Scuola di Medicina
Corso di Laurea Magistrale in Medicina e Chirurgia
Tesi di Laurea Magistrale
SINDROME TAKOTSUBO:
ASPETTI FISIOPATOLOGICI E VALUTAZIONE
CLINICA A MEDIO TERMINE
Relatore:
Chiar.ma Prof.ssa Anna Sonia Petronio
Correlatore:
Dott. Paolo Spontoni
Candidato:
Francesco Gregori
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SOMMARIO
RIASSUNTO ... 4
1 INTRODUZIONE ... 7
1.1 Definizione e Storia della Sindrome TakoTsubo ... 7
1.2 Epidemiologia ... 9
1.3 Criteri Diagnostici ... 11
1.4 Patogenesi ... 14
1.4.1 Cardiotossicità delle catecolamine... 14
1.4.2 Ruolo della disfunzione endoteliale e del deficit estrogenico ... 17
1.4.3 Spasmo microvascolare ... 17
1.4.4 Attivazione dei pathway di sopravvivenza dei miocardiociti ... 18
1.4.5 Rottura di placca ... 19
1.5 Predisposizione e Fattori di Rischio ... 20
1.5.1 Fattori di rischio cardiovascolare ... 20
1.5.2 Fattori ormonali ... 20
1.5.3 Fattori genetici ... 21
1.5.4 Disturbi neurologici e psichiatrici ... 21
1.5.5 Associazione con neoplasie ... 22
1.6 Triggers ... 23 1.7 Varianti ... 26 1.8 Clinica ... 29 1.9 Diagnosi ... 30 1.9.1 ECG ... 32 1.9.2 Biomarkers ... 35
1.9.3 Angiografia coronarica e ventricolografia ... 37
1.9.4 Ecocardiografia ... 38
1.9.5 Angio-TC cardiaca ... 39
1.9.6 Risonanza magnetica cardiaca ... 39
1.10 Prognosi e Complicanze ... 42
1.10.1 Complicanze Aritmiche ... 44
1.10.2 Prognosi a medio-lungo termine ... 45
1.11 Terapia ... 46
1.11.1 Terapia in fase acuta ... 47
1.11.2 Terapia alla dimissione ... 48
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3 MATERIALI E METODI ... 51
3.1 Popolazione in Studio e Selezione dei pazienti ... 51
3.2 Acquisizione dei dati ... 51
3.3 Valutazione clinico-anamnestica ... 53
3.4 ECG ... 53
3.5 Angiografia Coronarica e Ventricolografia ... 54
3.6 Ecocardiografia ... 57
4 RISULTATI DELLO STUDIO ... 59
4.1 Dati Demografici e Clinici ... 59
4.2 Risultati Elettrocardiogramma ... 68
4.3 Risultati Coronarografia e Ventricolografia ... 72
4.4 Risultati Ecocardiografici ... 73 4.6 Prognosi ... 80 5 DISCUSSIONE ... 84 7 CONCLUSIONE ... 92 8 BIBLIOGRAFIA ... 93 9 RINGRAZIAMENTI ... 101
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RIASSUNTO
La Sindrome TakoTsubo (TTS) è una patologia caratterizzata da una disfunzione sistolica ventricolare transitoria e reversibile. L’aspetto tipico, ma non esclusivo, che il ventricolo sinistro assume in questa patologia è quello di una dilatazione balloniforme a seguito di una ipo/acinesia dei segmenti mediodistali e apicali, ed una compensatoria ipercinesia dei segmenti basali; tale aspetto è storicamente legato al nome “TakoTsubo” che deriva dal termine che in giapponese significa “trappola per polpi”. Interessa prevalentemente pazienti di sesso femminile in età post-menopausale, con un evento stressante che frequentemente
precede la fase acuta.
La TTS si presenta con segni e sintomi molto simili ad una sindrome coronarica acuta e necessita di metodiche invasive come la coronarografia e la ventricolografia per confermarne la diagnosi. Nella maggior parte dei casi la coronarografia mostra un albero coronarico indenne da stenosi, tuttavia può essere presente una concomitante lesione coronarica: in questo caso le alterazioni di motilità di parete eccedono il territorio di distribuzione del ramo coronarico malato. La TTS rimane ad oggi una patologia enigmatica sotto molti punti di vista, con una prevalenza sottostimata, e caratterizzata da una patogenesi non ancora completamente chiarita.
Scopo dello studio: questo studio si propone di descrivere e riportare la casistica dei pazienti con Sindrome TakoTsubo studiati presso il Laboratorio di Emodinamica dell’Ospedale di Cisanello dall’anno 2016 al 2021 e di valutarne l’outcome clinico-strumentale in follow-up a medio termine.
Materiali, Metodi e Risultati: la popolazione selezionata è di 64 pazienti, 59 donne (92,2% del campione) e 5 uomini (7,8% del campione). L’età media è di 71±10 anni. L’incidenza annua è di circa 1 caso al mese, con un picco nei mesi estivi (40,62% delle diagnosi). I pazienti sono stati inizialmente valutati dal punto di vista clinico-anamnestico attraverso un’indagine retrospettiva delle cartelle cliniche, inserendo successivamente esami strumentali quali ECG, Ecocardiografia, Coronarografia e Ventricolografia. Esame obiettivo, ECG ed Ecocardiografia sono stati successivamente ripetuti a 3 e 12 mesi di follow-up durante le visite di controllo.
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Nel 50% dei casi viene identificato un trigger fisico e nel 26,56% un trigger emotivo
precedente alla fase acuta. C’è un 23,44% dei casi che esordisce senza un apparente trigger. L’ECG mostra un sopraslivellamento del tratto ST nel 43,75% dei pazienti, il 12,5% un sottoslivellamento del tratto ST, il 56,25% onde T negative ed il 9,37% un BBSx. Il QTc risulta prolungato nel 15,62% dei pazienti. Le medesime valutazioni strumentali, effettuate a tre mesi dalla dimissione, mostrano una scomparsa di queste alterazioni elettrocardiografiche. La valutazione dei pazienti secondo le classi NYHA mostra una media di 1,65±0,98
all’ammissione, con valori medi che migliorano già a 3 mesi dalla dimissione (1,43±0,85) ed ulteriormente a 12 mesi (1,27±0,72);
I risultati della ventricolografia mostrano un 73,44% di diagnosi di forma tipica “Apical Ballooning” ed un 25% di forma medio-ventricolare, 1,56% di forma “Focale”, nella nostra casistica non sono stati registrati casi di forma “Basale” o forme atipiche più rare. Attraverso la coronarografia si evidenzia un albero coronarico indenne da stenosi angiograficamente significative nel 84,37% dei pazienti ed un 15,63% dei pazienti che presenta una almeno una concomitante stenosi coronarica.
Attraverso l’Ecocardiografia è stato possibile valutare vari parametri: si evidenzia una tendenza al rimodellamento inverso del ventricolo sx con riduzione nel tempo di LVEDD, LVESD, LVEDV, LVESV. La frazione di eiezione media è di 39,63±6,44% in fase acuta, 50,75±8,17% in dimissione, 58,78±6,89% a 3 mesi e 59,26±5,67% a 12 mesi di follow-up. La media delle aree di acinesia di parete ventricolare è di 3,59±1,77 in fase acuta, si riduce a 1,57±1,84 in dimissione fino ad azzerarsi a 3 mesi dalla dimissione.
I dati riguardanti la prognosi indicano una mortalità totale ad 1 anno del 12,5%, con la maggior parte dei pazienti deceduti per cause non CV. La mortalità intraospedaliera è del 7,81%, di cui il 20% per cause CV e l’80% per cause non CV.
Il 14,54% dei pazienti dimessi riferisce almeno un evento avverso di lieve-modesta entità durante il primo anno, solo l’1,81% ha avuto una recidiva entro un anno dalla dimissione. Considerando un periodo di follow-up più lungo i pazienti sostanzialmente riferiscono un benessere soggettivo dal punto di vista cardiovascolare e più in generale clinico, documentato anche dalle visite cardiologiche di controllo effettuate nel tempo, con rari eventi avversi di modesta entità. Si segnala un 4,87% di pazienti deceduti a un anno e il 3,3% deceduto a 3 anni dalla dimissione tutti per cause neoplastiche maligne.
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Conclusione: la Sindrome TakoTsubo è una patologia a prognosi a medio termine eccellente caratterizzata da un totale e rapido recupero di quella che è una acuta compromissione della funzionalità ventricolare. La quasi totalità dei pazienti presenta un netto miglioramento nel tempo della classe funzionale NYHA, dei parametri ecocardiografici e riferisce una ridotta frequenza di eventi avversi tali da non limitare la vita lavorativa e sociale dei pazienti stessi. È necessario un approccio ragionato e oculato verso questa patologia, atto a non sottovalutare il quadro clinico in fase acuta che può presentarsi accompagnato da numerose comorbidità e complicanze, e caratterizzato da una mortalità intraospedaliera non trascurabile.
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1 INTRODUZIONE
1.1 Definizione e Storia della Sindrome TakoTsubo
La sindrome TakoTsubo (TTS) è una patologia caratterizzata da una disfunzione acuta e transitoria del ventricolo sx, spesso correlata a un evento stressante emotivo o fisico, il quale più delle volte viene identificato precedentemente alla fase acuta.
Il pattern di presentazione tipico, caratterizzato da ipo/acinesia delle regioni medio-distali e apicali del ventricolo sx ed un’ipercinesia di segmenti basali, prende il nome di “Apical Ballooning”, anche se c’è da tener presente che ci possono essere pattern di presentazione diversi e meno frequenti.1 Caratteristica di queste anomalie della cinesi di parete del ventricolo sx, è l’estensione oltre il territorio di distribuzione di un singolo vaso coronarico epicardico.
In acuto il quadro clinico è molto simile a quello di un infarto miocardico (IMA), sia per la simil presentazione clinica, sia per la live-moderata alterazione degli enzimi di
miocardiocitonecrosi, sia per l’aumento dei livelli sierici di BNP e NT-proBNP e sia per la presenza di alterazioni simili evidenziate attraverso l’ecocardiografia transtoracica; è quindi un quadro morboso difficile da diagnosticare correttamente, tanto che inizialmente l’incidenza era probabilmente sottostimata a causa della difficoltà nella diagnosi differenziale, di una minor consapevolezza della TTS stessa e a causa di un minor utilizzo di metodiche di imaging invasivo come la coronarografia e ventricolografia. La caratteristica che differenzia maggiormente TTS e IMA è spesso la conferma, attraverso l’uso dell’imaging invasivo, dell’assenza di coronaropatia aterosclerotica (CAD), quindi di un albero coronarico indenne da stenosi angiograficamente significative. Può essere presente una coesistenza di CAD, di uno o più rami coronarici epicardici, e TTS.2
Un primo quadro fortemente compatibile con TTS era già stato descritto in letteratura in un case report giapponese del 19853;
Mentre solo qualche anno dopo, nel 1990, venne per la prima volta utilizzato il termine “Sindrome TakoTsubo” dal Dr. Hikaru Sato dell’Hiroshima City Hospital, per descrivere un quadro di sindrome coronarica acuta, apparentemente misterioso, caratterizzato da
un’alterazione reversibile della cinesi ventricolare senza malattia coronarica aterosclerotica concomitante, collegato ad un precedente stress psico-fisico4.
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Negli anni a seguire le diagnosi di TTS vennero quasi esclusivamente fatte in Giappone, tanto che addirittura si pensava che la TTS fosse una patologia che interessasse unicamente la popolazione asiatica; inoltre, essa fu praticamente sconosciuta al mondo occidentale fino a che un gruppo di ricercatori Francesi e Americani pubblico un case report alla fine degli anni 90’.5
La sindrome TakoTsubo ha poi guadagnato progressivamente interesse internazionale con il passare degli anni, soprattutto quando Wittstein et al, nel 2005, pubblicarono un articolo sul NEJM6; da quel momento in poi la TTS è stata sempre più frequentemente diagnosticata in pazienti di tutto il mondo, rimanendo comunque, ad oggi, una patologia enigmatica sotto molti aspetti, a volte mal diagnosticata e con un’incidenza sottostimata.
Il termine Tako-Tsubo in giapponese significa “trappola per polpi”: deriva dall’aspetto che il ventricolo sx assume alla ventricolografia. Esso si presenta simile ad un’anfora a collo stretto, morfologicamente identico al vaso (Tsubo) che i pescatori giapponesi utilizzano per catturare i polpi (Tako). Tale aspetto si sviluppa a causa dell’acinesia/ipocinesia dei segmenti
mediodistali e apicali, e l’ipercinesia compensatoria dei segmenti basali.
Figura 1: Illustrazione della somiglianza tra il ventricolo sinistro in sistole nella ventricolografia e la trappola per polpi dei pescatori giapponesi ("TakoTsubo").
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Essendo una patologia eterogenea per sintomatologia ed etiopatogenesi, negli anni moltissimi eponimi sono stati associati alla TTS7, quali: “Cardiomiopatia da stress o stress-indotta”8, “Apical Ballooning Syndrome9”, “Broken Heart Syndrome”10 ed anche “Happy Heart
Syndrome”11 (per enfatizzare il possibile trigger emotivo positivo).
In realtà nessun termine descrive però in maniera esaustiva e completa l’eterogeneità degli aspetti eziopatogenetici e morfologici riscontrabili in questa patologia. Inoltre, secondo alcuni autori è da evitare l’utilizzo del termine “cardiomiopatia” in quanto vi è l’assenza di un danno miocardico irreversibile che invece è presente per definizione in una cardiomiopatia; in questo caso le alterazioni dei miocardiociti sono quasi sempre transitorie e reversibili.12 Alla luce di quanto detto questo, secondo il più recente consensus degli esperti, “Sindrome TakoTsubo” è la nomenclatura che ad oggi viene universalmente riconosciuta ed accettata in tutto il
mondo.13
1.2 Epidemiologia
La prevalenza della TTS è stimata essere approssimativamente il 2% delle sindromi
coronariche acute (SCA), percentuale che sale fino al 10% se si considerano solo i pazienti di sesso femminile14; questo dato risulta probabilmente sottostimato a causa della netta
somiglianza per quanto riguarda la presentazione clinica delle due patologie, oltre che per la mancanza di metodiche invasive come la ventricolografia che possono
confermarne/escluderne la diagnosi; la mancanza di consapevolezza di questa patologia era un elemento preponderante nelle decadi scorse che, ad oggi, risulta progressivamente superato. Lo studio più ampio, per quanto riguarda la coorte presa in considerazione, è il Nationwide Inpatient Sample (NIS-USA) che ha riportato 6837 casi di TTS nel 2008; un secondo studio che includeva il periodo 2008-2009 considerando invece una casistica di 24701 pazienti con TTS (probabilmente includendo anche pazienti del primo studio), ha evidenziato un’incidenza di 50000-100000 casi all’anno negli USA. Questo studio ha anche stimato che la prevalenza della TTS nei pazienti ospedalizzati è 0,02%.
La stragrande maggioranza di pazienti con diagnosi di TTS risultano essere donne in età post-menopausale (90%) con un’età media tra i 67-80 anni, questi dati iniziali sono stati poi riconfermati anche dal secondo studio NIS. E’stato anche calcolato che il rischio di sviluppare TTS in donne con un’età superiore ai 55 anni è 5 volte superiore rispetto a donne con un’età
10
inferiore ai 55 anni. Il rischio di sviluppare TTS in questa popolazione di pazienti è di gran lunga superiore a quello degli uomini, fino a raggiungere un rapporto di 10:1. 15
Le principali differenze di genere riscontrate sono la presenza di triggers fisici nella
popolazione maschile, mentre in quella femminile sono più frequenti i triggers emotivi. Gli uomini hanno anche una maggior prevalenza all’esordio di concomitanti patologie
neurologiche acute, sanguinamenti intracranici, shock e rianimazione; cosi come la mortalità risulta essere più elevata negli uomini (8,4% vs. 3,6% ).16
Secondo il TakoTsubo Italian Network, i pazienti con Sindrome TakoTsubo di età superiore ai 65 anni presentano più frequentemente ipertensione arteriosa, malattie cerebrovascolari, una velocità di filtrazione glomerulare ridotta e una LVEF inferiore alla dimissione rispetto ai pazienti più giovani. Inoltre, gli anziani (≥75 anni) hanno tassi più elevati di complicanze ospedaliere e mortalità intraospedaliera (6,3% contro 2,8% mortalità ospedaliera
complessiva)17.
Sono stati riportati in letteratura anche casi di TTS nella popolazione pediatrica, più frequentemente diagnosticata in maschi adolescenti con età tra i 12 e 20 anni, una buona percentuale di questi (46%) presentava un concomitante patologia psichiatrica e il 36,2% faceva uso di sostanze da abuso e il 22,8% presentava sepsi alla diagnosi. Rimane comunque un quadro di non comune riscontro nei bambini/adolescenti, con una mortalità però non trascurabile del 7%18. Un caso limite riportato in letteratura riguarda una diagnosi di TTS in un neonato prematuro alla 28esima settimana di gestazione19.
I dati che riguardano le diverse popolazioni ed etnie invece sono carenti di studi su larga scala, si ipotizza comunque che la TTS sia meno prevalente nella popolazione afroamericana e ispanica, mentre la maggior parte dei casi diagnosticati negli Stati Uniti riguardano pazienti di etnia caucasica.20 Sempre per quanto riguarda le differenze tra le varie popolazioni, i pazienti afroamericani e ispanici tendono ad incorrere più frequentemente in complicanze intraospedaliere come insufficienza respiratoria e ictus, e presentano più frequentemente la necessità di una ventilazione meccanica invasiva.
La reale prevalenza della Sindrome TakoTsubo rimane comunque abbastanza incerta soprattutto per quanto riguarda le forme sub-cliniche, che spesso casi rimangono non diagnosticate, a causa dell’assenza di una Sala di Emodinamica all’interno della struttura ospedaliera che permetta di effettuare un’angiografia o una ventricolografia per confermarne la diagnosi.21
11
1.3 Criteri Diagnostici
La diagnosi di TTS è spesso una challenge molto difficile per il medico, poiché si presenta con un quadro clinico molto simili ad un IMA, con simili alterazioni ECG e per la presenza di lievi variazioni dei biomarkers cardiaci.22
Ad oggi, il più grande limite nella diagnosi differenziale tra TTS e IMA è la mancanza di una metodica non invasiva che permetta di fare diagnosi con certezza; ciò si ottiene solo grazie al gold standard per la diagnosi, che sia di conferma o di esclusione, che è la ventricolografia sinistra (procedura che attraverso l’utilizzo di un cateterismo arterioso e di un mezzo di contrasto iodato permette di valutare una serie di parametri del ventricolo sx come la FE, la gittata e anche valutare la motilità di parete).
L’importanza della diagnosi differenziale sta anche nella terapia, che deve essere diversificata tra le due patologie: nei pazienti con IMA è importante una precoce terapia con trombolitici, terapia che invece può risultare dannosa e inappropriata nella TTS, dal momento che la patologia si presenta spesso a coronarie indenni.
Nei primi anni ’90 la diagnosi veniva fatta “per esclusione”, l’approccio è poi cambiato all’introduzione dei primi criteri della Mayo Clinic del 200423 che comprendevano:
• Acinesia o discinesia transitoria dei segmenti apicali e medio ventricolari del
ventricolo sinistro con anomalie della cinesi regionale di parete che si estende oltre il territorio di distribuzione di un singolo vaso coronarico.
• Assenza di malattia coronarica ostruttiva o assenza di evidenza angiografica di una rottura acuta di placca
• Nuove anomalie elettrocardiografiche (elevazione del tratto ST e/o inversione delle onde T)
• Assenza di recenti e significativi traumi cranici, sanguinamenti intracranici, feocromocitoma, malattia ostruttiva coronarica epicardica, miocardite e cardiomiopatia ipertrofica
Nel 2008 i criteri della Mayo Clinic sono stati modificati aggiungendo anche lo “stordimento miocardico neurogenico”causato da una scarica adrenergica secondaria ad uno squilibrio del SNC, viene pertanto rimossa da questi criteri l’assenza di traumi cranici e sanguinamenti intracranici. Inoltre, con questo aggiornamento gli autori definiscono i vari sottotipi di TTS,
12
evidenziando anche il fatto che lesioni ostruttive delle arterie coronarie potevano essere contemporaneamente presenti.24
Negli anni sono stati poi proposti altri criteri diagnostici come, per esempio, le linee guida giapponesi “The Japanese TakoTsubo Cardiomiopathy Group”(2007) 25, i criteri Johns Hopkins (2012)26, i criteri del Gothenburg Group (2013)27, i criteri del TakoTsubo Italian Network (2014)28, i criteri proposti da Madias29 e nel 2015 i criteri della “Heart Failure Association of the European Society of Cardiology TakoTsubo Syndrome Diagnostic”30 C’è sempre stata una mancanza di consenso a livello mondiale, che permettesse di utilizzare dei criteri univoci ed universali, a tal proposito sono stati presentati i criteri diagnostici InterTAK13, i quali includono:
• Presenza di una disfunzione ventricolare sinistra transitoria (ipocinesia, acinesia o discinesia) associata a dilatazione balloniforme apicale, medio-ventricolare, basale o un’alterazione focale della motilità di parete. Può inoltre essere presente anche un interessamento del ventricolo dx. Ci possono essere anche forme che evolvono da un pattern di anormalità della cinesi ventricolare ad un altro. Queste alterazioni di motilità in genere eccedono il territorio di distribuzione di un ramo coronarico. (*1)
• Trigger emozionale, fisico, o una combinazione di triggers psico-fisici precede le manifestazioni della TTS, ma questo non è obbligatorio.
• Disordini neurologici (i.e emorragia subaracnoidea, stroke/TIA o epilessia) e la presenza di un feocromocitoma (*2) vengono considerati possibili triggers della TTS. • Presenza di nuove alterazioni all’ECG come sopraslivellamento del tratto ST,
sottoslivellamento del tratto ST, inversione delle onde T o prolungamento del QTc. Ci sono comunque rari casi di TakoTsubo che si manifestano in assenza di alterazioni dell’ECG.
• Un aumento moderato dei livelli dei biomarkers cardiaci (troponina e creatin-kinasi). Può essere comune anche un innalzamento significativo dei livelli di peptide
natriuretico atriale.
13
• I pazienti non hanno evidenze di miocardite infettiva (viene consigliato l’utilizzo della RM per escludere questo quadro patologico)
• Donne in età post-menopausale sono più frequentemente affette
Note: (*1) Rari casi però presentano un’alterazione della motilità di parete ventricolare corrispondente al territorio irrorato da una singola arteria coronaria; queste forme che vengono definite “Focali” spesso interessano il segmento anterolaterale.1
Pertanto, in questi casi la diagnosi differenziale risulta molto difficile, si utilizza la RM con mezzo di contrasto (gadolinio) che metterà in evidenza l’edema se presente una sindrome coronarica acuta, oppure un “late gadolinium enhancement” in caso di TTS.31
*2 La presenza di un feocromocitoma, tumore neuroendocrino che origina dalle cellule enterocromaffini della midollare del surrene, associato a quella che viene definita “tempesta catecolaminica” con disfunzione del ventricolo sx, alterazioni dell’ECG e aumento dei biomarkers cardiaci, ipercontrattilità dei sarcomeri e necrosi a bande.32
*3 Una concomitante malattia coronarica aterosclerotica (CAD) è stata riportata dal 10-29% dei casi33; Quando essa è presente la TTS viene spesso mal diagnosticata come sindrome coronarica acuta (ACS). La presenza di CAD non deve essere considerata un criterio che esclude la TTS, in questi pazienti le alterazioni di motilità della parete ventricolare però eccedono il territorio di distribuzione dell’arteria coronaria ostruita. Quindi in definitiva TTS e CAD possono coesistere.34
14
1.4 Patogenesi
I meccanismi patogenetici della TTS non sono ancora completamente chiari, negli anni vari studi hanno messo in evidenza molte cause eziopatogenetiche e diversi pathway che possono essere alla base dello sviluppo della TTS, probabilmente però non c’è un unico meccanismo alla base della patogenesi ma c’è una contemporanea presenza di più fattori.
1.4.1 Cardiotossicità delle catecolamine
La stimolazione simpatica probabilmente svolge un ruolo fondamentale nell’eziopatogenesi della TTS, essa infatti si ritrova spesso associata a condizioni patologiche caratterizzate da un eccesso di catecolamine (come per esempio un feocromocitoma35 o disordini del sistema nervoso centrale36) e dall’attivazione di specifiche aree cerebrali; in particolare le strutture anatomiche fondamentali che sono coinvolte nella risposta allo stress fisico o emotivo, che frequentemente viene identificato come concausa eziologica della TTS, sono la neocorteccia, il sistema limbico, la formazione reticolare, il tronco encefalico e il midollo spinale. Queste strutture presentano complesse interconnessioni che sono fondamentali nell'interpretazione di
uno stimolo come minaccioso, e la prima la risposta allo stress neurale avviene attraverso l'attivazione dei neuroni noradrenergici del tronco cerebrale e dei circuiti simpatici adreno-midollari, stimolando la secrezione di catecolamine.37 Akashi et al.38 sono stati i primi a segnalare elevati livelli di catecolamine sieriche nei pazienti con TTS, evidenza ulteriormente confermata da Wittstein et al.6 che hanno successivamente dimostrato che nella fase acuta i
pazienti con TTS hanno concentrazioni aumentate di catecolamine plasmatiche (epinefrina, norepinefrina e dopamina) Figura 2. Livelli plasmatici di catecolamine in pazienti con
sindrome di Takotsubo (TTS) e pazienti con infarto miocardico
15
e neuropeptidi circolanti legati allo stress che sono superiori a quelle dei pazienti con STEMI, e che questi livelli rimangono notevolmente elevati anche una settimana dopo la comparsa dei sintomi.
Nella fase acuta della TTS, oltre ad una maggiore concentrazione di catecolamine circolanti, vi è evidenza anche di un aumento delle catecolamine secrete a livello miocardico. Kume et al.39 hanno dimostrato un aumento dei livelli di noradrenalina direttamente nel seno
coronarico in un gruppo di paziente con TTS, suggerendo quindi la presenza di un rilascio miocardico locale di catecolamine. Tale aumento locale è stato dimostrato anche nel
cosiddetto “stordimento miocardico neurogenico” che sembra essere mediato dal rilascio di norepinefrina40, e la cui presentazione clinica, che si riscontra nei pazienti con emorragia
subaracnoidea o aneurisma, presenta un quadro molto simile quello della TTS ed è
caratterizzato da una forma completamente reversibile di disfunzione ventricolare sinistra.41 Il
meccanismo patogenetico per il quale l’eccesso di catecolamine causi lo stordimento miocardico ed in alcune zone la dilatazione balloniforme è però sconosciuto42; tra le varie ipotesi si ritiene che l’aumento dei livelli delle catecolamine causi un aumento della frequenza cardiaca e della richiesta di ossigeno dei miocardiociti, creando aree con una discrepanza tra la richiesta e l’offerta di ossigeno, con conseguente ipossia43; quest’ultima è poi ulteriormente
aggravata da cambiamenti metabolici44 come l'eccessiva deposizione di droplet lipidici nei cardiomiociti. Questi cambiamenti potrebbero provocare un disaccoppiamento della
fosforilazione ossidativa nei mitocondri, inibendo l'accoppiamento tra il trasporto di elettroni e le reazioni di fosforilazione, e a sua volta interferendo con la sintesi di ATP. Inoltre, norepinefrina e epinefrina sono potenziali fonti di radicali liberi, queste specie reattive
dell’ossigeno (ROS) potrebbero secondo alcuni autori interferire con i trasportatore del calcio e del sodio andando ad aggravare ulteriormente la disfunzione dei miocardiociti.45
Oltre a questi meccanismi di danno indiretto mediato dalle catecolamine, c’è anche un danno diretto causato dalle catecolamine stesse sul miocardio, che secondo alcuni autori risulta essere maggiore quando esse vengono rilasciate localmente dalle terminazioni nervose cardiache locali, piuttosto che essere veicolate al cuore attraverso il circolo sanguigno sistemico46; ciò causa un diminuzione della vitalità dei miocardiociti conseguente ad un
sovraccarico di Ca2+ mediato dall’aumento dell’cAMP, con la formazione di necrosi a banda che si ritrova tipicamente in un esame istologico di un paziente con TTS.47 A tal
16
TTS durante la fase acuta di disfunzione del ventricolo sx ritrovando i danni da tossicità delle catecolamine sul tessuto sotto forma di un infiltrato infiammatorio mononucleato focale, aree di fibrosi e necrosi a bande, definendo un quadro profondamente differente dal punto di vista istologico da quello dell’IMA che si presenta tipicamente con un quadro istologico di necrosi coagulativa.47
Ci sono comunque altri quadri patologici che possono presentare tali alterazioni istologiche di necrosi a banda mediato da un eccesso di catecolamine, è il caso del feocromocitoma e
dell’emorragia subaracnoidea. Nel feocromocitoma però il danno miocardico è più esteso e caratterizzato da foci di necrosi miocardica evidenziabili alla RM con quello che viene definito “late gadolinium enhancement”(LGE), probabilmente il danno maggiore è mediato all’esposizione cronica ad alti livelli di catecolamine, condizione che invece non si verifica nella TTS, dove l’aumento dei livelli di catecolamine è acuto e transitorio, tale da non provocare un danno miocardico importante né tantomeno un significativo aumento degli enzimi di miocardiocitonecrosi.1, evidenze ulteriormente confermate con l’assenza del “LGE” alla RM.
Nel ventricolo sx del mammifero la densità dei recettori beta-adrenergici è maggiore all’apice, mentre l’innervazione simpatica all’apice è molto ridotta, questo suggerisce una maggior sensibilità ad alti livelli di catecolamine che può esitare non solo in una riduzione del flusso coronarico ma anche paradossalmente un effetto inotropo negativo, a causa del “molecular switch” dei recettori beta2-adrenergici dal pathway inotropo positivo Gs a quello inotropo negativo Gi.49 Quando i recettori beta2-adrenergici presentano un pathway Gi sono collegati ad un aumento di produzione di ossido nitrico (NO), sembra possibile che l’ossido nitrico possa causare infiammazione ed un effetto inotropo negativo nella TTS.
In sintesi, ad oggi le evidenze suggeriscono che la Sindrome TakoTsubo sia causata da un rilascio acuto di catecolamine da parte del sistema simpatico, della midollare del surrene oppure in seguito ad una terapia farmacologica che, in soggetti con un microcircolo
coronarico suscettibile, che esita poi in una disfunzione transitoria del ventricolo sx associata ad un’infiammazione del miocardio.
17
1.4.2 Ruolo della disfunzione endoteliale e del deficit estrogenico
Nuove e recenti evidenze hanno gettato ulteriore luce sulla patogenesi della TTS, supportando l’ipotesi di una notevolmente differenza tra la TakoTsubo e le cardiomiopatie. In particolare, dati recenti mostrano che la disfunzione endoteliale è comune nei pazienti con TTS, il che potrebbe spiegare la propensione allo spasmo coronarico epicardico e microvascolare, due probabili meccanismi patogenetici della TTS.50
La disfunzione endoteliale si definisce come uno stato patologico dell’endotelio caratterizzato da uno squilibrio tra fattori vasocostrittori e vasodilatatori, che può rappresentare un
importante collegamento tra stress e disfunzione miocardica nella TTS, questo meccanismo patogenetico spiegherebbe come l'ischemia miocardica transitoria seguita da stordimento potrebbe essere la causa alla base della tipica disfunzione reversibile del ventricolo sinistro. La disfunzione endoteliale può anche spiegare perché la TTS è più comune nelle donne nel periodo post-menopausale dove i livelli di estrogeni sono minori, questo sembra essere alla base di una maggior prevalenza di anomalie vasomotorie del circolo coronarico sia correlate all’età avanzata sia correlate al deficit estrogenico.51 In circostanze fisiologiche gli estrogeni
influiscono positivamente sul microcircolo coronarico attraverso meccanismi endotelio-dipendenti e inendotelio-dipendenti, migliorando il flusso sanguigno coronarico. Durante la menopausa però, come conseguenza della riduzione dei livelli di estrogeno, c’è un 'aumento del tono simpatico e la presenza della disfunzione endoteliale.52
1.4.3 Spasmo microvascolare
Un ulteriore meccanismo patogenetico proposto nella patogenesi della TTS è l'ischemia miocardica acuta e transitoria mediato da un vasospasmo dei vasi epicardici coronarici; Questo processo era gia stato descritto dai primi autori giapponesi negli anni ‘90, che avevano ipotizzato la presenza di stordimento miocardico causato una ischemia secondaria ad uno spasmo coronarico epicardico multivasale. Sato et al.4 riportarono casi di vasospasmo in 8 dei 35 pz studiati (23%) e di diffusa vasocostrizione coronarica in 19 (54%). Molti autori si sono interrogati sulla validità di questa ipotesi patogenetica, Angelini53 in uno studio prospettico, ha confermato lo sviluppo di un vasospasmo coronarico in pazienti con TTS dopo
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grave e subocclusivo, associato a evidenza ecocardiografica di disfunzione ventricolare transitoria, simile a quello osservato classicamente nel TTS.
Un altro studio ha invece correlato la presenza uno stordimento miocardico post-ischemico, secondario ad una dissezione di un vaso coronarico54.
È interessante notare che utilizzando l'ecocardiografia a contrasto, Galiuto et al.55 hanno dimostrato una disfunzione microvascolare coronarica reversibile in pazienti con TTS. Un evidente difetto di perfusione è stato osservato nei segmenti del ventricolo sinistro che
mostravano una ridotta contrattilità, contrariamente invece e a quanto comunemente osservato nei pazienti con STEMI; questo difetto di perfusione nei pazienti con TTS è migliorato poi transitoriamente dopo l'infusione di adenosina intracoronarica e si è ripreso in modo
permanente a 1 mese di follow-up (Figura 3). Gli autori hanno dedotto che la stretta relazione tra il miglioramento della perfusione miocardica e la disfunzione del ventricolo sinistro osservato in questo studio è legata al ruolo patogenetico che la disfunzione microvascolare coronarica assume in questa patologia.
Diversi studi di perfusione effettuati attraverso la tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone (SPECT) hanno mostrato una diminuzione dell'assorbimento del tracciante durante la fase acuta di TTS e un ritorno alla normalità al follow-up, confermando un ruolo della disfunzione microvascolare coronarica come fattore scatenante dell'ischemia miocardica nella TTS.56
1.4.4 Attivazione dei pathway di sopravvivenza dei miocardiociti
Le alterazioni della cinesi ventricolare che si evidenziano nella TTS sono transitorie e
reversibili, perciò alcuni autori hanno ipotizzato che ci possa essere un meccanismo protettivo riguardo l’integrità dei miocardiociti, descritto con due meccanismi principali:
Il primo è la protezione mediata dagli adrenorecettori. Infatti livelli elevati di epinefrina causano lo switch dei recettori b2-adrenergici da un accoppiamento Gs a Gi, con effetto inotropo negativo che limita il danno miocardico conseguente alla tempesta catecolaminica.49 Il secondo meccanismo è rappresentato invece dal pathway di sopravvivenza mediato dal fosfoinositolo 3 kinasi /protein kinasi B (AKT) che risulta attivato durante la fase acuta della
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TakoTsubo. La sopravvivenza cellulare è raggiunta attraverso vari meccanismi come inibizione diretta dell’apoptosi, inibizione dei fattori di trascrizione proapoptotici, aumento dei fattori anti-apoptotici, aumento del metabolismo cellulare causato da un’inibizione di GSK3.57
La dimostrata diminuzione della funzionalità miocardica è quindi un meccanismo protettivo causato dalla severa riduzione della perfusione; studi che hanno dimostrato la presenza di un “inverse perfusion metabolism mismatch”, che tipicamente si osserva nello stordimento miocardico.58
1.4.5 Rottura di placca
Un’ultima ipotesi patogenetica associa l’ischemia transitoria alla rottura di placca, seguita da una rapida lisi, con conseguente stordimento miocardico nei pazienti con CAD senza
apparente ostruzione coronarica all’angiografia. Sono stati riportati casi di TTS con una concomitante placca aterosclerotica eccentrica a livello della porzione media della
discendente anteriore sinistra però successivi approfondimenti diagnostici con ultrasuoni o TC hanno fallito nell’identificare la rottura di placca. 59
A discapito di questa ipotesi c’è anche il fatto che le alterazioni della cinesi della parete ventricolare eccedono il territorio irrorato da tale arteria coronaria, ed a volte includono anche il ventricolo destro. Un altro punto a sfavore di questa ipotesi è che il pattern di TTS più comune “Apical Ballooning” si presenta in assenza di CAD.
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1.5 Predisposizione e Fattori di Rischio
I triggers alla base dello sviluppo della TTS sono molti ed a volte molto comuni, ma non tutti le persone che sono esposte a questi agenti sviluppano poi la TTS, si ipotizza la presenza di una base di suscettibilità individuale caratterizzata da multipli fattori di rischio.
1.5.1 Fattori di rischio cardiovascolare
Summers et al.60 evidenziarono che la maggior parte dei pazienti con TTS del loro studio, presentavano almeno due fattori di rischio cardiovascolare come Diabete Mellito,
ipercolesterolemia, ipertensione arteriosa, tabagismo o familiarità per malattie
cardiovascolari; i dati registrati mostravano una prevalenza maggiore rispetto alla popolazione generale, ed una prevalenza di questi fattori di rischio analoga invece a quella dei pazienti con STEMI.
1.5.2 Fattori ormonali
Vista l’elevata prevalenza della TTS nelle pazienti di sesso femminile si ritiene che la riduzione dei livelli di estrogeni correlata con il periodo post-menopausale aumenti la suscettibilità alla TakoTsubo61, questa ipotesi è supportata dal fatto che donne con età
superiore ai 55 anni hanno un rischio 5 volte superiore di sviluppare la Sindrome TakoTsubo rispetto a donne di età inferiore a 55 anni15 e che gli estrogeni sono implicati nella regolazione del tono vasomotorio attraverso l’upregolazione dell’ossido nitrico sintetasi. Mancano
comunque dati che confermino un chiaro collegamento tra bassi livelli di estrogeni e lo
sviluppo della TTS; ci sono dati contrastanti riguardo questa teoria perché pazienti soggette ad ovariectomia non hanno una maggior incidenza di TTS, è stato inoltre visto che la terapia sostitutiva ormonale non risulta esser protettiva negli umani, caratteristica invece suggerita da studi effettuati su animali.62
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1.5.3 Fattori genetici
Non è ancora del tutto chiaro se esista una predisposizione genetica individuale nello
sviluppare la TTS, alcuni studi però suggeriscono un possibile meccanismo genetico/familiare di predisposizione.
Sono stati riportati in letteratura casi di madre e figlia, entrambe con diagnosi di TTS63 e di coppie di sorelle affette da TTS64, avvalorando la teoria che vede fattori genetici/familiarità come fattori di rischio.
Alcuni polimorfismi del recettore beta1, come Arg389Gly, sono stati ritrovati più
frequentemente nei pazienti con TTS, mentre il polimorfismo Gln27Glu è più frequentemente riscontrato nei controlli sani.65 Sfortunatamente questi studi hanno dato dei risultati
contrastanti e sono limitati da un approccio “gene-target” e mancano di una caratterizzazione genetica completa del complesso signaling adrenergico.
Un importante studio ed approfondimento sulla predisposizione genetica della TTS è stato effettuato da Borchert et al.66 che hanno investigato approfonditamente la predisposizione genetica della TTS, cercando di confermare l’ipotesi che nella TTS sia presente un alterato signaling beta-adrenergico ed una suscettibilità genetica, creando il primo modello definito “TakoTsubo in a dish” utilizzando cardiomiociti derivati da cellule staminali pluripotenti (iPSC-CMs). Questo modello ha permesso di esplorare i vari meccanismi patogenetici della fase acuta della TTS, individuando un iperattivazione del pathway beta-adrenergico e una maggior sensibilità alle catecolamine.
1.5.4 Disturbi neurologici e psichiatrici
Un elevata prevalenza di disordini neurologici e psichiatrici è stata riportata nei pazienti con TTS e SCA, questa associazione è maggiore e più forte però nella TakoTsubo rispetto ai casi di sindrome coronarica acuta. Il 27% presenta una forma acuta o cronica di disordini
neurologici ed il 42% invece ha diagnosi di patologia psichiatrica, di queste circa la metà sono diagnosi di depressione.1 Disturbi d’ansia e depressione sono patologie molto più frequenti in pazienti con TakoTsubo rispetto a pazienti con STEMI o controlli sani. Inoltre, pazienti con Sindrome TakoTsubo frequentemente presentano un pattern tipo D di personalità
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caratterizzato da emozioni negative e inibizione della socialità, associate ad un rischio cardiovascolare aumentato.
Nel caso delle malattie psichiatriche, studi hanno dimostrato una correlazione tra queste e la Sindrome TakoTsubo67. Questa correlazione potrebbe essere spiegata attraverso due
meccanismi. Il primo meccanismo è rappresentato dal fatto che i pazienti psichiatrici hanno una ridotta tolleranza ad eventi stressanti psico-emotivi; il secondo è che i pazienti con TTS presentano livelli più alti di catecolamine rispetto alla popolazione generale, come dimostrato dalla letteratura. La presenza di livelli più alti di catecolamine, di un maggior numero di circostanze stressanti nella quotidianità e l’uso di farmaci antidepressivi che regolano il reuptake della noradrenalina possono interagire aumentando il rischio di TTS in questa particolare popolazione di soggetti.68 Per quanto riguarda l’associazione con i disturbi depressivi, invece è noto che i pazienti con diagnosi di depressione hanno un’esagerata
risposta agli stress emozionali mediata dalla norepinefrina, e tra questi un subset di pazienti ha anche una ridotta capacità di reuptake della norepinefrina.
In letteratura sono stati riportati casi di TTS associati a stroke, emorragia subaracnoidea, ed epilessia, esami autoptici hanno inoltre dimostrato anche la presenza di necrosi a bande, lesione istopatologica tipica della TTS, in pazienti deceduti per epilessia.69
In seguito a queste evidenze è stato proposto un modello di interazione cuore-cervello nella TTS, che nello specifico riguarda i circuiti neuronali di insula, amigdala, corteccia cingolata e ippocampo. (Tutte strutture fortemente implicate nel controllo dei processi emozionali, della coscienza, e del sistema nervoso autonomico)70
1.5.5 Associazione con neoplasie
Alcuni studi hanno anche dimostrato una maggiore incidenza di tumori maligni in pazienti con TTS rispetto alla stessa popolazione sana per età6, teoria poi ulteriormente confermata dallo studio effettuato da Burgdorf et al.71 su 50 pazienti con TTS. Questo studio ha
riscontrato una maggior incidenza di tumori maligni nella popolazione studiata prima della comparsa della TTS, sia durante il follow up.Il meccanismo esatto di questa associazione non è ancora ben chiaro e rimane incerto. C’è da tener presente che la diagnosi di cancro è un fattore stressante che ha molto impatto dal punto di vista psicologico, ma sembra che in più ci sia un aumento della sensibilità dei recettori catecolaminergici, secondario all’aumento di
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mediatori infiammatori come citochine, ROS, prostaglandine, catecolamine e fattori di crescita, dovuto allo stato infiammatorio cronico che si può istaurare nei pazienti neoplastici.
1.6 Triggers
L’associazione tra eventi stressanti fisici o psichici e la Sindrome TakoTsubo era stata riconosciuta già da tempo4, infatti la presenza di un trigger come lo stress che possa aver scatenato la sintomatologia è un concetto che è stato ampiamente documentato fin dai primi lavori.
Elin Nyman et al.72 in uno studio recente, attraverso una revisione sistematica di molti case reports (dal 2000 al 2018) e raccogliendo dati riguardo i possibili triggers della TTS, hanno dimostrato che l’83,6% dei pazienti hanno un evento trigger alla base, concordando con i dati di prevalenza della presenza di triggers dei precedenti studi di Templin et al.1 (70%) e
Sharkey et al.73 (90%).
Questo studio ha concluso che i triggers fisici (67,3%) sono più comuni di quelli emozionali (32,7%) e nello specifico, nei maschi sono più frequentemente ritrovate cause da stress fisico mentre nella popolazione femminile prevale il trigger emozionale; nel sottogruppo dei triggers fisici quelli correlati a patologie del sistema nervoso centrale e quelle definite dagli autori come “other physical” sono più frequenti dei trigger causati da procedure mediche. (Nel sottogruppo “other physical” rientrano i disturbi elettrolitici, disordini muscolo scheletrici, disordini ematologici e il trauma)
Se si considera invece solo la popolazione femminile con età ≤50 anni è più frequente riscontrare un trigger della TTS rispetto alle femmine con età >50 anni, il trigger più frequente anche in questo caso è quello fisico.
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Tra i triggers principali che possono scatenare la TakoTsubo rientrano:
• Stress Emozionale (32,7%)
Questo sottogruppo è gruppo è costituito da un ampio range di triggers che includono un lutto (23,1%), paura/panico/ansia (31,6%) conflitti interpersonali (4,9%), rabbia e frustrazione (16,5%), problemi finanziari o lavorativi (5,2%), altri/non specificati (18,7%).
Non ci sono solo i triggers emozionali negativi che possono causare la Sindrome TakoTsubo, ma anche quelli positivi (una festa di compleanno a sorpresa, vincere un jackpot oppure una risposta positiva ad un colloquio di lavoro), alcuni case reports di questo tipo ed hanno permesso di definire pertanto la TakoTsubo anche come “Happy Heart Syndrome”.11
• Stress Fisico (67,3%)
Fanno parte del sottogruppo dei triggers fisici più frequentemente individuati alla base dell’eziopatogenesi della TTS: stati di malattia (60%), patologie del sistema nervoso centrale (22,3%), insufficienza respiratoria acuta (8%), cancro (1,6%), quadri infettivi (12,2%), fratture (1,8%), patologie cardiache (5,6%), patologie endocrinologiche (14,3%), patologie ostetriche (5,8%), patologie gastrointestinali 5,3%), patologie psichiatriche 3,1%), “other physical” (20%), procedure mediche (40%), chirurgia (38,5%), elettroshock (3%), eco-stress (5,7%), altri interventi (13,7%),
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1.7 Varianti
La Sindrome TakoTsubo è caratterizzata un quadro di presentazione morfologico eterogeneo, in base alla distribuzione regionale delle alterazioni di cinesi di parete possono essere
individuati diversi pattern74:
• “Apical balloing” - è la variante più comune, conosciuta anche come la forma tipica della TTS, caratterizzata da acinesia/ipocinesia dei segmenti medio-distali e apicali e ipercontrattilità dei segmenti basali. (80% dei casi) (Fig. 3A)
• Medio-ventricolare - caratterizzato da ipocinesia dei segmenti medi del ventricolo sx e ipercontrattilità dei segmenti basali e apicali. (15% dei casi) (Fig. 3B)
• Basale (inverso) - in questo caso si evidenzia un quadro di ipo/acinesia dei segmenti basali e medioventricolari, con ipercontrattilità apicale (2-5% dei casi) (Fig 3C)
• Focale – caratterizzata da un ipo/acinesia di un segmento isolato, solitamente quello anterolaterale. (1,5% dei casi) (Fig 3D)
• Forme atipiche che interessano il ventricolo dx - sono incluse in questo gruppo la variante “apical tip sparing”, la forma biventricolare apicale, quella ad interessamento isolato del ventricolo dx e la forma globale. La prevalenza di queste forme è
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Fig 3. Differenti Pattern riscontrabili nella TTS
Un’altra classificazione proposta, più utile in ambito clinico, è quella che suddivide le varianti di TakoTsubo in due gruppi:
• La forma più frequente o forma tipica – con la conformazione “Apical Ballooning” caratterizzata da ipo/acinesia dei segmenti medio apicali e ipercinesia dei segmenti basali, che si ritrova nel 70-85% dei pazienti (81,7% dei casi nel registro InterTAK)75
• Forme atipiche – che racchiude un gruppo eterogeneo di pattern della TTS, comunque meno frequenti (15% circa); rientrano in questo gruppo la forma medio-ventricolare, basale, focale, globale e quelle che interessano il ventricolo dx; inoltre, rientrano in questo gruppo anche le forme secondarie causate da patologie
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Queste ultime forme che vengono definite come “atipiche”, e si ritrovano più frequentemente in pazienti giovani, con comorbidità neurologiche, ridotti livelli di peptide natriuretico atriale, un ridotto LVEF ed una maggior frequenza di depressione del segmento ST rispetto alla forma tipica di TTS.77 Il tasso di complicanze intraospedaliere è simile tra le forme tipiche e atipiche, mentre la mortalità a 1 anno è più alta nella forma tipica. Dopo 1 anno, la mortalità a lungo termine è simile tra le due forme, pertanto i pazienti vengono monitorati e trattati allo stesso modo.77
Per quanto riguarda l’interessamento del ventricolo dx dati sulla prevalenza non sono molto numerosi, ma è stimato esser raro30, soprattutto se si considera la forma isolata che interessa
solo il ventricolo dx. Alcuni autori hanno riportato la presenza di un interessamento dei segmenti del ventricolo dx successivamente alle alterazioni del ventricolo sx, seguendo lo stesso pattern di presentazione del ventricolo sx. La vera prevalenza dell’interessamento del ventricolo dx rimane però sconosciuta e sottostimata, in quanto spesso le alterazioni del cuore destro rimangono asintomatiche e quindi mancano dati di approfondimento nel workup diagnostico del paziente con TTS.
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1.8 Clinica
Le manifestazioni acute sono simili e spesso difficilmente distinguibili da un infarto miocardico acuto, frequentemente all’esordio il paziente con TTS si presenta con dolore toracico a riposo, simile a quello anginoso. (75,9% dei casi dei casi), dispnea (45,9%) e sincope (7,7%).1 In genere non vi è una grave compromissione emodinamica, anche se la TTS può associarsi a scompenso cardiaco acuto e shock cardiogeno, con un conseguente rischio di mortalità intraospedaliera aumentato.77
Raramente invece si manifesta in acuto con un arresto cardiaco causato da una fibrillazione ventricolare (1,5%)78.
Song. et al.79 hanno dimostrato anche una correlazione tra la presentazione clinica e il tipo di trigger, evidenziando nel gruppo dei pazienti con TTS causata da un trigger emozionale una maggior frequenza di shock cardiogeno, mentre pazienti con TTS causata da un trigger fisico avevano tipicamente valori più elevati di frequenza cardiaca, PCR, Creatin-kinase MB, NT-proBNP ed una ridotta FE% del ventricolo sx. Ci sono quindi evidenze a favore di una differente presentazione clinica in base al tipo di trigger.
Studi hanno evidenziato un pattern di presentazione stagionale della TTS più frequentemente diagnosticata in estate 80, mentre un altro studio ha evidenziato un picco nei mesi invernali81, il limite di questi studi era il numero dei pazienti considerati nello studio; Quindi Aryal et al.82 per bypassare questo limite hanno considerato una popolazione di pazienti più grande, utilizzando dati di pazienti con TTS negli USA dal 2009 al 2011, dimostrando un picco di diagnosi nel mese di Settembre, con un incremento delle ospedalizzazioni durante l’autunno rispetto ai dati invernali; in maniera simile anche i dati sulle ammissioni in estate risultano maggiori che quelli in inverno.
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1.9 Diagnosi
La diagnosi della TTS è spesso una sfida difficile, non è semplice fare diagnosi differenziale tra una sindrome coronarica acuta (SCA) e TTS in un paziente che si presenta con dolore toracico tipico e/o dispnea. E’ stato quindi proposto un algoritmo diagnostico per la TTS (come riportato in figura4)83:
Questo algoritmo mostra come andrebbe correttamente effettuato l’iter diagnostico in un paziente con dolore toracico e/o dispnea. Il primo esame strumentale da effettuare è un ECG durante la fase acuta, se attraverso questo esame si evidenzia un sopraslivellamento del tratto ST, dovrebbe seguire una coronarografia urgente con ventricolografia sinistra per escludere un quadro di infarto miocardico acuto (IMA).
Se invece non viene evidenziato alcun sopraslivellamento del tratto ST, va considerato lo l’InterTAK score84 costituito da sette parametri che permette di stimare la probabilità di
diagnosi di TTS; questo score comprende parametri che possono essere anche ottenuti in emergenza e non richiedono specifiche modalità di imaging, i punteggi vengono assegnati come segue:
• Sesso femminile (25 punti) • Triggers emozionali (24 punti) • Triggers fisico (13 punti)
• Assenza di sottoslivellamento del tratto ST (12 punti) • Disordini Psichiatrici (11 punti)
• Disordini neurologici (9 punti) • Prolungamento del QTc (6 punti)
Il punteggio massimo è 100 punti. Pazienti con un punteggio di 30 hanno una probabilità di diagnosi di TTS <1%, mentre i pazienti con 50 punti hanno una probabilità del 18% e pazienti con un punteggio >70 hanno una probabilità del 90% di soffrire di TTS.
A questo punto il workup diagnostico presenta un bivio, se il punteggio InterTAK ≤70 punti il paziente ha una bassa probabilità di diagnosi di TTS e verrà quindi indirizzato alla
coronarografia con ventricolografia sinistra; se invece lo score InterTAK è >70, indicando quindi un’alta probabilità di diagnosi di TTS, il paziente dovrà essere ulteriormente studiato attraverso un’ecografia transtoracica (TTE).
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Se il paziente è emodinamicamente stabile e alla TTE presenta un ballooning circonferenziale è necessario utilizzare la l’angioTC coronarica per escludere la malattia coronarica
aterosclerotica (CAD). Mentre nel caso in cui il paziente sia emodinamicamente instabile, vanno cercate, attraverso la TTE o la coronarografia, complicanze tipiche del TTS come l’ostruzione al deflusso del ventricolo sinistro (LVOTO) per escludere in sicurezza l’infarto. Quando invece il paziente presenta coronarie indenni alla coronarografia o all’angioTC coronarica, e presenta inoltre il tipico pattern di dilatazione ventricolare “Apical Ballooning”, senza "red flags" di miocardite infettiva acuta, la TTS è la diagnosi più probabile e può essere confermata con l'ecocardiografia di follow-up.
Nel caso in cui ci sia una positività alle “red flags" della miocardite infettiva acuta (CMR), la risonanza magnetica cardiaca deve essere eseguita per confermare o escludere la diagnosi.
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1.9.1 ECG
La presentazione clinica della TTS è molto simile a quella delle sindromi coronariche acute (SCA), l’elettrocardiogramma a 12 derivazioni è senza dubbio il primo test diagnostico che viene eseguito in questa tipologia di pazienti. L’anomalia che più comunemente si riscontra è un transitorio sopraslivellamento del tratto ST (riportato in una percentuale che va dall’11% al 100% dei casi a seconda delle casistiche)24, più comune nelle derivazioni anteriori, seguite dalla comparsa in molte derivazioni di onde T invertite e del prolungamento dell’intervallo QT corretto24. C’è quindi una netta somiglianza tra il pattern ECG della TTS e quello di uno STEMI23.
Altre alterazioni dell’ECG riscontrate con minor frequenza sono il sottoslivellamento del tratto ST (8%) e il blocco di branca sx che si ritrova nel 5% dei casi.1
Il quadro elettrocardiografico della TTS presenta una tipica evoluzione temporale85
classificabile in 4 fasi: Una prima fase caratterizzata dal sopraslivellamento del tratto ST (se presente), una seconda fase, che va da 1 a 3 giorni successivi, dove il sopraslivellamento del tratto ST tende progressivamente a risolversi e conseguentemente compare la presenza dell’inversione delle onde T e prolungamento dell'intervallo QT. Nei giorni successivi si ha una riduzione transitoria dell’inversione delle onde T; segue una 4 fase dove si ha un nuovo peggioramento dell’inversione dell’onda T e del prolungamento dell'intervallo QTc che può persistere anche per molti mesi. (Fig. 6).
33
• Sopraslivellamento tratto ST:
Come nell’infarto miocardico STEMI, la localizzazione e l'entità del
sopraslivellamento del tratto ST in TTS corrisponde alla posizione anatomica della lesione miocardica, con un interessamento, il più delle volte dei segmenti mediali ed apicali del ventricolo sx, ne consegue che il sopraslivellamento del tratto ST
solitamente si evidenzia nelle derivazioni precordiali, laterali e apicali, con un quadro molto simile ad uno STEMI anteriore.86
Le principali differenze che possono essere identificate sono che il sopraslivellamento ST nella TakoTsubo è evidenzibile sulle derivazioni precordiali V2–V5, in II
derivazione e aVR, mentre nello STEMI anteriore il sopraslivellamento del tratto ST si concentra sulle derivazioni precordiali V1-V4, sulla I derivazione e aVL.87
Sono inoltre stati proposti criteri ECG con elevata sensibilità e specificità per la diagnosi differenziale tra TTS e STEMI anteriore: la maggior parte si concentra sull’elevazione del tratto ST nelle derivazioni precordiali, in particolare V1 che risulta meno pronunciata nella TTS rispetto ad uno STEMI anteriore.88
Nonostante queste differenze per quanto riguarda l’ECG, esiste comunque una sovrapposizione tra i due quadri patologici, di non facile individuazione e discriminazione, ed è quindi spesso necessaria un'angiografia coronarica ed una ventricolografia per differenziare con certezza TTS da STEMI.86
• Inversione dell’onda T e prolungamento dell’intervallo QTc
L'inversione progressiva dell'onda T e il prolungamento dell'intervallo QTc sono rilevamenti molto comuni nella TTS. Queste alterazioni possono essere presenti al momento del ricovero anche in assenza di un sopraslivellamento del tratto ST e possono essere gli unici cambiamenti rilevabili dell'ECG e quindi molto importanti da individuare per una corretta diagnosi. È stato inoltre riportato che la popolazione afroamericana più frequentemente presenta una diffusa inversione delle onde T su più derivazioni e un prolungamento del QTc; mentre negli Ispanici le alterazioni dell’ECG più comuni sono l’inversione delle onde T seguite da sopraslivellamento ST e34
La distribuzione topografica dell'inversione dell'onda T è strettamente correlata a quella dell'elevazione del tratto ST e quindi può essere definita come una
manifestazione elettrofisiologica dello stordimento miocardico.
Nella TakoTsubo, l’'inversione dell'onda T è spesso più evidente e più ampiamente distribuita che nella SCA. Inoltre, l'inversione dell'onda T è associata alla presenza di edema miocardico e può persistere per diversi mesi anche dopo il recupero della cinesi della parete del ventricolo sx, lasciando così quella che può essere definita come “un’impronta elettrofisiologica” dell'evento acuto di TTS85; c’è infatti un 17% dei
pazienti mantiene residue alterazioni dell’onda T fino a 1 anno dalla dimissione.
• Altre alterazioni dell’ECG
Possono essere individuate anche onde onde Q patologiche durante la fase acuta, anche se è sono alterazioni dell’ECG che si riscontrano meno frequentemente nella TTS rispetto allo STEMI anteriore (rispettivamente 15% vs. 69%). 89
Un'altra caratteristica alterazione dell’ECG della TTS è stata dimostrata da Madias91
che ha confermato la presenza durante la fase acuta di una riduzione del voltaggio del complesso QRS (LQRSV) nel 91,5% dei casi, correlabile con la presenza di edema evidenziabile anche alla RM, ed una attenuazione dell’ampiezza del QRS (AAQRS) nel 93,5% dei casi; ciò ha permesso di poter aggiungere un parametro ECG molto utile nella diagnosi differenziale tra SCA e TTS durante l’ammissione in ospedale e nelle successive 24 ore.
Il sottoslivellamento del tratto ST è raro, si verifica in meno del 10% dei pazienti con TTS rispetto ai dati che indicano invece una prevalenza del 30% nei pazienti con SCA, quando si è di fronte ad un sottoslivellamento del tratto ST è quindi corretto
ipotizzare, almeno in prima istanza, una sindrome coronarica acuta.1
Alcuni autori hanno tentato di sviluppare un approccio sistematico alla diagnosi differenziale tra SCA e TTS basandosi su criteri ECG:
35
Frangieh et al.87 hanno riportato come alcuni criteri ECG quali un sottoslivellamento ST in aVR, un sopraslivellamento del tratto ST nelle derivazioni anterolaterali o inferiori e una concomitante inversione dell’onda T in qualsiasi derivazione siano tipici della TTS con una specificità del 98-100% e una sensibilità del 8-14%; mentre un sottoslivellamento del tratto ST in V2, V4 o nelle derivazioni inferiori, associato a sopraslivellamento ST in aVR abbia una specificità ≥95% per SCA.
Mugnai et al.92 hanno riportato invece come all’ammissione in ospedale, l’assenza di un sottoslivellamento del tratto ST in V1, l’assenza di onde Q anomale e l’assenza di un sottoslivellamento ST in aVR identifichino un quadro di TTS con una specificità del 95% e un valore predittivo positivo dell’85,7%.
1.9.2 Biomarkers
La Sindrome TakoTsubo è anche spesso associata ad un aumento sostanziale dei livelli plasmatici del peptide natriuretico di tipo B (BNP) e del frammento amminoterminale del propeptide natriuretico di tipo B (NT-proBNP) che raggiunge il suo picco circa 24-48 ore dopo l'insorgenza dei sintomi, come riflesso di una disfunzione regionale del ventricolo sinistro. 93 Inoltre, alcuni studi evidenziano che l’aumento del NT-proBNP sembra direttamente correlato a:
• Livello di catecolamine plasmatiche • “Wall motion score index”
• Frazione di eiezione del ventricolo sx
Il BNP è un altro marker molto importante per inquadrare correttamente la TakoTsubo, esso risultano aumentato soprattutto nelle forme tipiche rispetto alle forme atipiche.77
Per quanto riguarda invece i marker di miocardiocitonecrosi quali Troponina, Creati-Kinasi e CK-MB, possono essere aumentati durante la fase acuta ma tipicamente non raggiungono livelli importanti e significativi come invece accade nell’IMA.30 Va tenuto presente però che i
pazienti che vengono ammessi con valori di troponina più elevati presentano poi un decorso ospedaliero peggiore e un maggior numero di complicanze.
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C’è comunque una discrepanza tra l'entità della compromissione della motilità della parete regionale del ventricolo sx, che risulta molto più grave rispetto ai livelli dei biomarcatori della necrosi miocardica associati, probabilmente ciò è causato dalla grande massa di miocardio reversibilmente danneggiato (stordito).
Studi hanno valutato che i valori di Interleukina-6 nella TTS sono inferiori rispetto ai valori di IL-6 riscontrabili in pazienti con IMA, mentre i valori di Interleukina-7 risultano più elevati nella TTS rispetto all'IMA. Tuttavia, sono studi condotti su piccole coorti di pazienti è quindi improbabile che siano di utilità diagnostica o utilizzabili nella pratica clinica. 94
Altri studi invece si sono si sono concentrati invece sui microRNA (miRNA)95, una classe di piccoli mRNA non codificanti altamente conservati che possono essere lunghi fino a 1000nt, valutandone i livelli plasmatici e il possibile rilascio in associazione all’insorgenza della TakoTsubo. I miRNA sono implicati in molti processi cellulari di proliferazione,
differenziazione, sviluppo e morte cellulare, sembrano aumentare anche in alcune condizioni patologiche andando a riflettere il danno tissutale, alcuni recenti studi infatti hanno correlato livelli di miRNA alla cardiomiopatia ipertrofica, insufficienza cardiaca, IMA e CAD.
Nel 2013, Jaguszewski et al.96 hanno proposto che livelli plasmatici di alcuni miRNA (miR-1, miR-16, miR-26a e miR-133a) possono essere correlati alla TakoTsubo durante la fase acuta, proponendoli quindi come biomarkers nella diagnosi differenziale tra TTS e STEMI.
Durante questo studio è emersa anche un aumento tra i valori di biomarkers dello stress come (miR-16 e miR-26a) avvalorando ancor di più la correlazione tra TakoTsubo e disturbi neuropsichiatrici.
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1.9.3 Angiografia coronarica e ventricolografia
Il workup diagnostico prevede l’utilizzo di metodiche di imaging non invasive e invasive, quella che però è una metodica di imaging fondamentale per la diagnosi della TTS è la coronarografia seguita da ventricolografia sx, che permette non solo di diagnosticare
correttamente la patologia, ma anche di escludere la diagnosi di infarto miocardico. Gli aspetti più frequentemente evidenziabili attraverso questi esami sono:
• l’evidenza di coronarie indenni da stenosi angiograficamente significative (in realtà va tenuto presente che è possibile sviluppare TTS e una concomitante CAD, e che la presenza di una stenosi significativa non esclude la diagnosi di TTS24).
• Una ipo/acinesia regionale che si estende oltre il territorio di distribuzione di un vaso epicardico (nell’IMA invece tipicamente c’è una concordanza tra la presenza di discinesia e il territorio irrorato dal vaso stenotico).97
• La conferma alla ventricolografia della presenza di un aspetto tipico di TTS con ipo/acinesia dei segmenti medio-distali e apicali in fase sistolica, con ipercinesia dei segmenti basali; oppure anche la presenza di uno degli aspetti che rientra nella definizione di TTS atipica.
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1.9.4 Ecocardiografia
L'ecocardiografia è una metodica non invasiva utilizzato in fase acuta per valutare i cambiamenti che riguardano la funzionalità del ventricolo sx; l’ecocardiogramma
transtoracico ha diversi vantaggi tra cui il basso costo, la ripetibilità (viene utilizzato anche per il follow- up dei pazienti con TTS), la facilità e la rapidità di utilizzo anche in situazioni emergenziali, è infatti la prima metodica di imaging utilizzata in paziente con sospetta SCA, seguita poi da angiografia e ventricolografia sx.
Attraverso l’utilizzo in acuto dell’ecocardio98 nella TTS, è possibile evidenziare una
disfunzione del ventricolo Sx da moderata a severa con una frazione di eiezione (FE) del 25-40% e la presenza di alterazioni della cinesi di parete ventricolare (RWMA)24 che non corrispondono però al territorio di distribuzione di un vaso coronarico epicardico; inoltre utilizzando uno score di motilità di parete (WMSI), alcuni autori hanno evidenziato valori in media più alti nella TTS rispetto ad un infarto miocardico acuto e valori mediamente più bassi di FE.
Secondo Citro et al. inoltre, un indice di cinesi parietale WMSI ≥ 1,75 con più di quattro segmenti disfunzionali identifica la TTS con sensibilità dell'83% e specificità del 100 %.99
L’ecocardiografia, associata all’utilizzo di mezzo di contrasto, trova anche indicazione in quei pazienti che per comorbidità come un sanguinamento non possono essere sottoposti ad una angiografia e ventricolografia, facilitano la valutazione delle alterazioni di motilità di parete. È importante sottolineare come l'ecocardiografia consenta il rilevamento di tutte le
complicanze acute di TTS. In pazienti con dilatazioni balloniforme apicale del ventrcolo sx, i segmenti basali risultano ipercinetici e ciò può causare un LVOTO100 dinamico, questo fenomeno lo si ritrova principalmente in pazienti con preesistente “bulging”settale che riduce ulteriormente il volume sistolico ed è associato a rigurgito mitralico dovuto al movimento sistolico anteriore del foglietto mitrale. Il rigurgito mitralico si stima che sia presente nel 14-25% dei pazienti con TTS.30
In genere, la contrattilità del ventricolo sinistro si riprende completamente in 4-8 settimane6, con una risoluzione del LVOTO e del rigurgito mitralico101 parallelamente al recupero della funzionalità miocardica.
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1.9.5 Angio-TC cardiaca
L’Angio-TC cardiaca è una metodica di imaging terza scelta e viene utilizzata raramente, solo in presenza di condizioni di comorbidità pericolose per la vita del paziente come cancro in stadio terminale, un sanguinamento intracranico, età avanzata con fragilità e diatesi
emorragica, oppure viene utilizzata in alternativa coronarografia laddove quest’ultimo esame venga valutato pericoloso dal punto di vista delle complicanze periprocedurali.
In questo gruppo di pazienti l’angioTC cardiaca risulta essere una metodica non invasiva appropriata, che fornisce informazioni sull'anatomia delle arterie coronaria e sulla contrazione regionale del ventricolo sx; tale valutazione richiede però l'acquisizione di immagini durante tutto il ciclo cardiaco ed ha quindi come “contro” un’esposizione del paziente ad una dose maggiore di radiazioni.
L’Angio-TC cardiaca trova anche indicazione in pazienti con sospetta TTS ricorrente e recidivante che hanno già effettuato una ì precedente coronarografia.83
1.9.6 Risonanza magnetica cardiaca
La RM è un eccellente metodica di imaging non invasivo utilizzabile sia durante la fase acuta, per diagnosticare un quadro di TTS ed escludere conseguentemente un IMA, sia per il follow-up in quanto le alterazioni riscontrabili in fase acuta tendono a risolversi con un conseguente miglioramento del quadro clinico del paziente. È inoltre una metodica di imaging che
permette l’identificazione di RWMA tipici, consente anche una quantificazione precisa della funzionalità del ventricolo sx e dx, permette di identificare ulteriori anomalie/complicanze cardiache (come un versamento pericardico e/o pleurico, trombi nel ventricolo sx o dx), e di
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caratterizzare il tessuto miocardico (permette cioè di indentificare edema, infiammazione, necrosi /fibrosi).102
Eitel et al.103 hanno studiato in maniera approfondita 256 pazienti con TTS utilizzando la risonanza magnetica cardiaca, evidenziando delle caratteristiche distintive rispetto ad un IMA, che sono un’assenza di Late Gadolinium Enhancement (LGE), un iperintensità delle sequenze T2 pesate e la presenza di edema piuttosto che necrosi o fibrosi che indica un quadro
transitorio di disfunzione del ventricolo sx, con il miocardio si disfunzionante ma ancora vitale. Da questo studio sono poi stati stabiliti dei criteri diagnostici molto importanti e specifici per la RM, che prevedono:
• Disfunzione severa del ventricolo sx in una regione che eccede la distribuzione di un vaso coronarico epicardico
• Edema corrispondente all’area del ventricolo sx discinetica • Assenza di LGE
• Aumento precoce dell’uptake miocardico di Gadolinio
Studiando poi i pazienti in follow-up, hanno anche dimostrato che la presenza edema, infiammazione localizzato alle regioni discinetiche nella TTS tende a regredire di pari passo con il miglioramento del quadro di disfunzione del ventricolo sx, proponendo quindi la possibilità dell’utilizzo della RM nel follow-up dei pazienti con TTS, caratteristica confermata anche da altri studi.103
