Identificazione di un modello HIV per il controllo farmacologico

Universitá di Pisa Facoltá di Ingegneria

TESI DI LAUREA IN INGEGNERIA DELL'AUTOMAZIONE

Identicazione di un modello HIV

per il controllo farmacologico

Candidato:

Emanuele Morano

Relatori:

Prof. Ing. A. Landi

Dott. Ing. M. Laurino

Controrelatore:

Prof. Ing. G. Pannocchia

Sessione di Laurea del 20/12/2011 Anno Accademico 2010/2011

Sommario

In letteratura sono presenti vari lavori sull'identicazione parametrica di modelli matematici descriventi la dinamica dell'infezione da HIV. In questo elaborato si propone una stima dei parametri del modello HIV sviluppato dalla Facoltà di Inge-gneria Biomedica dell'Università di Pisa con lo scopo di validare, per quanto pos-sibile, il modello proposto. A tal proposito si è dapprima eettuata un modica al modello per rendere l'andamento della variabile virulenza più accettabile dal punto di vista siologico. Successivamente è stato implementato un opportuno algoritmo di identicazione per sfruttare al meglio le esigue misure messe a disposizione dalla Fondazione San Raaele di Milano. Si è pensato, pertanto, di operare attraverso uno studio della sensibilità parametrica e di un'identicazione a gruppi. Nella parte nale sono state applicate varie strategie di controllo farmacologico su alcuni pa-zienti presi precedentemente in esame in modo da testare dierenti terapie su casi clinici reali. In particolare, oltre al classico trattamento farmacologico HAART, è stato applicato un protocollo terapeutico sperimentale ad interruzioni strutturate del trattamento (STI) basato sul controllo predittivo (MPC).

Abstract

In literature there are a number of works concerning the identication of parametric mathematical models describing the dynamics of HIV infection. In this work we propose a parameter estimation of the HIV model developed by The Biomedical Engineering University of Pisa in order to validate, as far as possible, the proposed model. To this regard, rst of all a change was made to the model in order to make the performance of the variable virulence more physiologically acceptable. Then, an appropriate identication algorithm was implemented in order to take advan-tage of the limited measures provided by the San Raaele Foundation as much as possible. To this aim it was thought to carry out the research through a study of the parameter sensitivity and identication groups. Finally a number of strate-gies have been applied to the pharmacological control of some patients previously taken under consideration in order to test dierent treatments of real clinical cases. In addition to the standard pharmacological HAART treatment, an experimental treatment protocol was applied to a structured interruption of the treatment (STI) based on predictive control (MPC).

Introduzione

Negli ultimi anni l'applicazione di teorie tipicamente appartenenti al mondo del-l'ingegneria si sono rivelate una delle strade più promettenti nella ricerca medica e farmacologica. Un campo molto interessante riguarda lo studio di patologie che si prestano ad essere trattate con tecniche dell'automazione e del controllo in modo tale da aancare e supportare il medico nella scelta delle terapie da eseguire. L'idea di base è quella di descrivere i diversi processi biologici tramite modelli mate-matici a cui applicare leggi di controllo capaci di gestire i sistemi modellati in modo eciente.

Un passo indispensabile è adattare i vari modelli al singolo paziente in modo tale da poter denire delle cure speciche per il singolo individuo. In questa ottica si inseri-sce il presente lavoro riguardante l'identicazione e, successivamente, il controllo di un modello descrivente l'infezione da HIV.

L'infezione da HIV e la sindrome associata AIDS rappresentano, ad oggi, una delle patologie più dicili da trattare in ambito mondiale. I trattamenti farmacolo-gici standard usati permettono un buon contenimento dell'infezione anche a lungo termine, ma presentano anche numerosi svantaggi come gli alti costi, i numerosi e gravi eetti collaterali e l'aumento dello sviluppo di mutazioni virali. Recenti studi hanno permesso, inoltre, di dierenziare il meccanismo di infezione del virus portando così le case farmaceutiche alla creazione di un nuovo farmaco specico, il Maraviroc.

Così come il medico cerca di formulare la terapia migliore per il paziente basandosi sull'esperienza e sull'analisi, si può pensare di eettuare la stessa procedura creando però un modello specico per ogni individuo. In questo modo è possibile simulare la reazione del paziente a vari protocolli terapeutici fornendo, tramite una stima di quello che potrà essere l'evolversi della malattia, indicazioni utili al personale medico. Uno studio circa l'identicazione dei parametri del modello si rende necessario per l'applicazione del modello, e del relativo controllo, a casi clinici reali. Le dicol-tà che si possono incontrare sono molteplici tra le quali: la scarsa frequenza con cui sono eettuati i test clinici, l'impossibilità di misurare con precisione ogni stato del modello e di perturbare ecacemente il sistema dall'esterno e la probabile variazione temporale dei parametri.

In letteratura sono presenti vari modelli matematici descriventi la dinamica della infezione da HIV. Il modello utilizzato in questo lavoro è stato sviluppato dalla Fa-coltà di Ingegneria Biomedica dell'Università di Pisa e nasce come una variante dei modelli di Wodarz e Nowak. Le peculiarità del nuovo modello sono l'introduzione di

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una variabile denita virulenza, che tiene conto dell'aggressività virale e la modella-zione dell'amodella-zione farmacologica. Il modello, pur nella sua semplicità, si è dimostrato valido nella descrizione del decorso dell'infezione con e senza trattamento farmaco-logico e nelle diverse condizioni simulate numericamente in [6] e [10].

Alla luce di questi soddisfacenti risultati si è deciso di passare all'identicazione pa-rametrica del modello utilizzando i dati messi a disposizione dalla Fondazione San Raaele di Milano.

E' apparso subito evidente che, a dierenza dei vari studi di identicazione parame-trica che si trovano in letteratura, in questo caso si aveva a disposizione una quantità esigua di dati. Per ovviare a questo problema si è scelto di operare su due fronti: da un lato si è cercato di ridurre il set di parametri da stimare tramite un'analisi di sensibilità parametrica, dall'altro si è cercato di aumentare il più possibile le in-formazioni a disposizione implementando un apposito algoritmo di identicazione a gruppi.

Dai risultati del processo di identicazione è emerso che il modello si adatta suf-cientemente bene ai casi clinici reali anche se sono emersi dei limiti specialmente riguardo gli andamenti del carico virale.

Una volta stimati i parametri dei vari pazienti, si è passato allo studio riguar-dante il controllo farmacologico dell'infezione. La strategia di controllo usata appar-tiene alla classe del controllo predittivo basato su modello (MPC), una tipologia di controllori estremamente versatile che di recente sta trovando, con ottimi risultati, applicazione anche in ambito biologico e medico. Queste tecniche di controllo erano già state implementate in [10] con soddisfacenti risultati. In questo caso si sono vo-lute applicare le varie strategie terapeutiche su modelli adattati ai singoli pazienti. Così facendo ci si vuole avvicinare sempre di più all'idea di base secondo la quale il personale medico ha a disposizione, per ogni paziente, un modello che lo rappre-senta e su di esso, attraverso simulazioni, è in grado di sondare strategie terapeu-tiche sperimentali ricavando utili informazioni ancora prima della sperimentazione clinica.

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