, contengono una struttura principale esterna che è identica alle strutture oligosaccaridi terminali presenti sia nei complessi gangliosidici, come GM1 e GD1, sia nel tessuto periferico nervoso;
lipooligosaccaride reagisce con i recettori dei nervi periferici, causandovi demielinizzazione o degenerazioni assonali.
Attivazione del complemento
Studi Post-mortem hanno evidenziato che il Sistema complemento può attivarsi a livello del sito in cui si ha danneggiamento del nervo.
Fig. n.7: Nervo danneggiato.
Fattori dell’ospite.
1.4 SINTOMATOLOGIA
La malattia è stata descritta come una forma “benigna” di debolezza agli arti associata al pieno recupero, ma ora riconosciamo la GBS come un disturbo neuromuscolare prolungato e disabilitante con difficoltà respiratorie in quasi un terzo dei pazienti affetti. Essa è una poliradicoloneuropatia infiammatoria acuta, monofasica, con conseguente demielinizzazione nel sistema nervoso periferico. [5]
La sindrome di Guillain-Barré è responsabile di una delle cosiddette "sindromi da paralisi flaccida acuta": l'incontrollata produzione di anticorpi a livello del sistema nervoso periferico causa una progressiva paralisi a carico di arti inferiori e superiori. La sindrome di Guillain-Barré presenta un decorso acuto: la progressione del deficit neurologico avviene nell'arco di 1-2 ore o giorni, massimo in 1-2 settimane e si manifesta con tetraplegia e insufficienza respiratoria.
Successivamente, segue una fase di "plateau" ed uno stadio di recupero.
Tale patologia interessa non solo i nervi sensitivi, deputati a riconoscere le caratteristiche ambientali circostanti (caldo, freddo, liscio, ruvido, etc.) ma anche i nervi motori, che innervano la muscolatura degli arti inferiori e superiori, della lingua etc. Ovviamente nella GBS i nervi colpiti non permettono lo svolgimento di tali funzioni in modo appropriato. Se i nervi sensitivi sono danneggiati gli ammalati possono sviluppare sensazioni anomale come insensibilità, formicolio, sensazione di “addormentamento muscolare”, scosse elettriche, vibrazioni e via di seguito. Queste sensazioni anomale sono spesso avvertite alle estremità come i piedi, le mani ma anche sul viso.
Hanno la tendenza a verificarsi ugualmente in entrambi i lati del corpo e possono ascendere dai piedi alle mani e successivamente al viso o viceversa.
Il danneggiamento dei nervi motori indotti nella GBS può indurre a debolezza muscolare e dolori che possono risultare stressanti e disabilitanti.
Generalmente sono interessati i muscoli della coscia e dell’anca, per cui la deambulazione diventa ardua.
Dolori e crampi accompagnano spesso la debolezza muscolare.
In verità, alcuni pazienti, come sintomatologia iniziale presentano dolori alla schiena, ai glutei, alle cosce, descritto a volte come “stiramento muscolare”. I dolori avvertiti come lombaggini possono confondere il medico e fargli sospettare una varietà di patologie e
non la GBS, quale uno strappo muscolare, un problema artritico, etc. Comunque, con lo svilupparsi di altri sintomi per es. debolezza, perdita di riflessi, etc. si
riesce abitualmente ad identificare la sindrome di Guillain-Barrè.
In alcuni soggetti la malattia può evolvere in un peggioramento che interessa
l'innervazione autonoma, rendendo necessario il ricorso alla rianimazione. I muscoli della deglutizione possono indebolirsi di modo che l’ammalato aspira le
I muscoli del viso possono divenire denervati rendendo l’espressione pendente, senza sorriso ed il cibo può rimanere imprigionato tra guance e gengive. Tali problemi possono spingere l’interessato a chiedere l’intervento del medico. Raramente la difficoltà di urinare o l’inabilità di trattenere la propria urina rappresentano il problema iniziale dell’ammalato.
Come già detto precedentemente, la sindrome può anche interessare il sistema nervoso autonomo ed alterare la pressione arteriosa, il battito cardiaco, la temperatura corporea e la vista. Anche il controllo encefalico ed ormonale dei reni può essere interessato, risultandone una diminuita od aumentata escrezione urinaria e quadri clinico-ematici alterati.
I sintomi distintivi della sindrome di Guillain-Barré sono:
debolezza progressiva degli arti (sintomo onnipresente), fino al coinvolgimento dei muscoli del volto (paralisi facciale);
difficoltà respiratorie;
disartria (disturbi del linguaggio);
disfagia (difficoltà a deglutire alimenti solidi o liquidi);
disfunzione autonomica (del sistema nervoso autonomo): alterazione della frequenza cardiaca, aritmie, alterazione della pressione sanguigna (ipotensione ortostatica) e della temperatura basale;
disfunzione vescicale (poco comune);
dolore neuropatico, soprattutto a livello degli arti;
insufficienza respiratoria dovuta alla paralisi del diaframma; ipoestesia: riduzione della sensibilità di risposta ad uno stimolo;
movimenti oculari anormali (poco comune);
paralisi progressiva degli arti: sintomo distintivo della sindrome di Guillain-Barré;
paralisi dei muscoli respiratori;
parestesia (alterazione della sensibilità degli arti o di altre parti del corpo).
Fig. n.10: I sintomi distintivi della sindrome di Guillain-Barré.
Quando i sintomi della sindrome di Guillain-Barré si accentuano, il quadro clinico del paziente può precipitare.
Le più comuni complicanze sono: aritmia cardiaca;
disturbi psichiatrici: ansia, depressione; ileo (occlusione intestinale);
ipotensione/ipertensione grave;
paralisi permanente: nelle forme iperacute della sindrome di Guillain-Barré, la paralisi totale insorge in 24 ore;
ritenzione urinaria grave; tromboembolia;
trombosi venosa profonda.
Con le moderne strategie terapiche (terapia intensiva di supporto) la prognosi è eccellente nella maggior parte dei pazienti.
Dopo la terapia, si stima che il 20% dei malati affetti dalla sindrome di Guillain-Barré conservi una parziale disabilità (debolezza costante, alterazione della sensibilità), mentre il 10% muore per insufficienza respiratoria o embolia polmonare. La morte può sopraggiungere anche dopo una grave alterazione del SNC, oppure può essere il risultato delle complicanze dall'intubazione prolungata.
La rapida progressione dei sintomi, l'età avanzata e la ventilazione assistita a lungo termine aumentano enormemente il rischio di prognosi infausta nei malati colpiti dalla sindrome di Guillain-Barré.
1.5 DIAGNOSI
La diagnosi di GBS non è agevole e si effettua principalmente su base clinica e sul riscontro di alcuni segni, quali il rapido sviluppo della paralisi muscolare e l'assenza di riflessi.
Test diagnostici che possono essere effettuati per chiarire la condizione sono la rachicentesi (puntura lombare), con la quale si evidenzia un aumento delle proteine nel liquido spinale e delle cellule, ed esami elettromiografici e istologici dei nervi periferici.
Fig. n.11: Rachicentesi (puntura lombare).
L'esame del liquor mostra un aumentato numero di proteine (proteinorrachia) non associato ad aumento di globuli bianchi nel liquor (dissociazione albumino-citologica); ciò può distinguere la sindrome da un certo numero di altre condizioni, come i linfomi e la poliomielite, dove sia le proteine che il conteggio delle cellule sono elevati.
Nella maggior parte dei casi di sindrome di Guillain-Barré, nel liquor si riscontra un quantitativo di proteine maggiore a 400 mg/L, con una conta delle normali cellule in un numero fisiologico. [24]
La non completa affidabilità diagnostica ha condotto molti ricercatori negli ultimi anni a valutare la correlazione tra neuropatie periferiche ed indagini sierologiche per anticorpi anti nervo, i più importanti dei quali sono anti-MAG, anti-GM1, anti-GQ1b, anti-Hu e anti-canali del calcio. [25]
Altre indagini che possono essere utili nella diagnosi di GBS sono: a. analisi a fini diagnostici:
studi di conduzione nervosa ed elettromiografia; analisi del liquido cerebrospinale (CSF);
colture fecali e sierologiche per Campylobacter jejuni;
sierologia per virus HIV, virus dell’Epatite A e B, Mycoplasma pneumoniae, Epstein-Barr Virus, e Cytomegalovirus;
ricerca anticorpi anti-gangliosidi: GQ1b, GM1, GD1a, GT1b; controllo vascolare;
ricerca di anticorpi antinucleari, estrazione anticorpi nucleari, anticorpi antineutrofili, concentrazione di eritrociti sedimentari, proteine-C reattive; biopsia di nervi e muscoli;
analisi dei livelli di elettroliti, urea, creatinina; glicemia;
ricerca di porfirine e di urobilinogeno nell’urina e acido delta-aminolevulinico per porfiria nel siero;
ricerca di medicinali e tossine batteriche;
analisi dei recettori acetil-alcolici e ricerca di anticorpi anti-tirosinchinasi muscolo-specifici;
Risonanza Magnetica (MRI) di cervello e spina dorsale. b. azioni indicate per la gestione dei pazienti:
controllo delle funzioni respiratorie;
misurazione dei livelli dei gas nel sangue arterioso;
esecuzione di test delle funzioni polmonari (capacità vitali); monitoraggio per iponatremia;
radiografia del torace;
elettrocardiogramma (ECG). [5]
La gravità della GBS può variare di molto. Nelle sue forme più lievi può solo aversi un barcollamento nella deambulazione (passo da papera) o anche solo prurito e debolezza delle estremità superiori che può temporaneamente rendere disagevole le normali attività quotidiane del paziente.
Di contro, in casi gravi il paziente affetto da GBS può andare incontro a paralisi totale con evidenti complicazioni come estrema difficoltà respiratoria, anormalità cardiache circolatorie e respiratorie, complicanze infettive e coagulative che mettono a serio rischio la vita del paziente.
In rari casi un paziente può essere affetto da paralisi totale con l’impossibilità a poter muovere un dito, scrollare una spalla o chiudere un occhio.
Questi ammalati purtroppo, presentano un’effettiva incapacità di comunicare verbalmente.
L’udito, comunque, è abitualmente preservato, dando la possibilità al personale medico ed ai familiari di potere in qualche modo comunicare.
Dal momento che la gravità della GBS è così varia, è difficile farne una descrizione tipica. Valutazioni di larghe casistiche suggeriscono che un paziente “tipo”, nella fase acuta della malattia, viene sottoposto a cura intensiva per poi, una volta che le condizioni si siano stabilizzate, essere ammesso in un ospedale riabilitativo e quindi venir seguito in un programma di riabilitazione per 3 sino a 12 mesi. Di questi circa il 40% hanno ricevuto l’ausilio di un respiratore meccanico a causa della estrema debolezza dei muscoli respiratori.
Ben più del 50% e probabilmente sino al 90%, raggiungono la guarigione completa o quasi completa, ritornando alla loro abituale condotta di vita.
Circa il 5-15% degli ammalati conserveranno significative inabilità a lunga scadenza. Circa il 35% avrà lievi anomalie a lungo termine, quali piede equino o diffusa
insensibilità.
Fino al 5% può andare incontro alla morte, abitualmente in seguito a complicanze respiratorie e/o cardiovascolari.
La GBS può essere difficile da diagnosticare nei bambini, in particolare nei bambini in età prescolare, perché l’esame neurologico è più difficile. [26]
1.6 PROGNOSI
Complessivamente, la prospettiva di guarigione sembra per un paziente con la GBS relativamente ottimistica.
Benché le percentuali esatte variano da studio a studio, i seguenti valori danno un’idea per la prognosi a lungo termine. Dal 50 al 90% degli ammalati possono raggiungere la guarigione quasi completa.
Alcuni di questi pazienti possono avere anormalità persistenti ma lievi, che non interferiscono con la funzione a lungo termine. Queste possono essere rappresentate da sensazioni anomale tipo formicolio, dolori muscolari o debolezza di alcuni muscoli che rendono il camminare o il fare qualsiasi altra attività difficili e disagevoli. Alterazioni neurologiche permanenti minori, come ad esempio l'areflessia, l'ipotonia muscolare o un lieve tremore possono verificarsi nel 10%-40% dei casi.[27]
Circa il 5-10% dei pazienti continua a presentare gravi disabilità, in particolar modo deficit motori prossimali e sensoriali, come: piede cadente bilaterale, atrofia muscolare, atassia e disestesia. [28]
Esistono casi in cui alcuni pazienti possono sviluppare la fibromialgia o la sindrome di Isaac, [29] altri rigidità e deformità osteoarticolare (es. piede cavo) e vertebrale, con successive infiammazioni radicolari o artrosiche. [30]
È importante sottolineare che, come in tanti aspetti della medicina, è impossibile prevedere la prognosi o il grado di guarigione per ogni particolare paziente.
andando così incontro a polineuropatia recidivante cronica, nella quale la debolezza muscolare è asimmetrica e progredisce molto più lentamente. [6]
1.7 VARIANTI DELLA GBS
Lo spettro clinico della GBS è molto eterogeneo e comprende diverse forme similari. Di seguito, un elenco delle principali forme codificate.
AMSAN: (da Acute Motor-Sensory Axonal Nauropathy), neuropatia sensoriale assonale motoria acuta.
È caratterizzata dal danno dei nervi periferici sensitivi e si configura come una neuropatia soggettiva in quanto colpisce in modo diverso i vari soggetti almeno sull’entità dei sintomi e sul progredire della malattia, tenendo presente che la causa di tale degenerazione dei nervi può essere ricondotta di volta in volta a carenza di vitamine e/o a cause non definite, forse idiopatiche.
Per quanto riguarda la sintomatologia clinica, chi è affetto da questa patologia non può sentire, ad esempio, sensazioni di caldo o freddo in modo adeguato e in tempo reale, ma con qualche ritardo, lo stesso vale per il dolore.
I sintomi ricorrenti della patologia sono accentuati agli arti, soprattutto inferiori, e sono: dolore diffuso, stanchezza, formicolii, bruciore, scosse elettriche, disestesia/anestesia, difficoltà di deambulazione, equilibrio e percezione dello spazio, nonché problemi sulla motilità intestinale e vescicale. [31]
AMAN: (da Acute Motor Axonal Nauropathy), neuropatia motoria assonale acuta.
È una neuropatia motoria pura, con degenerazione assonale, paralisi di un motoneurone senza perdita della sensibilità.
L’agente infettivo più frequente è l’infezione da Campylobacter jejuni. La malattia è frequente in Cina (McKhann, 1993) con epidemie estive in età infantile e giovanile nel 65% dei casi ed anche in Giappone, mentre è più rara in Europa (3-7% dei casi) ed è associata ad anticorpi anti-ganglioside.
La sintomatologia clinica riguarda: l’interessamento di tutti i livelli dei nervi, dalla radice ai terminali e più marcato nelle radici ventrali, nervi spinali prossimali e nervi cranici inferiori; infiltrati di mononucleati perivascolari endoneurali (macrofagi, monociti, linfociti T); demielinizzazione multifocale e danno assonale. Non sono da tralasciare gli aspetti secondari all’infiammazione motoria, ossia la tossicità bystander (sorta di apoptosi indotta dalla trasmissione di materiale genetico da una cellula infetta ad una sana).
È possibile trovare anche altre alterazioni di laboratorio, ad esempio, lieve incremento degli enzimi epatici, iponatremia (concentrazione di sodio nel plasma del soggetto <135 mmoli/litro); rara glomerulonefrite da immunocomplessi con possibile ematuria e proteinuria.
La terapia di questi casi di neuropatia demielinizzante è favorevole e data dal fatto che il blocco di conduzione motorio migliora e scompare in poche settimane, proprio in parallelo con l’andamento clinico a seguito della terapia con plasmaferesi o immunoglobuline ad alte dosi. Studi seriali della conduzione nervosa, inoltre, hanno evidenziato che il blocco si riduce e scompare senza che si sviluppi eccessiva dispersione temporale (ossia che la rimielinizzazione avviene in breve tempo dopo la demielinizzazione). [32]
MFS: (da Miller-Fisher Syndrome), sindrome di Miller Fisher. [33]
riconosce anche precedenti come diabete mellito, amiloidosi primaria e familiare,
vasculite, infezione da HIV, tossicità da farmaci o tossine o forme ereditarie. I ricercatori hanno scoperto che la malattia nella fase acuta è associata alla presenza di
anticorpi con blocco neuromuscolare, alcuni dei quali (IgG) possono essere diretti al ganglioside GQ1b.
Il decorso più comune della malattia implica una pandisautonomia acuta, con insufficienza combinata simpatica e parasimpatica, in assenza di coinvolgimento sensitivo-motorio somatico. Per quanto riguarda il quadro clinico, si è notato che un gran numero di casi della malattia è stata riscontrata più frequentemente in Giappone con un’insorgenza media maggiore tra i 40 ed i 78 anni, a frequenza stagionale: si contrae di più in primavera (da marzo a maggio) e compare in principio con dolore ai piedi. La sintomatologia della sindrome si manifesta con:
atassia (100% dei casi);
areflessia (100% dei casi): dalla prima settimana della malattia; asimmetrica (80% dei casi);
debolezza orofaringea (26% dei casi) a livello del nervo cranico;
forma frusta: paresi multiple dei nervi cranici (parestesia facciale bilaterale 24%);
debolezza (20% dei casi);
perdita sensoriale: minima (20% dei casi);
oftalmoplegia completa o esterna (simmetrica o asimmetrica), con o senza ptosi (100% dei casi);
ptosi (58% dei casi); midriasi (42% dei casi);
distonia vescicale (16% dei casi);
secchezza della bocca e costipazione, peraltro riferibili anche ad un fenomeno iatrogeno; mialgia; disimmetria atassica; diplopia; vertigini.
La debolezza delle estremità e dei muscoli del tronco è minima (mentre è massima nella sindrome di Guillain-Barrè); il dolore e l’intorpidimento (formicolio) dei piedi e delle gambe, invece, peggiora di notte con una sensazione di bruciore, che fa risvegliare, coinvolgendo le ginocchia fino alle anche, oltre ad una regressa sensibilità della zona perineale. [25]
CIDP: (da Polyneuropathy Chronic Inflammatory Demyelinating), poliradicolopatia infiammatoria demielinizzante cronica.
È una malattia rara dei nervi periferici caratterizzata da una graduale e crescente debolezza delle gambe e, in misura minore, delle braccia. È causata dal danneggiamento della mielina. La malattia si può verificare a qualsiasi età, sia nei maschi che nelle femmine. La debolezza si sviluppa nel corso di due o più mesi.
Rappresenta la forma cronica della GBS.
La presentazione tipica dei pazienti affetti da CIDP è caratterizzata dalla difficoltà di deambulazione che peggiora progressivamente nel corso di qualche mese. Inoltre, se la mielina dei nervi sensoriali è danneggiata, il paziente può avvertire formicolii o altre sensazioni anormali. All’esame obiettivo si osserva solitamente la perdita dei riflessi, come ad esempio quello del ginocchio o della caviglia.
La valutazione da parte di un neurologo comprende spesso un esame elettromiografico della velocità di conduzione dei nervi, che mostra un rallentamento della velocità di conduzione dei segnali elettrici, o anche il blocco della conduzione.
I pazienti con varianti della CIDP, come ad esempio la neuropatia motoria multifocale, potrebbero presentare solo il rallentamento della conduzione in alcuni nervi motori dei muscoli. Il medico potrebbe effettuare analisi del sangue e delle urine, compresa l’analisi delle proteine, per trovare le cause della CIDP.
MMN: (da Multifocal Motor Neuropathy), neuropatia motoria multifocale (con blocchi di conduzione).
È una neuropatia caratterizzata clinicamente da ipostenia ed ipotrofia muscolare
lentamente progressiva, con crampi e fascicolazioni, senza deficit sensitivi. L’interessamento, a distribuzione multineuropatica, coinvolge prevalentemente gli arti
superiori ed i distretti distali in modo asimmetrico. Dal punto di vista neuropatologico la MMN è ritenuta una variante motoria della sindrome di Guillain-Barrè (GBS): si ipotizza che in questo tipo di neuropatia il danno assonale primitivo sia mediato da anticorpi, sistema del complemento e macrofagi a livello di nodi di Ranvier nell’assolemma e che quindi il blocco della conduzione nervosa non sia imputabile a demielinizzazione ma a blocco funzionale immunomediato (e reversibile) dei canali
ionici presenti nel nodo di Ranvier. L’incidenza della MMN non è nota, anche se è stimata essere intorno a 1–2/100.000
persone.
La patogenesi della MMN non è del tutto nota, anche se la frequente risposta dei pazienti alla ciclofosfamide, alle immunoglobuline ad alte dosi (dato questo confermato in quattro studi randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo su un totale di 46 pazienti) e la frequente associazione di tale malattia con anticorpi anti-gangliosidi, fanno ipotizzare che abbia eziologia immunomediata.
Per quanto concerne la sintomatologia, le caratteristiche cliniche si caratterizzano per la presenza di:
deficit motorio asimmetrico, prevalentemente distale agli arti superiori; frequente ipotrofia muscolare;
iporeflessia incostante;
decorso progressivo, più raramente a scalini.
MDS: (da Schilder Disease), malattia di Schilder o sclerosi diffusa.
È una malattia demielinizzante estremamente rara del SNC ad esordio in età pediatrica, con decorso subacuto-cronico, che presenta solitamente un generalizzato interessamento encefalico. Vi sono casi di MDS intracranici ricorrenti che coinvolgono il midollo spinale cervicale.
Il quadro neuroradiologico è altrettanto peculiare: alla risonanza magnetica dell’encefalo, nel cervelletto e nel tronco-encefalo si osservano tipiche aree estese e confluenti di demielinizzazione diffusa, con quadri di perdita assonale spesso associata a cavitazioni. Tali lesioni si riducono rapidamente di dimensione a seguito della terapia con steroidi.
LEMS: (da Lambert Eaton Myasthenic Syndrome) sindrome miasteniforme di Lambert-Eaton.
È una rara patologia paraneoplastica, una canalopatia autoimmune, ossia una malattia neuromuscolare con ipostenia prevalentemente prossimale.
Questa malattia autoimmunitaria è caratterizzata da debolezza ed affaticamento dei muscoli prossimali, in particolare del cingolo pelvico, delle estremità degli arti inferiori, del tronco e del cingolo scapolare.
La patogenesi della sindrome di Lambert- Eaton consiste nella distruzione dei canali del Ca++ voltaggio-dipendenti, dovuta ad un processo autoimmunitario.
Generalmente, l'esordio della malattia è subacuto e il decorso è progressivo in modo variabile. Il 60% dei pazienti affetti da LEMS presentano associazione con tumori, nella maggior parte dei casi con il carcinoma a piccole cellule del polmone.
Nel 40% dei pazienti senza carcinoma, invece, rimane sconosciuto lo stimolo alla produzione degli anticorpi contro il canale del Ca++ voltaggio-dipendente; tali pazienti comunque presentano diversi autoanticorpi specifici verso altri organi. [34]
Sul piano clinico, gli arti inferiori sono interessati più frequentemente dei superiori e ciò determina una deambulazione lenta e ondeggiante. I nervi cranici sono più raramente interessati.
CAPITOLO SECONDO
2.1 TRATTAMENTO
Le pratiche terapeutiche per la cura della GBS comprendono: metodi specifici mirati a migliorare lo stato di paralisi del paziente, misure atte a far fronte a complicazioni che si presentano soprattutto nella fase acuta della sindrome e terapie generali di supporto per controllare le complicanze comuni a qualsiasi paziente affetto da paralisi.
La cura iniziale viene offerta in un’unità di rianimazione (OCU) per poter trattare velocemente potenziali complicazioni qualora si presentassero. Negli stadi iniziali della malattia i trattamenti sono diretti a prevenire le complicazioni inerenti alla paralisi. Se i muscoli della respirazione diventano troppo deboli, viene usata una macchina per la respirazione.
Grande importanza è data al trattamento dell'insufficienza respiratoria dovuta alla paralisi del diaframma, il muscolo più importante per la respirazione. L'intubazione è spesso necessaria, soprattutto nella fase acuta della patologia.
I pazienti che vanno incontro ad insufficienza respiratoria necessitano in molti casi di una tracheotomia e di essere sottoposti a ventilazione meccanica; in altri casi possono essere trattati con il respiratore a pressione positiva (PAP, Positive airway pressure). Per garantire un supporto costante delle funzioni vitali, è necessario il monitoraggio e il controllo della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna.
L'apporto di liquidi dovrà essere sufficiente per mantenere un volume urinario di almeno 1-1,5 l/die. In pazienti non deambulanti è importante applicare la profilassi della trombosi venosa profonda con eparina e l’utilizzo di calze comprimenti.
La stanchezza persistente è un problema frequente nella fase cronica, forse derivante dalla perdita assonale. Gli arti devono essere protetti contro i traumi o le compressioni
prime terapie fisiche; deve essere evitata l'immobilizzazione che può causare anchilosi. Si dovranno praticare subito movimenti passivi ampi delle articolazioni e, non appena le condizioni cliniche lo permettano, anche gli esercizi attivi.
Il successivo trattamento consiste nel limitare l'attacco delle proprie difese immunitarie sul sistema nervoso, mediante plasmaferesi, filtrando gli anticorpi dal flusso sanguigno o somministrando immunoglobuline per via endovenosa (IVIG), al fine di neutralizzare gli anticorpi nocivi e la malattia che causa l'infiammazione. Questi due trattamenti sono ugualmente efficaci e una combinazione dei due non è significativamente migliore della scelta di uno soltanto. [35]
Il trattamento inizia generalmente subito dopo la diagnosi.
Dopo la fase acuta, il trattamento consiste nella riabilitazione con l'aiuto di un team multidisciplinare che si concentra sul miglioramento delle attività della vita quotidiana (ADL). I terapisti occupazionali possono offrire attrezzature (ad esempio: sedie a rotelle e posate speciali) per aiutare il paziente a raggiungere l'indipendenza. I fisioterapisti possono aiutare a correggere il movimento funzionale, evitando compensazioni nocive che potrebbero avere un effetto negativo a lungo termine. Vi sono anche alcune prove a sostegno della fisioterapia per aiutare i pazienti con sindrome di Guillain-Barré nel recupero della forza, resistenza e della qualità del passo. [36] I logopedisti possono essere di aiuto nella fase di recupero della capacità di parlare e deglutire, specialmente se il paziente è stato sottoposto in precedenza ad intubazione e/o tracheotomia.
A mano a mano che la forza muscolare ritorna, gli sforzi sono diretti a fa sì che l’ammalato ritorni al suo stile di vita precedente. La cura per l’ammalato consiste nella collaborazione tra neurologi, fisiatri, internisti, medici di famiglia, fisioterapisti, terapisti occupazionali, assistenti sociali, infermieri, psicologi o psichiatri. Il supporto psicologico di familiari ed amici e l’informazione a riguardo di questa rara condizione
può aiutare l’ammalato ad affrontare questa malattia frustrante, disabilitante e
potenzialmente catastrofica. Sono stati utilizzati alcuni metodi per diminuire la durata della paralisi. Comprendono
l’attuazione della plasmaferesi, la somministrazione di immunoglobuline e di corticosteroidi.
2.1.1 PLASMAFERESI
La Plasmaferesi (o ricambio del plasma) è una tecnica che permette di separare la componente liquida del sangue (plasma) da quella corpuscolata (globuli rossi, globuli bianchi e trombociti); il tutto grazie all'ausilio di un separatore meccanico automatizzato, che suddivide le due componenti tramite centrifugazione.
Il termine plasmaferesi deriva dal greco plasma (qualcosa di modellato) e aphairesis (prendere via). La procedura è stata impiegata per la prima volta negli anni ’50 nel trattamento di una macroglobulinemia di Waldenstrom. [37] Da allora l’efficacia della plasmaferesi è stata documentata in numerose malattie del sistema nervoso e dell’apparato respiratorio e in malattie vascolari, dei reni e dell’apparato emopoietico. Il volume di plasma da rimuovere dovrebbe essere determinato in base alla stima del volume plasmatico (VP) del paziente. Il metodo più comune per determinare il VP è la formula che considera il peso corporeo (PC) e l’ematocrito (Hmt): [38]
Fig. n.12: Schema illustrativo del processo di lavaggio selettivo del sangue (plasmaferesi).
Durante la plasmaferesi il sangue è inizialmente prelevato dal corpo utilizzando aghi di maggiore dimensione inseriti nelle vene degli arti, solitamente le braccia, oppure con un catetere inserito in una grande vena del collo (vena giugulare interna), nel torace (vena succlavia o ascellare), o nell’inguine (vena femorale).
Se è usato un catetere, deve essere inserito in anticipo in anestesia locale o con leggera sedazione. Il catetere di Hickman è il più comune negli USA ad essere utilizzato per questo scopo.
La plasmaferesi deve essere intrapresa rapidamente e viene generalmente effettuata secondo uno schema terapeutico che comprende lo scambio di 200-250 ml di plasma per kg di peso corporeo per ogni sessione, per un totale di 5-6 sessioni durante un periodo di 7-14 giorni.
Durante la procedura di plasmaferesi vengono utilizzati farmaci anticoagulanti per prevenire la coagulazione del sangue fuori dal corpo. Il plasma è separato dagli altri componenti del sangue attraverso uno di questi 3 metodi:
Centrifugazione a flusso continuo: sono usate due linee venose. Questo metodo in ogni momento richiede una più ridotta quantità di sangue fuori dal corpo, rispetto al flusso discontinuo di centrifugazione. Questo è il metodo più usato attualmente.
Centrifugazione a flusso discontinuo: è utilizzata una sola linea venosa. Usualmente a sessione una quantità di circa 300 ml di sangue viene rimossa e centrifugata per separare il plasma dalle cellule del sangue.
Filtrazione del plasma: sono usate due linee venose. Il plasma è filtrato usando l’apparecchiatura standard per emodialisi.
Una volta che il plasma è stato rimosso, il sangue rimanente viene reinfuso nel paziente diluendolo con un sostituto del plasma come l’albumina o un composto di albumina e soluzione salina. [39]
L’anticoagulante comunemente usato nella plasmaferesi è il citrato che ha la tendenza a legarsi al calcio nel sangue, causando bassi livelli di calcio che possono essere pericolosi. Come prevenzione il calcio deve essere somministrato endovena o per bocca durante la procedura. Un’altra complicazione possibile durante il trattamento è l’abbassamento della pressione del sangue. I pazienti possono accusare vertigini, giramenti di testa, svenimenti.
Normalmente il trattamento dura circa 3 – 4 ore.
I risultati di uno studio multicentrico degli effetti della plasmaferesi su pazienti con grave GBS, pubblicati nel 1985, indicano che in genere quelli che ricevono plasmaferesi nella fase acuta, presentano un decorso migliore rispetto ai pazienti che non hanno
usufruito di tale terapia. Di conseguenza, la plasmaferesi sembra essere un metodo promettente per la terapia
Nello studio multicentrico effettuato non sono stati indicati gli effetti della plasmaferesi iniziata dopo il primo mese di malattia.
Nonostante le limitazioni suddescritte nell’uso della plasmaferesi, i dati attualmente disponibili, suggeriscono che questa modalità terapeutica dovrebbe essere presa in considerazione dall’ inizio della malattia, subito dopo la diagnosi della GBS, soprattutto in quei pazienti che presentano una forma grave di GBS o che vanno incontro ad un repentino peggioramento.
Le indicazioni alla plasmaferesi sono state definite e periodicamente ristabilite da 2 associazioni scientifiche americane: la American Association of Blood Banks (AABB) e la American Society of Apheresis (ASA), sulla base delle evidenze di efficacia del trattamento in specifiche malattie. Le Linee Guida fanno riferimento a 4 categorie di indicazioni:
1. Condizioni in cui la PE è considerata una terapia standard, accettata come trattamento di prima linea;
2. Condizioni in cui la PE è generalmente accettata come trattamento integrativo della terapia principale;
3. Condizioni in cui non ci sono sufficienti evidenze per sostenere i benefici della plasmaferesi e questa dovrebbe, quindi, essere considerata solo quando la terapia tradizionale ha fallito;
4. Condizioni in cui è documentata una mancanza di efficacia della PE.
La plasmaferesi è stata il primo trattamento per le forme gravi di GBS a dimostrarsi superiore in efficacia alla sola terapia di supporto. La logica alla base dell’uso della plasmaferesi nella GBS è quella di rimuovere gli immunocomplessi dannosi, tuttavia essa è probabilmente anche in grado di agire direttamente sul sistema immunitario attivando il complemento, influenzando i componenti cellulari e persino rimuovendo gli
auto-anticorpi legati ai tessuti. Nonostante la sua efficacia, l’utilizzo della plasmaferesi nella GBS presenta notevoli problemi, poiché necessita di personale qualificato, attrezzatura specialistica e accessi venosi adeguati, potenzialmente difficili da reperire soprattutto nei bambini. Inoltre, la plasmaferesi è associata a una frequenza non indifferente di effetti collaterali e complicanze, che possono mettere in pericolo la vita del paziente e incidono anche sulla valutazione costo-beneficio.
Nello studio di Tsai et al., la valutazione farmaco-economica del trattamento con plasmaferesi paragonato a quello con immunoglobuline ha mostrato che il costo complessivo per paziente risulta minore nel caso di terapia con immunoglobuline. Da notare che il costo delle immunoglobuline stesse, seppur non indifferente, viene significativamente superato nei pazienti trattati con plasmaferesi dai costi aggiuntivi legati alle complicanze e a una maggiore durata dell’ospedalizzazione.
2.1.2 IMMUNOGLOBULINE
Un'altra opzione terapica efficace consiste nella somministrazione di immunoglobuline per via endovenosa, utile per neutralizzare gli anticorpi: l'utilità terapeutica di questa terapia è sovrapponibile a quella della plasmaferesi.
Le IgG devono essere somministrate al paziente affetto dalla sindrome di Guillain-Barré nel più breve tempo possibile dalla manifestazione dei primi sintomi: l'efficacia del trattamento è garantita quando il paziente viene sottoposto alla terapia entro 14 gg dall'esordio della malattia.
Le immunoglobuline sono proteine globulari coinvolte nella risposta immunitaria, cioè nella lotta contro microrganismi considerati estranei (detti antigeni). Le immunoglobuline sono talvolta chiamate gamma-globuline per via della loro particolare conformazione a Y.
Nel 1988-89 alcuni ricercatori hanno registrato effetti benefici nell’uso di alte dosi di immunoglobuline per via endovenosa nel trattamento di un esiguo numero di pazienti gravemente affetti dalla GBS.
Nel 1992 alcuni ricercatori olandesi hanno riportato i primi risultati di un largo studio indicando che l’immunoterapia intravenosa sembra avere un’efficacia paragonabile a quella della plasmaferesi in pazienti affetti da GBS.
La dose usata era di 0,4 g di immunoglobuline per kg di peso corporeo al giorno per 5 giorni. Se dopo una settimana l’ammalato aveva mostrato un secondo peggioramento (notato nel 10-20% dei pazienti), si ripeteva lo stesso regime di immunoglobuline per altri 5 giorni.
Attualmente la dose utilizzata è di 2 g/kg di peso corporeo, somministrata secondo diversi schemi terapeutici: 0,4 g/kg/die per 5 giorni o la dose totale di 2 g/kg distribuita su 2 giorni consecutivi. A questi dosaggi, gli effetti collaterali sono generalmente lievi e autolimitanti, e comprendono cefalea, brividi, mialgia, dolore lombare. Gli effetti collaterali gravi sono rari e compaiono principalmente in pazienti con patologie sistemiche preesistenti.
Le immunoglobuline vengono secrete dai linfociti B maturi, che le ospitano nella propria membrana cellulare (più di 100.000 per ogni linfocita B). A questo livello agiscono come recettori specifici di membrana che al contatto con l'antigene attivano il linfocita; una parte dei linfociti attivati viene stimolata a riprodursi, differenziandosi in plasmacellule capaci di sintetizzare e secernere un numero impressionante di nuovi anticorpi (fino a 2.000 immunoglobuline al secondo).
Gli anticorpi liberati dalle plasmacellule, solubili nel plasma, non distruggono direttamente l'ospite estraneo, ma si legano ad esso per renderlo maggiormente visibile e suscettibile all'azione degli altri attori del sistema immunitario (fagociti e cellule citotossiche).
Quando un antigene aggredisce l'organismo per la prima volta, le immunoglobuline impiegano un po' di tempo per accorgersi della sua pericolosità.
Tuttavia, dopo che l'estraneo è stato debellato, nel circolo sanguigno rimangono delle cellule - cosiddette "di memoria" - che conservano la capacità di riconoscere prontamente l'antigene nel caso si ripresentasse, producendo una risposta più rapida e forte.
Attualmente le immunoglobuline vengono suddivise in quattro classi generali: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM.
Immunoglobuline A
Le immunoglobuline A (IgA) sono un gruppo di anticorpi presenti soprattutto nelle secrezioni esterne, come saliva, lacrime, secrezioni genitourinarie, muco intestinale e bronchiale, colostro e latte materno. Rappresentano un importante mezzo di difesa contro le infezioni locali, impedendo la colonizzazione da parte dei patogeni.
