Università di Pisa
Dipartimento di Scienze Veterinarie
Corso di laurea Magistrale in Medicina Veterinaria
Studio ecocardiografico delle dimensioni lineari e
volumetriche dell’atrio sinistro in cani con malattia
mitralica cronica
Candidato: Relatore:
Marco Bordino Dott.ssa Rosalba Tognetti
Correlatore:
Dott. Tommaso Vezzosi
1
Indice
Riassunto
………. 3Abstract
……… 4Parte Generale
1. Atrio Sinistro ……….. 5 1.1 Anatomia 1.2 Fisiologia2. Ingrandimento atriale sinistro……….. 7
2.1 Eziologia e fisiopatologia
3. Rilevanza clinica della valutazione dell’ingrandimento atriale sinistro………...…… 17
4. Diagnosi di ingrandimento atriale sinistro………..…. 19
4.1 Radiografia 4.2 Elettrocardiografia 4.3 Ecocardiografia
4.3.1 Misure lineari di atrio sinistro………. 23
4.3.1.1 Rapporto Atrio Sinistro/Aorta (sezione trasversale)
4.3.1.2 Rapporto Atrio Sinistro/Aorta (sezione longitudinale)
4.3.2 Misure di area di atrio sinistro……… 26 4.3.3 Misure volumetriche di atrio sinistro……….. 28
4.3.3.1 Volume dell’atrio sinistro in 2D 4.3.3.2 Volume dell’atrio sinistro in 3D
4.4 Tecniche di diagnostica per immagini avanzata………. 30
4.4.1 Risonanza magnetica 4.4.2 Tomografia computerizzata
Parte Sperimentale
1. Obiettivo……… 33 2. Materiali e metodi.………. 33 3. Risultati……….. 38 4. Discussione……… 43 5. Conclusioni……… 45Bibliografia
………... 46Ringraziamenti
……..……….. 573
RIASSUNTO
OBIETTIVO – Lo scopo del presente studio è stato quello di confrontare l’accuratezza diagnostica
delle dimensioni lineari dell’atrio sinistro in proiezione parasternale destra asse lungo e asse corto rispetto alle dimensioni volumetriche della stessa camera in cani affetti da malattia mitralica cronica.
MATERIALI E METODI – Lo studio è di tipo sperimentale e prospettico. Sono stati inclusi cani
di proprietà affetti da malattia mitralica cronica in un periodo compreso tra Dicembre 2017 e Giugno 2018. Ogni cane è stato sottoposto a visita clinica e esame ecocardiografico completo.
Il diametro dell’atrio sinistro (LAD) è stato ottenuto dalla proiezione parasternale destra asse lungo, in telesistole. Il rapporto tra atrio sinistro e aorta (LA/Ao) è stato misurato dalla proiezione parasternale destra asse corto in telesistole. Il volume dell’atrio sinistro (LAV) è stato misurato in proiezione apicale sinistra quattro camere (4C) e due camere (2C), e costituiva il parametro gold standard dello studio per la valutazione delle dimensioni atriali sinistre. Il LAD e il LAV sono stati poi indicizzati al peso corporeo del paziente (LADn e LAVn, rispettivamente). È stata poi valutata la correlazione, la regressione lineare e la regressione non lineare tra LA/Ao, LADn e LAVn.
RISULTATI – Sono stati inclusi 66 cani affetti da malattia mitralica cronica. Di questi, 29 cani
facevano parte dello stadio B1, 24 cani dello stadio B2, e 13 cani dello stadio C. La correlazione tra LADn e LAVn (r = 0,92) è risultata migliore rispetto a quella tra LA/Ao e LAVn (r = 0,87). Sia la relazione tra LADn e LAVn e quella tra LA/Ao e LAVn sono risultate di tipo non lineare.
CONCLUSIONI – Il LADn risulta essere uno strumento efficace nella valutazione della dimensione
dell’atrio sinistro e potrebbe avere una migliore accuratezza diagnostica per la diagnosi di ingrandimento atriale sinistro rispetto al tradizionale rapporto LA/Ao.
PAROLE CHIAVE – Ecocardiografia, volume atrio sinistro, diametro atrio sinistro, rapporto atrio
sinistro/aorta, cane
ABSTRACT
OBJECTIVES – The aims of this study was to compare the diagnostic accuracy of the left atrial
linear dimensions in right parasternal long-axis and short-axis in relation to the volumetric dimensions of the chamber in dogs with chronic mitral valvular disease.
MATERIALS AND METHODS – This was a experimental and prospective study. Privately owned
dogs with chronic mitral valvular disease have been included in a period between December 2017 and June 2018. Each dog underwent a clinical examination and a complete Echocardiographic examination. Measurements of left atrial diameter (LAD) were made at end-systole on a right parasternal long-axis view. The ratio of left atrium to aorta (LA/Ao) was measured by right parasternal short axis view in end-systole. LAD and LAV were then been indexed to the body weight (LADn and LAVn, respectively). The left atrial volume (LAV) was measured in left apical four chambers and two chambers views, and it was the gold standard parameter of the study for the evaluation of the left atrial dimensions. Correlation, linear regression and nonlinear regression were then been evaluated between LA/Ao, LADn and LAVn.
RESULTS – 66 dogs with chronic mitral valvular disease have been included. 29 of these were stage
B1, 24 were stage B2, and 13 were stage C. The correlation between LADn and LAVn (r = 0,92) was better than the one between LA/Ao and LAVn (r=0,87). Both the relation between LADn and LAVn and the one between LA/Ao and LAVn were nonlinear.
CONCLUSIONS – LADn is an effective instrumentin for the evaluation of the left atrial dimensions
and it could have a better diagnostic accuracy for the left atrial enlargement diagnosis compared to the traditional LA/Ao ratio.
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KEYWORDS – Echocardiography, left atrial volume, left atrial diameter, left atrial/aorta ratio, dog
Parte Generale
1. Atrio sinistro
1.1 Anatomia
L’atrio sinistro è la camera cardiaca che raccoglie il sangue ossigenato in arrivo dalle vene polmonari, per poi inviarlo al rispettivo ventricolo, e da li alla circolazione sistemica.
Forma la parte dorso caudale della base cardiaca, ed è diviso in due parti, una sacciforme detta corpo, e una appendicolare a fondo cieco chiamata auricola.
Il corpo si trova subito sotto alla biforcazione tracheale e dei bronchi principali, caudale alla ramificazione dell’arteria polmonare principale nei suoi rami lobari caudali. L’auricola di sinistra si estende cranialmente dal corpo dell’atrio sinistro per terminale immediatamente sotto l’arteria polmonare principale (Figura 1). Ha una struttura molto trabecolata.1
Si può apprezzare la vena cava craniale (1), l’aorta discendente (3), l’atrio sinistro (4), l’auricola destra (5), l’arteria succlavia sinistra (6), le vene polmonari (8), il ventricolo destro (10), il ventricolo sinistro (11), il tronco polmonare (12), l’arteria polmonare sinistra (13), il tronco brachiocefalico (14), il solco interventricolare dorsale (17).2
È separato dall’atrio destro dal setto interatriale, che si sviluppa cranialmente alla parte caudale dell’aorta, proseguendo caudalmente.1 Nel lato sinistro di quest’ultimo, è presente una sottile
membrana che impedisce il passaggio di sangue tra i due atri da dopo la nascita.
Le vene polmonari sboccano nel tetto dell’atrio sinistro: nella parte dorso caudale le due o tre che arrivano dal polmone sinistro, mentre nella parte cranio dorsale le tre che arrivano da quello destro. Nonostante esista una variazione individuale nel numero delle vene polmonari, la loro confluenza forma in tutti gli individui 3 osti.3 (Figura 2)
Figura 2: Vista dorsale dell’atrio sinistro e sue vene pomonari, senza le strutture del cuore destro. Si osserva la confluenza di tutte le vene polmonari nell’atrio sinistro. La parte craniale della vena polmonare del lobo craniale (1) e la parte caudale della vena polmonare del lobo caudale (2), si fondono in un singolo ostio. La vena polmonare del lobo caudale sinitro (3), la vena polmonare del lobo accessorio (4), e la vena polmonare del lobo caudale destro (5), si congiungono nella parte caudale dell’atrio sinistro. La vena polmonare del lobo medio destro (6) e la vena pomonare del lobo craniale destro (7) si fondono per entrare nel lato destro dell’atrio sinistro.3
7
La principale funzione del cuore è quella di trasferire dal settore venoso al settore arterioso una quantità idonea di sangue tale da garantire una perfusione e un apporto adeguato di ossigeno e nutrienti a tutti i distretti corporei. Ciò avviene grazie all’attività di pompa svolta dal cuore, per la precisione da due pompe disposte in serie: una che porta il sangue al circolo polmonare permettendo lo scambio di ossigeno e anidride carbonica, l’altra che spinge il sangue in tutti i distretti dell’organismo.
Il ciclo cardiaco è composto di due fasi, che si definiscono sistole e diastole.
Durante la sistole ventricolare avviene il riempimento degli atri grazie alla formazione di un gradiente pressorio tra vene tributarie e camere atriali. Il conseguente aumento della pressione atriale porta allo sviluppo di un gradiente atrioventricolare e alla successiva apertura delle valvole atrioventricolari. La diastole invece, è composta da una fase di rilasciamento isovolumetrico in cui i ventricoli si distendono aumentando i diametri, riducendo così la pressione interna, fino a raggiungere valori inferiori rispetto alla pressione atriale. Questo determina l’apertura delle valvole atrioventricolari, con conseguente inizio della fase di riempimento ventricolare.
La prima fase di riempimento è rapida e passiva, e dura fino a che non si eguagliano le pressioni tra le due camere, arrivando così ad una fase di pausa. A questo segue una fase di riempimento ventricolare lento, determinata da una contrazione attiva dell’atrio.
Ciò porta ad un aumento della pressione intraventricolare rispetto a quella interatriale, con conseguente chiusura delle valvole atrioventricolari.1,4
2. Ingrandimento atriale sinistro
2.1 Eziologia e Fisiopatologia
2.1.1 Cardiopatie congenite
Il termine cardiopatia congenita comprende un gran numero di anomalie morfologiche e funzionali del cuore e dei vasi sanguigni contigui che sono presenti alla nascita.
Queste malformazioni derivano in genere da un’alterazione o un arresto dello sviluppo embrionale del cuore, che può essere innescato sia da fattori genetici che da fattori ambientali. La gravità della malattia può variare da lieve a pericolosa per la vita, e i segni clinici possono manifestarsi in qualsiasi momento, dal periodo neonatale fino all’anzianità.5
Tra le patologie che prenderemo in considerazione troveremo quelle che possono dare ingrandimento atriale sinistro, come dotto arterioso pervio (PDA), difetto del setto interventricolare e stenosi subaortica.
Dei numerosi studi pubblicati nel corso degli anni, è possibile estrapolare le prevalenze delle diverse patologie che ci interessano (Tabella 1).
Tipo di patologia Prevalenza
Dotto arterioso Pervio 25,7 %
Stenosi sub aortica 23,5 %
Difetto del setto interventricolare 8,8 % Tabella 1 – Prevalenze delle 3 principali cardiopatie congenite.64
Dotto arterioso pervio
Il dotto arterioso è una struttura embrionale, originante dal sesto arco aortico di sinistra, che consente il passaggio del sangue fetale non ossigenato dall’arteria polmonare verso l’aorta discendente prossimale, ovvero verso la circolazione sistemica, impedendo così alla maggior parte del sangue di raggiungere i polmoni ancora non funzionali.
Dopo il parto, con l’inizio della respirazione, le resistenze vascolari polmonari diminuiscono. Il conseguente aumento della tensione di ossigeno nel sangue arterioso inibisce la liberazione locale delle prostaglandine, portando così alla contrazione della muscolatura liscia vascolare all’interno della parete basale, e alla chiusura funzionale del dotto arterioso.
Il dotto tuttavia, può rimanere leggermente aperto anche fino a 4 giorni, e di norma è chiuso totalmente da 7 a 10 giorni dopo la nascita.6, 7, 8
La persistenza della pervietà del dotto arterioso è comunemente chiamata persistenza del dotto arterioso, ed è la cardiopatia congenita più frequente nel cane.9
Se non avviene la chiusura del dotto si ha uno shunt, che comporta il passaggio di una parte di sangue generalmente dall’aorta alla arteria polmonare, che viene chiamato shunt sinistro-destro, essendo minore la pressione in arteria polmonare rispetto alla aorta durante tutto il ciclo cardiaco.
L’entità della quota di sangue che attraversa il dotto dipende dalla differenza di pressione tra i due compartimenti e dal calibro del dotto stesso.
9
Figura 3 – Proiezione parasternale destra asse corto ottimizzata per l’arteria polmonare in un cane Maltese femmina di 4 mesi. In 2D è visibile l’arteria polmonare principale dilatata e l’esame Doppler identifica il flusso attraverso il dotto verso l’arteria polmonare principale (Da: archivio Ospedale Didattico Veterinario “M. Modenato” – Università di Pisa).
Si viene quindi a creare un iperafflusso polmonare con un conseguente aumento del sangue che torna in atrio sinistro, e da qui in ventricolo sinistro, determinando sovraccarico volumetrico delle camere cardiache sinistre. Questo è determinato anche dai meccanismi di compenso che si attivano in seguito a una diminuzione della pressione in aorta, che determinano ritenzione idrica e aumento della volemia per mantenere a livelli adeguati la pressione di perfusione sistemica.
Non solo, nel periodo perinatale, i meccanismi di adattamento del cuore al sovraccarico volumetrico e pressorio determinano un’importante risposta ipertrofica e iperplastica. Questi due fenomeni consentono agli animali affetti da PDA un alto grado di adattamento.
Il ventricolo sinistro e l’atrio sinistro aumentano di dimensioni proporzionalmente alle dimensioni del dotto.9, 10
Stenosi subaortica
La stenosi subaortica (SAS), è la più comune delle cardiopatie congenite nei cani di grossa taglia. Le razze in cui si riscontra più frequentemente sono il Boxer, il Pastore Tedesco, il Terranova, il Dogue de Bordeaux, il Rottweiler e il Golden Retriever.11, 12
La SAS è una cardiopatia caratterizzata dal restringimento del tratto di efflusso ventricolare sinistro. L’ostruzione è data dalla presenza di tessuto anomalo endocardico ispessito a livello sottovalvolare, che nelle sue porzioni posteriori può coinvolgere la zona del lembo anteriore mitralico.
Questa cardiopatia è stata approfonditamente studiata nel Terranova, in cui numerosi studi hanno stabilito una predisposizione genetica.13, 14 In particolare è emerso che un gene autosomico dominante nel gene PICALM, possa essere associato allo sviluppo della SAS nel Terranova,15 tuttavia questo dato potrebbe avere bisogno di future validazioni.16
Un altro studio invece, condotto su dei Dogue De Bordeaux, correla la patologia ad un gene autosomico recessivo,17 quindi è molto probabile che la SAS nei cani sia il risultato di diverse anomalie genetiche.
Si tratta di una patologia congenita, tuttavia spesso non è facilmente identificabile nei primi mesi di vita, anzi, alcuni studi sostengono che questa ostruzione non è presente alla nascita, ma si forma a 4 – 8 settimane dalla nascita.6, 13
La patologia, in base alle lesioni, viene divisa in:
o tipo 1: presenza di piccoli noduli sulla superficie dell’endocardio del setto interventricolare, subito sotto la valvola aortica;
o tipo 2: presenza di un cercine fibroso con estensione e spessore variabili che restringe in modo più o meno grave il tratto di efflusso ventricolare sinistro;
o tipo 3: presenza di una banda fibrosa, una cresta o un tunnel che circonda completamente tutta l’area anatomica corrispondete altratto di efflusso ventricolare e spesso interessante anche l’apparato valvolare mitralico.13
L’ostruzione del tratto di efflusso ventricolare impedisce la normale eiezione di sangue dal ventricolo sinistro in aorta, determinando aumento del postcarico, con sovraccarico pressorio ventricolare sinistro e conseguente ipertrofia concentrica. Questo accade nei cani con patologia moderata/grave. L’alta velocità e la turbolenza del flusso di sangue che passa attraverso questa area stenotica produce il caratteristico soffio sistolico, e può portare anche ad una dilatazione post stenotica dell’aorta ascendente, l’arco aortico e l’arteria brachicefalica.18
L’ipertrofia concentrica porta ad una riduzione della compliance ventricolare sinistra, con alterazione della funzione diastolica, e conseguente aumento della pressione atriale sinistra, ipertrofia della muscolatura atriale e ingrandimento della camera.
11
Difetto del setto interventricolare
Il difetto del setto intervetricolare (DIV), è una malformazione cardiaca congenita caratterizzata dalla comunicazione tra le camere cardiache destra e sinistra, per la presenza di uno o più fori nel setto interventricolare.
Nel cane è riscontrata in un gran numero di razze diverse. Secondo la letteratura internazionale, le razze più predisposte sono lo Springer Spaniels inglese, West Highland White Terriers and Lakeland Terrier, mentre secondo uno studio italiano, una maggiore predisposizione di razza è stata individuata nel Pinscher, nel Bulldog Francese, e nel Pastore tedesco,11 per tanto non si suppone una sua origine
genetica, ma piuttosto è ritenuta essere una conseguenza dell’alterazione del normale processo genetico.19
Durante la sistole ventricolare, il flusso ematico si dirige dal ventricolo sinistro verso il ventricolo destro (oltre che in aorta), e dal ventricolo destro nell’arteria polmonare. La quota del flusso dipende dalle dimensioni della comunicazione interventricolare, dal gradiente pressorio tra le due camere e dal post carico.
In caso di difetto di piccole dimensioni, la quota di sangue che dal ventricolo sinistro passa in quello destro è limitata, mentre in caso di difetto di grandi dimensioni, provoca un aumento del carico sistolico ventricolare destro e diastolico ventricolare sinistro, con sovraccarico del circolo polmonare. Poiché la maggior parte del flusso si verifica durante la sistole ventricolare, il sangue viene pompato principalmente nel tratto di efflusso ventricolare destro, e di conseguenza in arteria polmonare, mentre solo un limitato volume entra nella camera cardiaca destra.
Questo comporta un sovraccarico volumetrico del circolo polmonare, dell’atrio sinistro e del ventricolo sinistro, determinando ipertrofia e dilatazione delle camere cardiache sinistre.10
2.1.2 Cardiopatie acquisite
Malattia mitralica cronica
La malattia mitralica cronica, o malattia mixomatosa della valvola mitrale (MMVD) o endocardiosi mitralica, è la malattia cardiaca più comune nel cane.
In generale, la malattia ha una maggiore prevalenza nelle razze di piccola taglia, dove in alcune come il Cavalier King Charles Spaniel si raggiunge una prevalenza del 100%.20
Infatti, in questa razza e nel Bassotto, possiamo trovare una componente ereditaria e genetica molto forte, in quanto è stato dimostrata una correlazione tra l'ereditarietà della malattia e la sua gravità.21,
22, 23 Tuttavia, l'eziologia del processo mixomatoso è ancora sconosciuta e oggetto di studio. Alcune
evidenze sperimentali sembrano suggerire un possibile ruolo della via di trasmissione della serotonina, la quale viene innescata da alterati stimoli meccanici presenti durante lo sviluppo della malattia.24, 24, 26, 27, 28
Pur non essendo perfettamente a conoscenza dell’eziologia, la fisiopatologia è ben conosciuta e descritta. Le valvole affette dalla degenerazione mixomatosa subiscono un rimodellamento microstrutturale, che alla fine esita in alterazioni macroscopiche che non consentono la perfetta chiusura dei lembi valvolari. 24, 28, 29
Tra le alterazioni microstrutturali troviamo:
- il cambio di fenotipo delle cellule valvolari interstiziali, che si trasformano in un tipo più miofibroblastico;30
- un aumento della espressione degli enzimi collagenolitici e delle metalloproteinasi della matrice;31
- una maggiore infiltrazione di glicosaminoglicani nello strato spongioso, che altera l'orientamento delle fibre di collagene.
Questi cambiamenti compromettono le proprietà biomeccaniche della valvola e la sua capacità di resistere alle forze a cui è sottoposta.32
Le microlesioni sulla valvola mitrale esitano in macrolesioni spesse e nodulari, la cui grandezza, gravità e distribuzione peggiorano con l’aumentare dell’età.33 (Figura 4)
13
Figura 4 – Proiezione parasternale destra asse lungo quattro camere in un cane barboncino di 11 anni affetto da malattia mitralica cronica. Sono visibili i lembi valvolari ispessiti (freccia) (Da: archivio Ospedale Didattico Veterinario “M. Modenato” – Università di Pisa).
Di solito iniziano come noduli isolati sul bordo libero dei lembi valvolari, ma man mano progrediscono fino ad arrivare a fondersi, andando a coinvolgere aree più grandi all’interno della valvola e delle corde tendinee, impedendo una corretta chiusura dei lembi e dando luogo così al rigurgito mitralico (MR), cioè una quota di sangue che dal ventricolo sinistro è eiettata in atrio sinistro durante la sistole ventricolare (Figura 5).
Figura 5 - Proiezione parasternale destra asse lungo quattro camere in un cane barboncino di 11 anni affetto da malattia mitralica cronica. Si osserva grave rigurgito mitralico in atrio sinistro (Da: archivio Ospedale Didattico Veterinario “M. Modenato” – Università di Pisa).
L’allungamento e la potenziale rottura delle corde tendinee peggiora il rigurgito mitralico, causando un prolasso più o meno grave dei lembi valvolari all’interno dell’atrio.34 (Figura 6)
Figura 6 – Proiezione parasternale destra asse lungo quattro camere in un cane chihuahua di 10 anni affetto da malattia mitralica cronica. Si osserva il prolasso dei lembi valvolari in atrio sinistro (Da: archivio Ospedale Didattico Veterinario “M. Modenato” – Università di Pisa).
All’inizio, un rigurgito lieve non induce nessun cambiamento dell’atrio, né di dimensione, né di funzione, in quanto la gittata sistolica è mantenuta. Con la progressione delle lesioni valvolari, la quota di sangue che dal ventricolo sinistro torna in atrio destro aumenta, ma meccanismi compensatori cardiogeni e non cardiogeni (neurormonale, renale e vascolare) contribuiscono a mantenere una corretta gittata cardiaca.35
Con il progredire delle lesioni valvolari, aumentano le dimensioni dell’atrio sinistro, in modo tale da contrastare il crescente volume di rigurgito, permettendo così alla pressione intratriale di rimanere bassa. In cani con un grave rigurgito mitralico, si stima che circa il 75% della gittata sistolica possa tornare in atrio sinistro, durante la sistole ventricolare.36, 37 La gravità della dilatazione cardiaca sinistra è legata alla gravità del rigurgito mitralico, suggerendo che il volume di rigurgito è il principale fattore determinante per il grado di dilatazione cardiaca sinistra.37
15
Cosi facendo, si determina una condizione emodinamica in cui a un aumentato precarico corrisponde un diminuito post carico ventricolare, dovuto al fatto che una parte rilevante del volume ematico ventricolare è espulso in atrio sinistro, in cui la pressione è inferiore.38
L’eccesso di volume innesca una degenerazione, chiamata ipertrofia eccentrica, che è caratterizzata dall’ingrandimento della camera cardiaca (ventricolo sinistro), che però mantiene il normale spessore delle parete. Questo, insieme agli altri sistemi compensatori citati in precendenza, consente di fornire il supporto emodinamico necessario per mantenere una sufficiente gittata cardiaca, nonostante il rigurgito mitralico.35
Tuttavia, con la progressione della malattia, questi stessi meccanismi diventano fattori che portano inevitabilmente all’ insufficienza cardiaca, come ad esempio il danno miocitario e l'accumulo di fibre di collagene.39
Il rimodellamento cardiaco dovuto al sovraccarico cronico volumetrico nei cani con malattia mitralica cronica, a sua volta, avrà un impatto sulla funzione meccanica del cuore. L'aumento del precarico causa un'aumentata forza di contrazione secondo il meccanismo di Frank-Starling.40
A seconda della gravità del rigurgito mitralico, questi cambiamenti portano a una contrazione ventricolare sinistra normale e iperdinamica (ipercinesia), anche in presenza di disfunzione miocardica intrinseca. Sebbene la funzione sistolica del miocardio diminuisca con la progressione della malattia, il processo di rimodellamento consente al ventricolo sinistro di mantenere la funzione di pompa cardiaca anche con malattia mitralica cronica avanzata. Tuttavia, a causa del sovraccarico cronico di volume e dell’ipertrofia, la contrattilità miocardica è destinata a diminuire lentamente, progressivamente e inesorabilmente, anche nei cani clinicamente compensati.41, 42
Sarà dunque la congestione venosa e non la diminuzione della gittata sistolica, la causa principale di morte nei cani con MMVD.37 Questo risultato corrisponde all'osservazione clinica che i cani con MR grave soffrono più comunemente di congestione polmonare ed edema (che causa sintomi respiratori) rispetto ai sintomi causati da ridotta gittata cardiaca, come letargia, debolezza e intolleranza all'esercizio.43
Cardiomiopatia dilatativa
La cardiomiopatia dilatativa è una patologia primaria degenerativa del miocardio, caratterizzata da un’alterata contrattilità di uno o entrambi i ventricoli e da dilatazione cardiaca.
L’eziologia della malattia rimane sconosciuta, ma secondo una recente teoria, la cardiomiopatia dilatativa è il risultato di una serie di insulti miocardici, dovuti a patologie virali, fattori nutrizionali e tossici, e fattori genetici.44
In medicina umana, la malattia ha dimostrato una familiarità per almeno il 30-50% dei casi, dovuti a una mutazione di 40 geni.45, 46 Nel cane, le razze maggiormente predisposte sono razze di taglia grande e gigante, come Doberman Pinscher (la razza più frequentemente affetta), Alano, Terranova, Irish Wolfhound, e Cocker Spaniel.47, 48 Le differenze nella prevalenza di razza tra le popolazioni canine possono suggerire un'influenza dei fattori ambientali sullo sviluppo della cardiomiopatia dilatativa, ma più probabilmente sono legate alle forti influenze genetiche di alcuni singoli cani, nella stessa razza e all’interno della stessa area.49, 50
La patologia si manifesta principalmente in età adulta, mediamente intorno ai 5-7 anni.
Qualunque sia il meccanismo patogenetico responsabile della malattia, esso determina una diminuzione della contrattilità, con conseguente aumento del volume telesistolico e la diminuzione della gittata cardiaca. Questo determina l’attivazione dei meccanismi di compenso dati dall’attivazione del sistema nervoso simpatico e dal sistema renina angiotensina aldosterone.
Il perpetuare a lungo termine di questi meccanismi di compenso porta allo sviluppo di una ipertrofia eccentrica compensatoria.
Tutto ciò permette di mantenere, almeno a riposo, una portata cardiaca adeguata per un lungo periodo di tempo, ma allo stesso tempo, porta allo sviluppo di fibrosi miocardica e a fenomeni di apoptosi cellulare con conseguente diminuzione della compliance ventricolare, con aumento delle pressioni di riempimento ventricolari e dilatazione atriale. Spesso questa condizione è associata alla comparsa di insufficienza mitralica secondaria.51
17
3. Rilevanza clinica della valutazione dell’ingrandimento atriale
sinistro
3.1 Parametro di stadiazione e valore prognostico
Sebbene la maggior parte dei cani con malattia mitralica cronica rimangano asintomatici per tutta la vita, 52, 53, 54, 55 il progredire del rigurgito mitralico può causare insufficienza cardiaca congestizia, e
in alcuni casi provocare la morte. Dunque, predire l’insorgenza dei segni dati dall’insufficienza cardiaca ha un’importanza clinica fondamentale.
Molti studi hanno indagato i fattori prognostici per la sopravvivenza o il peggioramento della patologia nei cani con malattia mitralica cronica emodinamicamente significativa, ed è emerso che il più alto valore prognostico è rappresentato proprio dalla dilatazione dell’atrio sinistro.56, 57, 58 Nella pratica clinica veterinaria, il metodo più utilizzato per rilevare l’ingrandimento dell’atrio sinistro è dato dalla valutazione ecocardiografica del rapporto tra atrio sinistro e aorta in sezione trasversale.59, 60
Il paziente con insufficienza mitralica viene classificando secondo le linee guida dell’American College of Veterinary Internal Medicine (ACVIM), che dividono i pazienti in:61
• stadio A, pazienti senza anomalie strutturali cardiache, ma facenti parte delle razze predisposte;
• stadio B, pazienti con anomalie strutturali indicanti la presenza di malattia mitralica cronica (esempio, soffio cardiaco), ma che non hanno mai avuto segni clinici di insufficienza cardiaca congestizia. Questo stadio viene diviso in:
o B1, per i pazienti con rigurgito mitralico emodinamicamente non significativo o B2, per i pazienti con rigurgito mitralico emodinamicamente significativo
Nella pratica clinica, il rapporto atrio sinistro / aorta, è il principale parametro ecocardiografico utilizzato per discriminare i pazienti B1 dai pazienti B2, stabilendo come cut-off il valore di 𝐴𝑡𝑟𝑖𝑜 𝑠𝑖𝑛𝑖𝑠𝑡𝑟𝑜
𝐴𝑜𝑟𝑡𝑎
> 1,6
, ovvero in modo tale da discriminare ipazienti che presentano o meno ingrandimento atriale sinistro
• stadio C, pazienti che hanno, o hanno avuto, segni clinici di insufficienza cardiaca congestizia, associati a anomalie strutturali cardiache.
Questo sistema di classificazione è stato pubblicato nel 2009 in modo tale da poter identificare e trattare precocemente i pazienti sintomatici e asintomatici, fornendo uno schema terapeutico, e riducendo lo sviluppo della malattia.
In letteratura è riportato che la sopravvivenza nei pazienti nello stadio B2 è di 41 mesi,62 mentre quella dei pazienti nei pazienti sintomatici con insufficienza cardiaca moderata (Stadio C), è di 9 – 12 mesi.63
In medicina umana ormai, nella valutazione delle dimensioni e del rimodellamento dell’atrio sinistro, vengono utilizzati i volumi, essendo dimostrato essere un indice prognostico importarte durante i vari stadi della malattia cardiaca.65, 66, 67, 68, 69, 70, 71
Negli ultimi anni, anche in medicina veterinaria si è cercato di dare un valore prognostico al volume atriale sinistro in cani con malattia mitralica cronica, e due differenti studi ci hanno fornito due cut off che ci possono aiutare con la prognosi della malattia:
- 𝑉𝑜𝑙𝑢𝑚𝑒 𝑎𝑡𝑟𝑖𝑎𝑙𝑒 𝑠𝑖𝑛𝑖𝑠𝑡𝑟𝑜 < 2,25 𝑚𝑙/𝑘𝑔, per escludere la possibilità di insufficenza cardiaca congestizia;72
- 𝑉𝑜𝑙𝑢𝑚𝑒 𝑎𝑡𝑟𝑖𝑎𝑙𝑒 𝑠𝑖𝑛𝑖𝑠𝑡𝑟𝑜 ≥ 3,53 𝑚𝑙/𝑘𝑔, in quanto predittivo di mortalità cardiaca.73
Il grado di dilatazione atriale sinistra è quindi un indice prognostico importante in pazienti con malattia mitralica cronica emodinamicamente significativa.56, 72, 73, 74
19
4. Tecniche diagnostiche per valutare le dimensioni dell’atrio
sinistro
4.1 Radiografia toracica
Durante la valutazione dell’apparato cardiovascolare, risulta di grande utilità l’esame radiografico. Questa metodica è sicuramente la più rapida e facilmente eseguibile tra tutte le metodiche per valutare le dimensioni dell’atrio sinistro.75
Le proiezioni radiografiche utilizzate per la valutazione della silhouette cardiaca sono le latero-laterali (LL), e la dorso-ventrale (DV), eseguite a fine ispirazione.76
In posizione latero laterale, il cuore del cane ha una morfologia grossolanamente ovoidale, con apice rivolto verso il basso e inclinato cranialmente di circa 45° rispetto allo sterno. In posizione dorso ventrale, il cuore ha un aspetto ellittico, con il margine destro più curvo e quello sinistro più rettilineo; il suo asse longitudinale ha un angolo di circa 30° rispetto alla colonna vertebrale, e l’apice è localizzato a sinistra della linea mediana, dove può prendere contatto con il diaframma.75
Per identificare una cardiomegalia usando la radiografia, il metodo più recente è quello proposto da Buchanan nel 1995, ovvero rapportando la lunghezza degli assi cardiaci (quello longitudinale e quello trasversale), alla colonna vertebrale a partire dalla quarta vertebra toracica (Figura 7).
Figura 7: Immagine laterale che ci illustra il metodo di misurazione “Vertebral Heart Size” (VHS). L’asse maggiore (L) e l’asse minore (S) del cuore sono traslati sotto la colonna vertebrale, e partendo dal bordo craniale della quarta vertebra toracica (T4), si misura il numero di vertebre coinvolte.76
In questo studio, gli autori prendono come valore di normalità una rapporto pari a 9,7 ± 0,5.77 Tuttavia, lavori più recenti hanno dimostrato che il range di normalità delle dimensioni cardiache è inevitabilmente influenzato dalla razza78, 79
Per riuscire ad identificare eventuali anomalie a carico delle singole camere cardiache, viene utilizzata la schematizzazione della silhouette cardiaca proposta da Buchanan nel 1972, che paragona il cuore ad un orologio (Figura 8).
Figura 8: Proiezioni delle camere cardiache su un quadrante di orologio. A: proiezione latero-laterale. B: proiezione ventro-dorsale. AD: atrio destro; Ao: aorta; ap: arteria polmonare; AS: atrio sinistro; AuD: auricola destra; AuS: auricola sinistra; VCC: vena cava caudale; VD: ventricolo destro; VS: ventricolo sinistro.75
Da questa schematizzazione l’atrio sinistro nella proiezione LL si trova tra la biforcazione bronchiale (ore 12), e il solco cardiaco caudale (ore 2), mentre in proiezione DV l’atrio è sovrapposto alla parete centrale della silhouette cardiaca, quindi è possibile osservare solamente il profilo dell’auricola tra le ore 2 e 3.
Un aumento delle dimensioni dell’atrio sinistro porta a:
- In proiezione LL ad una modificazione del margine caudale dell’area di proiezione atriale, che diventa prima più rettilineo, poi con l’aumentare della gravità della dilatazione, diventa acuto. In più si evidenzia un sollevamento della biforcazione tracheale, con sollevamento della trachea 75 (Figura 9).
21
Figura 9: Proiezione LL di un cane con dilatazione atriale. L’ingrandimento atriale ha creato una concavità del margine caudale del cuore (freccia bianca). È un segno molto comune di dilatazione dell’atrio sinistro.80
- In proiezione DV ad un aumento delle dimensioni di base cardiaca e auricola sinistra, cioè un aumento della convessità a livello delle ore 2 – 3 75 (Figura 10).
In questa proiezione si possono valutare indirettamente le dimensioni dell’atrio sinistro anche grazie al grado di divaricazione del’angolo dei bronchi caudali,81 nonostante in medicina umana questo metodo sia scarsamente sensibile e specifico nella valutazione dell’ingrandimento atriale.82
Figura 10: Proiezione DV di un cane con una marcata dilatazione atriale. L’ingrandimento atriale ha causato una divaricazione dei bronchi principali (frecce nere). In più si può notare un rigonfiamento alle 2 – 3, ovvero una dilatazione dell’auricola sinistra (frecce bianche).80
4.2 Elettrocardiografia
L’esame elettrocardiografico è uno strumento diagnostico utilizzato principalmente per studiare l’attività elettrica del cuore, ma viene anche utilizzato sia in medicina umana che veterinaria per valutare la presenza di ingrandimenti cardiaci.83, 84
In condizioni fisiologiche la depolarizzazione cardiaca origina dal nodo del seno, da qui si propaga successivamente attraverso il miocardio atriale, tramite le vie iternodali e interatriali, il nodo atrio ventricolare, per poi proseguire nell’attivazione ventricolare.85
Il fronte di depolarizzazione atriale interessa prima l’atrio destro, e poi quello sinistro. Il vettore derivante assume una direzione antero-posteriore, supero-inferiore, e da destra verso sinistra. Questo in genere si traduce in onde P positive nelle derivate inferiori: II, III, e aVF.85 (Figura 11)
Figura 11:Rappresentazione del fronte di depolarizzazione atriale, e genesi del vettore risultante.86
La durata dell’onda P rappresenta il tempo necessario per la conduzione atriale e la depolarizzazione del miocardio atriale e quindi dipende primariamente dalla massa di tessuto da depolarizzare, per cui un aumento della durata potrebbe essere indicativo di ingradimento atriale sinistro.
Tuttavia, la durata dell’onda P può variare sia in base al peso corporeo,87 sia in base all’età,88 sia a seguito di ogni tipo di disturbo di conduzione inter e intra atriale, infatti in medicina umana un aumento della durata dell’onda P è stato osservato anche in assenza di ingrandimento atriale sinistro.89, 84
Anche in medicina veterinaria l’aumento della durata dell’onda P non può essere considerato un rilievo patognomonico di ingrandimento atriale, in quanto, pur calcolando il possibile incremento
23
della sua durata dovuto ad età e a peso corporeo, correlando i dati ottenuti elettrocardiograficamente a quelli ottenuti ecograficamente, la capacità di predire ingrandimento atriale utilizzando la durata dell’onda P è scarsa.90
4.3 Ecocardiografia
L’esame ecocardiografico è un esame non invasivo che permette di valutare morfologia, cinetica e dimensioni del cuore attraverso misurazioni monodimensioniali (M-mode), bidimensionali (2D), tridimensionali (3D) e Doppler.
4.3.1 Misure lineari dell’atrio sinistro
4.3.1.1 Rapporto Atrio Sinistro/Aorta (sezione trasversale)
Dalla proiezione parasternale asse corto è possibile individuare la scansione trasversale dell’atrio sinistro e della valvola aortica con le sue tre cuspidi (Figura 12).
Figura 12: Rappresentazione schematica della proiezione parasternale destra asse corto a livello di atrio sinistro e aorta. LA: atrio sinistro; RV: ventricolo destro; LC: lembo coronarico sinistro; NC: lembo non coronarico; RC: lembo coronarico destra; PV: valvola polmonare; TV: valvola tricuspide91 Le misurazioni dell’atrio sinistro vengono eseguite in tele-sistole, subito dopo la chiusura dei lembi della valvola aortica. I metodi utilizzati la misurazione sono due: nel primo l’aorta viene misurata
tracciando una linea che parte dal lembo non coronarico sinistro della valvola aortica, fino al lato opposto.59
Secondo il metodo svedese invece, il diametro dell’aorta si misura partendo a circa metà del margine del lembo coronarico destro della valvola aortica fino al controlaterale, e l’atrio sinistro viene misurato tracciando una linea che prosegue la precedente o parallela a questa, e che congiunge l’aorta alla parete esterna dell’atrio.60
I due metodi, sebbene leggermente differenti, forniscono risultati equivalenti.61
Figura 13: Proiezione parasternale destra asse corto a livello della valvola aortica e dell’atrio sinistro con illustrazione delle linee di misurazione per l’aorta secondo il metodo di Rishniw (A), e il metodo di Hansson (B). 92
Nel cane il rapporto tra i due valori ottenuti rispettivamente per atrio sinistro e aorta, deve essere inferiore a 1,6.74
𝐴𝑡𝑟𝑖𝑜 𝑆𝑖𝑛𝑖𝑠𝑡𝑟𝑜
𝐴𝑜𝑟𝑡𝑎 < 1,6
Si ottiene così un rapporto indipendente dalla taglia del paziente.60
Negli ultimi anni però, l’utilizzo di questa metodica ha subito delle critiche, in quanto soprattutto in condizioni di grande volume dell’atrio sinistro, il rapporto atrio sinistro / aorta tende a sottostimarne la gravità,93 mentre in caso di lieve ingrandimento dell’atrio sinistro, è più utile usare il volume dell’atrio sinistro rispetto a questa misurazione lineare.94
Un altro limite di questo metodo è dato dal rapportare la misura dell’atrio sinistro all’aorta nel caso in cui le dimensioni dell’aorta aumentino o diminuiscano: il risultato ottenuto in questi casi può dare una sovrastima o una sottostima delle dimensioni atriali,60 come avviene nel boxer, in cui le dimensioni aortiche sono ridotte rispetto alle altre razze.127
Inoltre, l’inclinazione della sonda durante la proiezione in asse corto può influire sull’immagine ottenuta variando l’obliquità e il piano trasversale sul quale sono effettuate le misure.59 In alcuni casi,
25
in cui nella proiezione ottenuta si evidenziano le vene polmonari che entrano in atrio sinistro nel punto in cui va effettuata la misurazione, l’operatore deve riuscire ad identificare il bordo atriale o effettuare la misurazione subito lateralmente o medialmente alla vena. La corretta misurazione del diametro aortico deve essere effettuata con la valvola aortica chiusa e la visione simmetrica dei tre lembi,60 la proiezione di misurazione potrebbe inoltre variare tra annulus dell’aorta e porzione prossimale del seno aortico che è maggiore dell’annulus, questo potrebbe aumentare la variabilità delle misurazioni.59
4.3.1.2 Rapporto Atrio Sinistro/Aorta (sezione longitudinale)
Un altro metodo per la valutazione delle dimensioni dell’atrio sinistro, indipendente dal peso corporeo, è il rapporto tra il diametro dell’atrio sinistro misurato in proiezione parasternale destra asse lungo quattro camere (LAD) e l’anulus dell’aorta (Figura 14).
Figura 14: Proiezione parasternale destra asse lungo quattro camere con linee che misurano l’annulus della mitrale, l’asse longitudinale dell’atrio sinistro e il diametro dell’atrio sinistro.59
La misurazione del diametro viene eseguita in fase tele-sistolica, subito prima dell’apertura della valvola mitrale, tracciando una linea parallela all’anulus mitralico e perpendicolare all’asse lungo del cuore e che divide a metà l’atrio, partendo dal setto interatriale fino alla parete libera.
Per quanto riguarda l’anulus dell’aorta invece, viene misurato a valvola aperta dalla proiezione parasternale destra asse lungo ottimizzata per la valutazione del tratto di efflusso ventricolare sinistro.95, 96, 97.
Figura 15: Proiezione parasternale destra asse lungo ottimizzata per la valutazione del tratto di efflusso ventricolare sinistro. La linea tratteggiata indica la posizione nella quale effettuare la misurazione delle dimensioni dell’annulus aortico. AD: atrio destro; Ao: aorta; VD: ventricolo destro; VS: ventricolo sinistro. 97
Nel cane il rapporto tra i due valori (LAD/aorta), deve essere inferiore a 2,4. Un valore al di sopra di questo cut-off è indicativo di ingrandimento atriale sinistro.59
𝐿𝐴𝐷
𝐴𝑛𝑛𝑢𝑙𝑢𝑠 𝐴𝑜𝑟𝑡𝑎< 2,4
4.3.2 Misure di Area dell’atrio sinistro
L’area dell’atrio sinistro viene misurata dalla proiezione parasternale destra asse corto, la misura è eseguita in tele-sistole, subito dopo la chiusura dei lembi della valvola aortica, tracciando la superficie endocardica della camera cardiaca.
Figura 16: Proiezione parasternale destra asse corto a livello della valvola aortica e dell’atrio sinistro con illustrazione della misurazione delle aree di atrio sinistro e aorta.59
27
Una volta ottenuta l’area, si rapporta all’area della valvola aortica. Il risultato così ottenuto deve essere inferiore a 3,85.59
𝐴𝑟𝑒𝑎 𝐴𝑡𝑟𝑖𝑜 𝑆𝑖𝑛𝑖𝑠𝑡𝑟𝑜
𝐴𝑟𝑒𝑎 𝐴𝑜𝑟𝑡𝑎 < 3,85
Tuttavia questo tipo di misurazione non è molto usato in veterinaria.
4.3.3 Misure Volumetriche dell’Atrio Sinistro
Sebbene le misure lineari siano tuttora ampiamente utilizzate nella pratica clinica e nella ricerca, è opinione condivisa che spesso potrebbero non rappresentare accuratamente le dimensioni dell’atrio sinistro.98, 99 L’atrio sinistro è una struttura tridimensionale, per cui l’ingrandimento potrebbe non
essere simmetrico nelle varie direzioni dello spazio. Per questo sono stati studiati anche in medicina veterinaria metodi di valutazione volumetrica, già largamente utilizzati in medicina umana.100, 101, 102, 103
In medicina umana i valori ecocardiografici del volume in 2D o in 3D sono stati confrontati con quelli ottenuti dalla TC o dalla risonanza magnetica,104, 105 e ne è risultata una buona attendibilità delle misure ecocardiografiche per il calcolo del volume dell’atrio sinistro, o una leggera tendenza a sottostimarlo.106
4.3.3.1 Volume dell’atrio sinistro in 2D
Vengono attualmente utilizzati due metodi per il calcolo del volume in 2D: il metodo biplanare area-lunghezza ed il metodo di Simpson modificato.
Entrambe le misurazioni sono fatte in proiezione parasternale apicale sinistra quattro camere e due camere.
Il massimo volume atriale sinistro viene misurato in telesistole, subito prima dell’apertura della valvola mitrale, escludendo l’area sotto l’annulus della mitrale e l’ingresso delle vene polmonari. Secondo il metodo biplanare area-lunghezza, il volume viene calcolato con la seguente formula:
𝑉𝑜𝑙𝑢𝑚𝑒 𝐴𝑡𝑟𝑖𝑜 𝑆𝑖𝑛𝑖𝑠𝑡𝑟𝑜 (𝑚𝑙) = 8 3𝜋 𝐴1 × 𝐴2 𝑙 = 0,85 × 𝐴1 × 𝐴2 𝑙
Dove A1 e A2 sono rispettivamente l’area dell’altrio sinistro in quattro camere e in due camere, ed l la lunghezza dell’atrio sinistro, stabilita come media dei valori ottenuti nelle due proiezioni.102
Figura 17: Misurazione del volume atriale sinistro con il metodo area-lunghezza, utilizzando la proiezione apicale sinistra 4 camere (A4C) e la apicale sinistra 2 camere (A2C), in telesistole ventricolare.102
Dove, A1 rappresenta l’area dell’atrio sinistro acquisita dalla proiezione apicale sinistra quattro camere, e A2 l’area dell’atrio destro acquisita dalla proiezione apicale sinistra due camere.
l, rappresenta la lunghezza dell’atrio sinistro, stabilita come media dei valori ottenuti nelle due proiezioni, partendo dal centro dell’annulus della mitrale fino al bordo superiore dell’atrio.102
Il metodo biplanare di Simpson modificato, permette di stimare il volume come la somma dei volumi di una serie di dischi cilindrici sovrapposti perpendicolari alla lunghezza massima dell’atrio.
Dopo aver tracciato il bordo endocardico atriale nelle sue due proiezioni (apicale sinistra quattro camere e due camere), il software divide l’atrio in dischi e calcola automaticamente il volume, secondo la formula:
𝑉𝑜𝑙𝑢𝑚𝑒 𝐴𝑡𝑟𝑖𝑜 𝑆𝑖𝑛𝑖𝑠𝑡𝑟𝑜 (𝑚𝑙) = 𝜋
4 (ℎ) ∑(𝐷1)(𝐷2)
29
Figura 18: Misurazione del volume dell’atrio sinistro con il medoto di Simpson modificato, utilizzando la proiezione apicale sinistra 4 camere (A4C) e la apicale sinistra 2 camere (A2C), in telesistole ventricolare.102
Negli ultimi anni, vari autori hanno cercato di calcolare un valore del volume massimo dell’atrio sinistro in cani sani, indicizzato al peso corporeo. Nel cane questo valore è di 0,92 ml / kg, 109 mentre
è di 1,1 ml / kg secondo un altro studio.94
4.3.3.2 Volume dell’atrio sinistro in 3D
Negli ultimi anni sono divenuti disponibili sistemi ecocardiografici che consentono una ricostruzione in tempo reale tridimensionale del cuore (RT3D).
Questo esame permette di misurare direttamente il volume delle camere cardiache, a differenza dei metodi bidimensionali che ne danno una stima.110
Tuttavia, nonostante questa metodica sia più accurata, meno operatore dipendente e più riproducibile,111, 112 richiede maggior esperienza e tempo, infatti nella pratica clinica veterinaria il metodo per studiare il volume delle camere cardiache rimane l’ecografia 2D.109
L’esame RT3D ha comunque il vantaggio di migliorare la sensibilità diagnostica nel riconoscere pazienti affetti da malattia lieve 111, 112 e in medicina umana è comunemente usato nei centri di referenza per la correzione chirurgica della patologia mitralica, in quanto permette un approccio mirato alla chirurgia valvolare.113
Quando in medicina veterinaria la correzione chirurgica della valvola diventerà una accessibile e reale opzione terapeutica, l’ecografia RT3D potrà offrire al chirurgo informazioni importanti nella valutazione preoperatoria dell’apparato valvolare e della funzione sistolica del paziente.114, 115, 116
I volumi sono ottenuti dalla proiezione apicale sinistra, in fase di telesistole, durante più cicli cardiaci consecutivi. Ad ogni ciclo, il software registra una parte del volume, e dalla combinazione di queste parti si ottiene il volume totale.
Sono necessari più punti di riferimento, dopodiché viene tracciato automaticamente il bordo endocardico, con possibilità di modificarlo manualmente in modo da creare la corretta forma della cavità atriale sinistra.117
4.4 Tecniche di diagnostica per immagini avanzata
4.4.1 Risonanza magnetica
La risonanza magnetica viene considerata il “gold standard” per la misurazione dei volumi atriali, in quanto, utilizzando sequenze di misurazione “steady-state”, riesce a tracciare il contorno endocardico senza approssimazioni geometriche.118
Figura 20: Misurazione del volume atriale sinistro e sua funzione tramite risonanza magnetica. Il pool di sangue in atrio sinistro viene segmentato in più immagini dalla risonanza magnetica, permettendo anche la misura della funzionalità atriale nelle diverse fasi. Se richiesto, può essere anche ricostruito un volume tridimensionale della cavità atriale.119
31
Oltre ad una maggiore precisione di misurazione, la risonanza magnetica ci offre la possibilità della caratterizzazione del tessuto atriale, ovvero permette di individuare aree cicatriziali o di fibrosi del miocardio.120 A questi vantaggi si aggiunge inoltre la totale assenza di emissione di raggi X sul paziente. Comunque, la risonanza magnetica rimane pur sempre un esame molto costoso e controindicato in tutti i pazienti con impianti pacemaker o di defibrillazione.121
4.4.2 Tomografia computerizzata
La tomografia computerizzata (TC) è un esame più accurato rispetto all’ecocardiografia bidimensionale, la quale può sottostimare i volumi atriali soprattutto in condizione di ingrandimento atriale.102
Come la MR, la TC permette la misurazione diretta dell’atrio sinistro, senza approssimazioni geometriche, con alta riproducibilità123 e grande valutazione del cambiamento del volume atriale sinistro in base alle curve temporali.122
Figura 21: Immagine dell’atrio sinistro acquisita usando CT. L’immagine a sinistra ci offre una valutazione volumetrica del pool di sangue che si trova sia in atrio che in ventricolo sinistro. L’atrio sinistro può essere selezionato, rimuovendo le strutture circostanti, quali ventricolo sinistro e arterie polmonari. 119
In medicina umana molti studi hanno dimostrato un’ottima correlazione con la risonanza magnetica124, 125 ma, sebbene la TC permetta la misurazione diretta dei volumi dell’atrio sinistro
(Figura 21), bisogna considerare la presenza di numerosi svantaggi, come la capacità del paziente a trattenere il respiro durante la fase finale dell’ispirazione, la sua l’esposizione alle radiazioni, l’assunzione di un mezzo di contrasto e la somministrazione di farmaci beta bloccanti nei casi di frequenza cardiaca elevata. Con questi farmaci si può arrivare anche ad una diminuzione eccessiva della frequenza cardiaca, in grado di determinare una sovrastima dei volumi atriali sinistri.126 Sono
necessari ulteriori studi di validazione per dimostrare l’utilità della TC per la valutazione dei volumi atriali sinistri, con l’istituzione valori specifici di classificazione.120
In medicina veterinaria sia la risonanza magnetica che la TC, devono essere svolti in anestesia generale, quindi per la misurazione del volume atriale si preferiscono tecniche meno invasive come l’ecocardiografia.
33
Parte sperimentale
1. Obiettivo
Lo scopo del presente studio è stato quello di confrontare l’accuratezza diagnostica delle dimensioni lineari dell’atrio sinistro in proiezione parasternale destra asse lungo e asse corto rispetto alle dimensioni volumetriche della stessa camera.
2. Materiali e metodi
Lo studio è stato di tipo sperimentale e prospettico.
Nel nostro studio sono stati inclusi 66 soggetti di varie razze e peso corporeo, raccolti presso il Servizio di Cardiologia dell’Ospedale Didattico Veterinario “M. Modenato” dell’Università di Pisa, per un consulto specialistico cardiologico o per una visita cardiologica pre-anestesia, nel periodo da Dicembre 2017 a Luglio 2018.
Ogni cane è stato sottoposto ad una visita clinica e ad una valutazione cardiologica specialistica, composta da esame obiettivo particolare dell’apparato cardio-circolatorio, esame ECG ed esame ecocardiografico.
Sono stati inclusi solamente cani in cui all’esame ecocardiografico è stata evidenziata la malattia mitralica cronica, diagnosticata con la presenza di lembi valvolari ispessiti e / o prolassanti in atrio sinistro, e sulla presenza di rigurgito mitralico al color Doppler.
Per ogni soggetto sono stati considerati i seguenti dati del segnalamento: - Razza
- Sesso - Età (anni)
- Peso corporeo (kg)
Lo studio ecocardiografico è stato eseguito con un Toshiba Xario con le relative sonde cardiologiche (25AT e 65AT). L’esame ecocardiografico è stato eseguito con simultaneo ECG a singola derivata. Sono state effettuate le proiezioni ecocardiografiche standard con il cane in decubito laterale destro e sinistro senza l’utilizzo di sedazione e sono state registrate immagini in 2D, M-mode, Doppler continuo e pulsato. 95
Il diametro dell’atrio sinistro (LAD) è stato misurato in proiezione parasternale destra asse lungo quattro camere in telesistole, (fase del ciclo cardiaco corrispondente all’immagine immediatamente
precedente all’apertura della valvola mitrale e/o alla fine dell’onda T). Si è tracciata una prima linea a partenza dalla metà dall’anulus della mitrale fino al tetto dell’atrio sinistro; poi si è tracciata una seconda linea, perpendicolare alla prima, che dividesse a metà l’atrio sinistro partendo dal setto interatriale fino alla parete posteriore dell’atrio sinistro. La seconda linea ha fornito la misura del LAD. Per ogni cane la misurazione è stata eseguita su tre cicli cardiaci e la media delle tre misurazioni è stata considerata come valore di LAD del soggetto. 59 (Figura 1)
Figura 1 – Proiezione parasternale destra asse lungo quattro camere. La linea rossa rappresenta la misura del LAD (Da: archivio Ospedale Didattico Veterinario “M. Modenato” – Università di Pisa). Il LAD è stato poi indicizzato al peso corporeo (LADn), per ottenere un valore normalizzato che fosse indipendente dalla taglia, come già realizzato nella lavoro di tesi di laurea dal titolo: “Valutazione Ecocardiografica delle Dimensioni Lineari dell’Atrio Sinistro nel Cane”, di F. Marchetti (2017). Il rapporto tra atrio sinistro e aorta (LA/Ao) è stato misurato dalla proiezione parasternale destra asse corto. Le misurazioni dell’atrio sinistro vengono eseguite in tele-sistole, subito dopo la chiusura dei lembi della valvola aortica. Questa viene misurata tracciando una linea che parte dal lembo non coronarico sinistro della valvola, ed arriva al lato opposto. 59 (Figura 2)
35
Figura 2: Proiezione parasternale destra asse corto a livello della valvola aortica e dell’atrio sinistro con illustrazione delle linee di misurazione (Da: archivio Ospedale Didattico Veterinario “M. Modenato” – Università di Pisa).
I volumi dell’atrio sinistro (LAV) sono stati misurati in proiezione apicale sinistra quattro camere e due camere in telesistole, subito prima dell’apertura della valvola mitrale, escludendo l’area sotto l’anulus della mitrale e l’ingresso delle vene polmonari. 102 (Figura 3 e 4).
Si è utilizzato il metodo biplanare area-lunghezza, e dunque il volume è stato calcolato con la seguente formula: 𝑉𝑜𝑙𝑢𝑚𝑒 𝐴𝑡𝑟𝑖𝑜 𝑆𝑖𝑛𝑖𝑠𝑡𝑟𝑜 (𝑚𝑙) = 8 3𝜋 𝐴1 × 𝐴2 𝑙 = 0,85 × 𝐴1 × 𝐴2 𝑙
Figura 3 – Proiezione parasternale sinistra asse lungo quattro camere. La linea gialla rappresenta la misura della lunghezza, mentre la linea verde rappresenta l’area della camera. (Da: archivio Ospedale Didattico Veterinario “M. Modenato” – Università di Pisa).
dove A1 è l’area dell’atrio sinistro nella proiezione quattro camere, A2 l’area dell’atrio sinistro nella proiezione due camere, e l è la media delle lunghezze delle due aree, partendo dall’anulus della mitrale e procedendo perpendicolarmente fino al bordo endocardico della camera. 102
Figura 4 – Proiezione parasternale sinistra asse lungo due camere. La linea gialla rappresenta la misura della lunghezza, mentre la linea verde rappresenta l’area della camera. (Da: archivio Ospedale Didattico Veterinario “M. Modenato” – Università di Pisa).
37
Il LAV è stato poi indicizzato al peso corporeo del paziente (LAVn), in modo tale da poter ottenere un valore normalizzato che fosse indipendente dalla taglia. 109
I pazienti sono stati poi classificati in accordo con le linee guida dell’American College of Veterinary Internal Medicine (ACVIM).61 (Tabella 1)
Stadio Caratteristiche
A Assenza di anomalie struttutturali cardiache, ma facenti parte delle razze predisposte
B Presenza di anomalie strutturali
B1 Assenza di ingrandimento atriale sinistro
B2 Presenza di ingrandimento atriale sinistro
C
Presenza, o in storia pregressa, di segni clinici di insufficienza cardiaca congestizia,
associati a anomalie strutturali cardiache D Refrattarietà alla terapia standard
Tabella 1: Classificazione del paziente mitralico secondo le linee guida della dell’American College of Veterinary Internal Medicine
Analisi statistica
L’analisi statistica è stata eseguita mediante un software commerciale (GraphPad Prism 5). Per determinare la normalità della distribuzione dei dati è stato usato il test di Shapiro-Wilk. I dati distribuiti normalmente sono stati espressi come media ± deviazione standard, mentre i dati non normalmente distribuititi sono stati riportati con mediana (range).
È stata valutata la correlazione (test di Spearman), la regressione lineare e la regressione non lineare tra i parametri di LA/Ao, LADn e LAVn.
Le differenze di LA/Ao, LADn e LAVn tra cani appartenenti alle classi ACVIM B1, B2 e C sono state valutate con l'utilizzo del test ANOVA 1-via o con il test di Kruskal-Wallis in accordo alla distribuzione dei dati. Un valore di P<0.05 è stato considerato come significativo.
3. Risultati
Nello studio sono stati inclusi 66 cani affetti da malattia mitralica cronica, di cui 41 maschi e 25 femmine (Grafico 1).
Grafico 1 – Distribuzione della popolazione in base al sesso.
L’età mediana era di 12 anni (range: 3 anni – 16,5 anni) e la mediana del peso corporeo era di 9,25 Kg (range, 1,5 kg – 36 kg).
La maggior parte della popolazione oggetto dello studio era formata da meticci (n=22), per il resto da Cavalier King Charles Spaniel (n=7), Barboncini Nani e Toy (n=6), Pincher (n=5), Bassotti (n=3), Chihuahua (n=3), Labrador (n=2), Golden Retriever (n=2), Breton (n=2), Setter inglesi (n=2) e altre razze meno rappresentate (n=1).
In accordo con la stadiazione ACVIM, 29 cani facevano parte dello stadio B1, 24 cani dello stadio B2, 13 cani dello stadio C (Grafico 2).
Grafico 2 – Prevalenza dei differenti Stadi ACVIM
n = 41; 62%
n = 25; 38%
Cani maschio Cani femmine
0 5 10 15 20 25 30
Stadio B1 Stadio B2 Stadio C
29
24
39
Dall’analisi effettuata con correlazione lineare e regressione lineare tra i valori di LADn con quelli di LAVn, abbiamo ottenuto dei valori di r = 0,87, R2 = 0,81 e P < 0,0001. Mentre correlando i valori di LA/Ao e LAVn, abbiamo ottenuto dei valori di r = 0,92, R2 = 0,83, e P < 0,0001.
Invece, utilizzando la regressione non lineare tra LADn e LAVn, abbiamo ottenuto un R2 = 0,82, mentre tra LA/Ao e LAV si è ottenuto un R2 = 0,89.
I grafici e i valori statici delle correlazioni sono consultabili nel Grafico 3 e 4, con le rispettive tabelle.
Graf 3 – Correlazione tra LA/Ao e LAVn Graf 4 – Correlazione tra LAVn e LAVn r = 0,87
R2 = 0,81 (regressione lineare)
R2 = 0,82 (regressione non lineare) P < 0,0001
r = 0,92
R2 = 0,83 (regressione lineare)
R2 = 0,89 (regressione non lineare) P < 0,0001
Per la correlazione tra LADn e LAVn, abbiamo poi fissato un cut off di LAVn = 4 mg / kg, e separato il grafico in due porzioni, una con valori di LAVn < 4 mg / kg, e l’altra con LAVn > 4 mg / kg (Grafico 5 e Grafico 6).
Valutando la correlazione lineare e la regressione lineare e non lineare, si è ottenuto per il grafico con valori di LAVn < 4 mg / kg un r = 0,86, R2 = 0,74 (con regressione lineare), R2 = 0,74 (con regressione non lineare), mentre per i valori di LAVn > 4 mg / kg un r = 0,66, R2 = 0,44 (con regressione lineare), R2 = 0,58 (con regressione non lineare) (Grafico 5 e 6 e rispettive tabelle).
Grafico 5: Correlazione tra LADn e LAVn con valori di LAVn < 4 ml/kg
Grafico 6: Correlazione tra LADn e LAVn con valori di LAVn > 4 ml/kg.
r = 0,86
R2 = 0,74 (regressione non lineare) R2 = 0,74 (non lineare)
r = 0,66
R2 = 0,44 (regressione lineare) R2 = 0,58 (regressione non lineare)
In tabella sono elencati i valori di LA/Ao, LADn e LAVn nei vari cani della popolazione in esame, esperessi come mediana e range (Tabella 7)
Totale soggetti (n=66)
Stadio B1 (n=29) Stadio B2 (n=24) Stadio C (n=13)
LA/Ao 1,43 (1,14 – 1,54) 1,83 (1,62 – 2,34) 2,77 (1,9 – 3,82) LADn 13,4 (11 – 18,9) 18,55 (13,30 – 26,30) 24,70 (18,7 – 28,5)
LAVn 1,09 (0,64 - 1,84) 2,13 (1,11 – 5,02) 5,62 (2,47 – 9,77)
Tabella 7: I dati rappresentano la mediana (range).
Nel nostro studio, i valori di LAVn, LA/Ao e LADn, sono risultati significativamente aumentati (P>0,05) nei pazienti in stadio B2 rispetto a quelli di stadio B1, e a loro volta significativamente aumentati nei pazienti di stadio C, rispetto ai B2 e ai B1. (Grafico 7, 8 e 9)
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Grafico 7. Valori di LA/Ao suddivisi nelle diverse classi ACVIM.
Grafico 8. Valori di LADn suddivisi nelle diverse classi ACVIM.
I valori mediani di LAVn del nostro studio appaiono significativamente aumentati rispetto a quelli descritti in bibliografia.
LAVn Stadio B1 Stadio B2 Stadio C
(Hollmer et al, 2017) 0,66 (0,27 – 0,92) 1,31 (0,95 – 2,61) 3,79 (2,46 – 7,02) Nostro studio 1,09 (0,64 – 1,84) 2,13 (1,11 – 5,02) 5,62 (2,47 – 9,77)
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4. Discussione
Questo studio compara tre differenti tecniche ecocardiografiche per determinare le dimensioni dell’atrio sinistro.
In medicina umana il metodo piu sensibile e prognostico per la valutazione delle dimensioni atriali sinistra è il LAV.100, 102, 103 Anche in medicina veterinaria il miglior metodo per valutare le dimensioni
atriali è il calcolo del LAV,93, 110, 116 tuttavia questa tecnica richiede maggiore esperienza e tempo
nell’effettuare le proiezioni e le misurazioni necessarie.
Analogalmente a precedenti studi, i nostri dati hanno evidenziato che il LAVn aumenta progressivamente nelle differenti classi ACVIM. Tuttavia dal nostro studio emergono dei valori mediani di LAV significativamente più alti rispetto a quelli precedentemente descritti.72 Ciò potrebbe essere dovuto alla differente gravità della malattia mitralica cronica tra le diverse popolazioni oggetto di studio, oppure più verosimilmente a differenti tecniche di misura, in quanto in medicina veterinaria non sono ancora presenti delle linee guida sulla misurazione del LAV.
In medicina umana è stato dimostrato che il LAV può essere stimato con buona accuratezza da una semplice misura del LAD, utilizzando equazioni non lineari con un modello ellittico, solo nei casi in cui il calcolo del volume atriale non possa essere eseguito.128 In medicina veterinaria ad oggi il LAD è comunemente utilizzato nella pratica clinica nel gatto, dove risulta più facile e veloce da ottenere rispetto al rapporto LA/Ao ed aiuta nella diagnosi di scompenso cardiaco in questa specie.129 Nel cane il LAD è un parametro descritto,59, 117, 130, 131 ma ancora poco utilizzato nella pratica clinica. In particolare si utilizza il rapporto tra LAD ed anulus dell’aorta, come indice per valutare un eventuale ingrandimento atriale sinistro.59 Solo recentemente è stata dimostrata l’applicabilità clinica di questo rapporto, essendo un metodo semplice e sensibile nell’individuare ingrandimento atriale sinistro in pazienti con rigurgito mitralico.132
Il principale risultato del nostro studio è rappresentato dal fatto che la correlazione tra LADn e LAVn risulti migliore rispetto a quella tra LA/Ao e LAVn (r = 0,92 e r = 0,87 rispettivamente).
Inoltre, sia la relazione tra LADn e LAVn (R2 = 0,89) e quella tra LA/Ao e LAVn (R2 = 0,82) sono risultate di tipo non lineare. Questo significa, come già riportato in precedenti studi per il LA/Ao,93 che ad alti ingrandimenti dell’atrio sinistro le dimensioni lineari ne sottostimano la gravità.
Per quanto riguarda la regressione del LA/Ao e LAVn si ottengono dei valori di R2 molto simili tra la regressione lineare (R2 = 0,81) e quella non lineare (R2 = 0,82). Questo potrebbe essere dovuto al numero esiguo di casi, infatti probabilmente aumentando il numero di dati, e quindi aumentando i
valori di LA/Ao, è probabile che la differenza tra i valori di R2 calcolati con regressione lineare e quelli calcolati con regressione non lineare, sarebbe aumentata.
Mentre se analizziamo il tipo di regressione tra LADn e LAVn, si ottengono dei valori di R2 significativamente diversi tra la regressione lineare (R2 = 0,83) e quella non lineare (R2 = 0,89). Infatti la regressione tra i due parametri è di tipo lineare fino a circa un valore di LAVn = 4 ml / kg, e diventa di tipo non lineare a valori più altri. Anche la correlazione tra i due parametri con valori di LAVn < 4 ml / kg è migliore (r = 0,86), rispetto a quella con valori di LAV > 4 ml / kg (r = 0,66).
Inoltre dalla bibliografia emerge che misurando più volte nell’arco della stessa giornata i valori di LAD e di LA/Ao sia in cani sani che in cani affetti da malattia mitralica cronica, il LAD ha un coefficiente di variazione (CV) inferiore rispetto al LA/Ao (CV = 4,2 e CV = 6,4 rispettivamente).117
Tutto questo ci porta a dire che il LADn potrebbe essere uno strumento migliore rispetto al LA/Ao per quanto riguarda l’indivuazione di ingrandimento atriale.
Questo studio presenta dei limiti.
Primo, non è stato possibile inserire un gruppo di controllo di animali sani, questo perché nel periodo di studio non abbiamo avuto un numero sufficiente di cani sani in cui è stato possibile acquisire il LAV. Secondo, non è stata statisticamente esaminata la variabilità inter e intra operatore per i parametri valutati, considerando i risultati ottenuti da studi precedenti che attestavano una ripetibilità nella misurazione del LAD molto buona sia in medicina veterinaria,117 sia in medicina umana.128 Terzo, non sono state prese in cosiderazione le condizioni di nutrizione dei soggetti (BCS, Body Condition Score), che potrebbero far variare il peso tra animali di uguale struttura corporea,59 infatti un BCS elevato potrebbe influire sottostimando l’ingrandimento atriale mentre al contrario un BCS ridotto potrebbe sovrastimare l’ingrandimentro atriale. Tuttavia, nello studio non erano presenti cani gravemente cachettici o sovrappeso.
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5. Conclusione
In conclusione, il LADn risulta essere uno strumento efficace nella valutazione della dimensione dell’atrio sinistro e potrebbe avere una migliore accuratezza diagnostica per la diagnosi di ingrandimento atriale sinistro rispetto al tradizionale rapporto LA/Ao.
Auspichiamo ulterirori studi per definire il potenziale ruolo prognostico del LAD in corso di MMVD. Sono infine auspicabili delle linee guida veterinarie per il calcolo del LAV, in modo da ottimizzare la standardizzazione di questo utile parametro clinico.
