La ginecomastia nel bambino e nell’adolescente: esperienza della Sezione Dipartimentale di Chirurgia Pediatrica ed Adolescenziale dell'Università di Pisa

DIPARTIMENTO DI PATOLOGIA CHIRURGICA, MEDICA,

MOLECOLARE E DELL'AREA CRITICA

Corso di Laurea Magistrale in Medicina e Chirurgia

Tesi di laurea magistrale

La ginecomastia nel bambino e nell’adolescente: esperienza della Sezione

Dipartimentale di Chirurgia Pediatrica ed Adolescenziale dell'Università

di Pisa.

RELATORE:

Chiar.mo Prof. Claudio Spinelli

CANDIDATO:

Jacopo Giuliani

3

Abstract:

Background and aims: La ginecomastia definisce l’aumento di volume della mammella

maschile, determinato dalla proliferazione benigna di elementi duttali del parenchima ghiandolare. Durante la pubertà tale patologia può fisiologicamente manifestarsi in percentuale variabile (dal al 4-69% degli mesi nel 80% dei casi). Scopo dello studio è valutare l’efficacia a lungo termine della rimozione chirurgica della ghiandola mammaria, valutando quelle che sono state le complicanze a lungo termine dell’intervento ed il grado di soddisfazione per i pazienti.

Methods: Studio retrospettivo su 32 pazienti operati per ginecomastia dal 2004-2017

presso la Sezione Dipartimentale di Chirurgia Pediatrica ed Adolescenziale dell’Università di Pisa. Dei pazienti sono stati analizzati: età, il tempo di follow-up, il BMI all’intervento, il grado di ginecomastia, la mono-/bilateralità della malattia, il tipo di intervento effettuato, esame istologico, la differenza e la somma di volume di tessuto asportato tra la mammella destra e la sinistra nei casi bilaterali, le complicanze (ematoma, sieroma, inversione del capezzolo, cicatrice ipertrofica, asimmetria post chirurgica, recidiva), la presenza di problemi connessi alla ginecomasti pre- e post- chirurgia, l’aumento di peso post-operatorio ed il grado di soddisfazione.

Results: L’età media è di 16,44±2,44 anni (minima 12 anni; massima 21 anni). Il grado di

ginecomastia è stato: I nel 53,13% dei casi; II nel 25% dei casi; III nel 21,88% dei casi; IV nel 0%. Si evidenzia correlazione diretta tra BMI elevato e grado elevato. Lo sviluppo di complicanze è più frequente in pazienti con grado III e che effettuano intervento di mastectomia con doppia incisione circolare concentrica e disepitelizzazione. Risultati sovrapponibili derivano dall’analisi dello sviluppo di cicatrice ipertrofica. L’asimmetria post-chirurgica si riscontra più frequentemente in pazienti di età media pari a 20 anni. La recidiva è statisticamente legata all’aumento di peso post-operatorio. I pazienti soddisfatti sono il 91,30%. Spesso i pazienti sono soddisfatti indipendentemente dallo sviluppo di complicanze

Conclusions: La ginecomastia è una patologia benigna e il suo trattamento ha

prevalentemente obbiettivo estetico. L’adolescenza rappresenta un’età cruciale in cui la ginecomastia può comportare importanti conseguenze sullo sviluppo psicofisico del soggetto affetto. Il trattamento chirurgico rappresenta la principale modalità di trattamento delle forme permanenti, anche se non è scevro dallo sviluppo di complicanze. L’intervento chirurgico è comunque considerato superiore al trattamento medico in termini di velocità nella risoluzione, di efficacia, di risultato estetico e di minore percentuale di ricorrenze. Le complicanze sono in genere ben tollerate ed i pazienti molto soddisfatti del risultato ottenuto. Resta irrisolto il motivo delle recidive, anche se appare implicato l’aumento ponderale conseguente all’intervento chirurgico.

4

Sommario:

1.3.2.A Ginecomastia fisiologica o primaria ... 8

1.3.2.B Ginecomastia patologica o secondaria ... 10

1.3.2.C Ginecomastia Iatrogena o Farmacologica ... 16

1.4 Classificazione ... 22

1.5 Anatomia patologica ... 26

1.6 Clinica & Diagnosi ... 28

1.6.1 Manifestazioni cliniche………..…28 1.6.2 Diagnosi... 28 1.6.2.A Anamnesi ... 29 1.6.2.B Esame fisico ... 29 1.6.2.C Esami di laboratorio ... 32 1.6.2.D Imaging ... 32

1.7 Impatto psicologico nell’adolescente ... 35

1.8 Trattamento ... 38

1.8.1 Trattamento medico ... 38

1.7.2 Trattamento chirurgico ... 42

2. Scopo dello studio ... 47

3. Materiali e metodi ... 48 3.1. Tecnica chirurgica ... 51 3.2. Analisi statistica ... 55 3.3. Termini utilizzati ... 55 4. Risultati ... 57 5.Discussione ... 73 6.Conclusioni ... 79 7.Bibliografia... 81

5

1. Introduzione

1.1 Definizione

Il termine ginecomastia, dal greco “γυνη” gyne (femmina) e “μαστοζ” mastos (mammella), introdotto da Galeno nel secondo secolo A.C.1_{, si riferisce ad un aumento del volume} mammario nel maschio, determinato dalla proliferazione benigna di elementi duttali del parenchima ghiandolare. Da questa va distinta la lipomastia o pseudoginecomastia, condizione caratterizzata da un’eccessiva presenza di tessuto adiposo mammario.

La ginecomastia può essere monolaterale o bilaterale, simmetrica o asimmetrica, primaria oppure secondaria a patologie endocrine o all’assunzione di farmaci2_.

Tale disturbo non implica nessuna alterazione dello stato di salute del soggetto, ma è associato ad un importante senso d’ansia, stress, riduzione della qualità di vita ed insoddisfazione della propria immagine corporea.

In molte rappresentazioni egizie si ritrova già la testimonianza di uomini con ginecomastia: molte immagini degli ultimi quattro faraoni ereditari della diciottesima dinastia egiziana (1559 a.C. fino al 1319 a.C.), Amenophis III, Amenophis IV (noto anche come Akhenaten), Smenkhkare e Tutankhamon, li mostrano con ginecomastia3_.

Figura 1 - Statua del faraone Tutankhamon su una barca di papiro. Una pronunciata ginecomastia bilaterale nel giovane governatore? Da: mostra “TUTANKHAMUN HIS TOMB AND HIS TREASURES”

6

1.2 Epidemiologia

La ginecomastia è una patologia frequente ed interessa tre differenti fasce di età: è comunque nel neonato, nell’adolescente e nell’anziano. Si stima che tra il 60-90% dei neonati presentano una ginecomastia transitoria dovuta agli alti livelli di estrogeni ai quali il feto è esposto durante la gravidanza6_{. Dopo il parto la ginecomastia regredisce nell’arco di} due tre settimane.

Il secondo picco di frequenza della patologia lo riscontriamo durante la pubertà, con un range di prevalenza molto ampio, che oscilla tra 4-69%7-14_{(figura 2). Questa ampia} variabilità è probabilmente dovuta alla diversa concezione in cosa definire come tessuto sub-areolare normale, alla valutazione da parte di osservatori differenti e, soprattutto, alla differenza di età degli adolescenti che vengono esaminati. La ginecomastia puberale generalmente si manifesta tra l’età di 10 e 12 anni, con picco massimo tra i 13 ed i 14 anni. Generalmente regredisce nell’arco di 18 mesi, ma può persistere fino all’età adulta in circa il 20% dei soggetti affetti8_.

Il terzo picco di frequenza nella malattia la si osserva negli uomini di età medio-avanzata e negli anziani. La fascia di età comprende maschi tra i 50 e gli 80 anni, con una

prevalenza compresa tra il 24 ed il 65% (tabella 2)15-20_.

Figura 2 - Prevalenza della

ginecomastia in varie età che mostra picchi alla pubertà e negli anziani. I dati sono derivati da diversi studi di popolazione. Da: Braunstein GD. Gynecomastia. In: Diseases of the Breast, Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Hellman S (Eds), Lippincott-Raven, Philadelphia 1996. p.54.

7

Secondo studi demografici di Zavlin e colleghi sembra esserci un importante differenza di distribuzione nelle razze, con maggior frequenza, per quanto riguarda l’età adolescenziale, nei pazienti Afro-Americani ed a seguire caucasici5_.

1.3 Eziopatogenesi

1.3.1 Fisiopatologia

Meccanismi di base della ginecomastia includono una diminuzione della produzione di androgeni, l’aumento della produzione di estrogeni o la maggior disponibilità di precursore degli estrogeni per la conversione periferica. Il blocco del recettore degli androgeni e, in uomini con alterata produzione di testosterone (T), la ridotta concentrazione di T libero dovuta all’aumento delle Sex Hormons Binding Globulin (SHBG) sono altri meccanismi alla base.

Sembra però non esserci nessuna differenza in termini di sensibilità alla stimolazione ormonale tra la mammella maschile e quella femminile. La proliferazione delle cellule ghiandolari della mammella e la differenziazione duttale dipendono dalla sensibilità individuale del tessuto ghiandolare mammario, dai livelli ormonali, dalla durata e dall’intensità dell’esposizione ormonale.

La stimolazione da parte degli estrogeni determina iperplasia duttale, allungamento e diramazione dei dotti ghiandolari, proliferazione dei fibroblasti periduttali ed incremento della vascolarizzazione. Il quadro istologico finale risulta quindi simile tra la mammella maschile e quella femminile dopo l’esposizione ad estrogeni. Nell’uomo non si osserva però lo sviluppo di strutture acinari come accade nella donna durante la fase luteinica in conseguenza allo stimolo progestinico22_.

Fattore cardine nello sviluppo della ginecomastia, qualsiasi sia la condizione causale, è la perdita dell’omeostasi tra la stimolazione estrogenica e l’inibizione androgenica23,24_{. Il} rapporto estradiolo/ testosterone (E2/T) viene pertanto influenzato da vari fattori quali:

8

 la produzione di steroidi o dei suoi precursori da parte di tessuti differenti (testicolo, corticale surrenalica e la placenta nel caso del feto);

 la conversione extra-ghiandolare degli androgeni in estrogeni (aromatizzazione), come ad esempio nel tessuto adiposo;

 l’aumento della concentrazione circolante di SHBG: si tratta di proteine di trasporto che legano la maggior parte di androgeni ed estrogeni che entrano in circolo (debolmente legati anche all’albumina). Tutte le condizioni che aumentano la concentrazione delle SHBG, determinano la riduzione del T libero; inoltre le SHBG hanno maggiore affinità agli androgeni rispetto che agli estrogeni, quindi qualsiasi sostanza spiazzi il sito di legame delle SHBG, tende ad antagonizzare maggiormente gli androgeni rispetto agli estrogeni 25,26_;

 La sensibilità ormonale delle cellule target al testosterone ed agli estrogeni.

1.3.2 Eziologia

1.3.2.A Ginecomastia fisiologica o primaria o idiopatica

Come già accennato, la ginecomastia può fisiologicamente presentarsi in tre differenti fasce di età: neonatale, puberale e negli anziani27_.

Ginecomastia neonatale

Il trasferimento transplacentare di estrogeni materni, e la conversione di deidroepiandrosterone (DHEA) e deidroepiandrostenedione solfato (DHEAS) ad estrone (E1) ed estradiolo (E2) da parte del tessuto placentare, determinano uno sbilanciamento del rapporto E2/T nel feto. Tale fenomeno si risolve spontaneamente dopo qualche settimana dalla nascita28_{. Se la ginecomastia persiste per più di un anno, devono essere} indagate altre possibili cause sottostanti29_.

9 Ginecomastia puberale

Molti studi effettuati su maschi in età puberale con ginecomastia, non hanno mostrato alterazioni della concentrazione sierica di T, E2, E1 e gonadotropine rispetto a maschi di pari età senza ginecomastia9,11,30,31_{. Tuttavia in alcuni casi si osserva un transitorio rapido} incremento di E2 all’inizio della pubertà nei ragazzi che sviluppano ginecomastia9_{. Questi} ragazzi mostrano talvolta ampie fluttuazioni dei livelli di E2, con aumento della concentrazione di E2 totale nelle 24h, che riflette un aumento della conversione degli androgeni surrenalici in estrogeni12,32_{. La produzione surrenalica di androgeni aumenta} durante l’adrenarca e si verifica indipendentemente e dopo la maturazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonade (gonadarca).

L’incremento della concentrazione di E2 fino a livelli dell’adulto si verifica sempre prima l’aumento della concentrazione di T: è proprio in questa fase che può generarsi lo squilibrio del rapporto E2/T12,16,21,31,33_.

La leptina e l’insuln like growth factor-1 (IGF-1) sono aumentati sia nei ragazzi con ginecomastia, sia in quelli senza la stessa34-37_{. Tuttavia l’evidenza che la ginecomastia} puberale si sviluppa in associazione ad un rapido raggiungimento del picco di concentrazione di questi due molecole, evidenzia che effettivamente sia la leptina che l’IGF-1 sono implicate nello sviluppo della ginecomastia puberale.

Ginecomastia nell’anziano

La ginecomastia nell’adulto-anziano è un sintomo comune di molte condizioni cliniche (malattie, terapie farmacologiche ecc.); tuttavia in anziani in apparente buono stato di salute (ABS), si può osservare un incremento para-fisiologico dell’attività dell’aromatasi in molti casi di ginecomastia primaria27,38_{. Tale aumento di attività dell’aromatasi può essere legato} all’aumento del grasso corporeo totale (con relativa riduzione della massa magra) e della SHBG, o ad un lieve e tardiva insorgenza di ipogonadismo (andropausa)39_{. A questo si} associa il reciproco incremento dei livelli di LH, che inducono l’ulteriore aumento dell’aromatizzazione del T in E240,41_.

10 1.3.2.B Ginecomastia patologica o secondaria Ipogonadismo: deficit di androgeni

In tutte le forme di ipogonadismo viene a generarsi l’incremento del rapporto E2/T: l’alterata omeostasi ormonale contribuisce allo sviluppo di ginecomastia42_{. Infatti, la ginecomastia} può rappresentare un sintomo del quadro di ipogonadismo, permettendone l’identificazione. L’ipogonadismo primario è caratterizzato da una ridotta produzione di T, aumentati livelli di LH, con aumentata aromatizzazione del T ad E2. Per contro, nell’ipogonadismo secondario i ridotti livelli di T sono dovuti alla riduzione della secrezione di LH ipofisario, in presenza di produzione di precursori degli estrogeni da parte del surrene43_{. Quindi in entrambe le} condizioni si verifica l’incremento del rapporto E2/T.

In uomini con ipogonadismo, la somministrazione di T esogene generalmente permette di ottenere la riduzione delle dimensioni e l’indolenzimento della mammella44-46_{, in quanto} permette di restaurare il normale rapporto E2/T.

La Sindrome di Klinefelter (KS) rappresenta la più comune anomalia cromosomica associata ad ipogonadismo47_{, anche se spesso risulta trascurabile}48_{. KS può essere} sospettata in base ad alterazioni biochimiche, all’alterato sviluppo e alle caratteristiche fisiche del soggetto, tuttavia la conferma della diagnosi deriva dall’analisi del cariotipo. La prevalenza di ginecomastia in soggetti affetti da KS è maggiore del 70% e, sfortunatamente, in questa popolazione di soggetti, il rischio di sviluppo di carcinoma della mammella è significativamente aumentato49_{; conseguentemente, un adeguato esame della mammella è} di massima importanza in questi pazienti.

Iperprolattinemia

L’ipeprolattinemia può essere implicata nella patogenesi della ginecomastia come causa secondaria di ipogonadismo50,51_{. Tuttavia, i recettori per la prolattina (PRL) sono stati trovati} nel tessuto mammario della mammella maschile52_{, e possono essere co-espressi e} cross-regolati con i recettori dell’ormone della crescita (GH)53 _{ed il recettore per il progesterone}

11

(PGR)44,54_{. L’attivazione del PGR è spesso associata ad una riduzione del recettore per gli} androgeni (AR): ciò ostacola l’inibizione della crescita tessuto mammario mediata dal T che si osserva in condizioni di normale omeostasi ormonale. Di conseguenza, oltre che inducendo ipogonadismo, l’iperprolattinemia può favorire lo sviluppo di ginecomastia attraverso una via completamente differente: elevati livelli di PRL possono stimolare la crescita del tessuto mammario come risultato di un’eccessiva attivazione del PGR e alla ridotta disponibilità del AR55_.

Disturbi dello sviluppo sessuale

Soggetti con disordini dello sviluppo sessuale che nascono sia con i testicoli che con tessuto ovarico, possono sviluppare ginecomastia proprio in conseguenza dell’eccesso di estrogeni prodotti dal tessuto ovarico stesso. Inoltre, l’aumento della produzione di estrogeni sopprime l’attività intratesticolare dell’enzima P450c17, riducendo la produzione di T. Le sindromi da insensibilità agli androgeni sono un gruppo di patologie determinate da un difetto o dall’assenza dell’AR intracellulare nelle cellule targret56_{. Le manifestazioni cliniche} sono variabili, ma spesso lo sviluppo della mammella è presente.

Ginecomastia prepuberale familiare

La ginecomastia prepuberale familiare è una malattia rara caratterizzata dall’incremento dell’attività dell’aromatasi, con conseguente severo eccesso di E2. Tale patologia sembra essere dovuta all’inversione eterozigote o al polimorfismo del gene codificante per la proteina P45019 (CYP19 – p450 aromatase gene)57-60_.

Il primo paziente descritto fu un bambino maschio di 8 anni con una crescita accelerata, una maturazione ossea precoce ed una severa femminizzazione con ginecomastia, dovuta all’aumento di 50 volta della conversione extraghiandolare dell’androstenedione ad E161_. Lo sviluppo sessuale alterato di questo bambino fu imputato al fallimento del silenziamento dell’aromatasi successivamente alla nascita.

12

È possibile pensare che alcuni pazienti con diagnosi di ginecomastia idiopatica rappresentino in realtà soggetti con un attività aromatasica extraghiandolare aumentata38_. Attualmente l’utilizzo di inibitori dell’aromatasi, che non ha mostrato efficacia nella ginecomastia da altre cause, mostra efficacia in tale malattia60_.

Tumori secernenti estrogeni - Tumori testicolari

La ginecomastia può essere anche il primo segno di un tumore testicolare62-65_{, principale} neoplasia del maschio giovane-adulto66,67_{. Tumori testicolari a cellule germinali inducono} ginecomastia (presente nel 2,5-6% dei casi alla diagnosi68_{) mediante l’incremento dei livelli} di β-gonadotropina corionica umana (βHCG) da parte della neoplasia (coriocarcinoma o foci di cellule trofoblastiche all’interno di un seminoma). Gli alti livelli di βHCG che ne derivano generano alterazione nel funzionamento delle cellule di Leydig, alterando l’attività enzimatica della 17,20-liasi, della 17-idrossilasi69 _{ed incrementando l’attività dell’aromatasi} testicolare, con incremento della conversione T ad E2.

Infine la ginecomastia si sviluppa anche nel 15% dei pazienti trattati con successo per neoplasia testicolare tramite orchiectomia, chemio/radioterapia: l’impatto che la chemioterapia e la radioterapia possono avere anche sul testicolo controlaterale può determinare ipogonadismo secondario, che spesso si risolve spontaneamente nell’arco di un anno70_.

Per contro, la ginecomastia può comparire nel 20-30% delle neoplasie testicolari non a cellule germinali. Il tumore a cellule di Leydig (2% delle neoplasie testicolari) determina il diretto incremento della secrezione di estrogeni e/o l’incremento dell’attività dell’aromatasi testicolare71_{. Anche i tumori a cellule di Sertoli sono associati allo sviluppo di ginecomastia} e femminilizzazione tramite l’aumento dell’attività dell’aromatasi testicolare; tali tumori possono insorgere sporadicamente o essere associati a sindromi a trasmissione autosomica dominante quali il complesso di Carney e la sindrome di Peutz-Jeger.

13 - Tumori surrenalici femminilizzanti

I tumori surrenalici femminilizzanti sono neoplasie rare, maligne in circa il 75% dei casi, con sopravvivenza media di 1,5 anni72_{. Negli adulti affetti la ginecomastia rappresenta la più} comune manifestazione clinica73 _{e si sviluppa in conseguenza all’incremento di produzione} di estrogeni surrenalici. I livelli sierici di DHEAS, 17-idossiprogesterone e E2 sono aumentati, in presenza della riduzione del T totale e libero. Le gonadotropine sono tipicamente inalterate o basse. La combinazione dell’aumento della secrezione di estrogeni direttamente dalla neoplasia e l’aumento dell’aromatizzazione degli androgeni surrenalici, sono il motivo per cui si sviluppa ginecomastia. La perdita di peso, i sintomi tipici della sindrome di Cushing o da eccesso di mineralcorticoidi, e la presenza di massa addominale in presenza di ginecomastia devono far sospettare una massa surrenalica.

Tumori non secernenti estrogeni associati a ginecomastia

Oltre ai tumori surrenalici femminilizzati ed ai tumori testicolari non a cellule germinali, varie neoplasie possono indurre lo sviluppo di ginecomastia tramite l’aumento della produzione di βHCG: tra questi troviamo i tumori testicolari a cellule germinali (es. coriocarcinoma), carcinoma polmonare a grandi cellule, carcinoma gastrico, carcinoma a cellule renali44 _ed, occasionalmente, epatocarcinoma. La βHCG aumenta l’attività dell’aromatasi nelle cellule di Leydig, con conseguente aumento di E2 e riduzione di T 69,74_.

Patologie tiroidee

L’effetto degli ormoni tiroidei sull’asse ipotalamo-ipofisi-gonade è descritto in letteratura75_. Lo sviluppo di ginecomastia in quadri di tireotossicosi è stata riportata in soggetti con più di 60 anni76-79_{, ed è occasionalmente descritta come primo sintomo di ipertiroidismo}78,79_{: si è} osservato come la ginecomastia può comparire nel 25-40% degli uomini affetti da ipertiroidismo in morbo di Graves79-82_{. Questo è legato al fatto che l’ipertiroidismo è} associato a ad aumento di E2, SHBG e T83_{. L’aumento dei livelli di LH è inoltre responsabile} dell’aumentata aromatizzazione di T in E1-E2 84,85_.

14

Anche l’ipotiroidismo sembra essere legato allo sviluppo di ginecomastia: uomini con ipotiroidismo mostrano riduzione della secrezione di T86_{, e spesso sviluppano} iperprolattinemia.

Sia in ipertiroidismo che in ipotiroidismo, la ginecomastia può essere risolta ristabilendo lo stato di eutiroidismo.

Obesità

In alcuni studi l’indice di massa corporea (BMI) è correlato positivamente sia con l’aumento del diametro della mammella, sia con la presenza di ginecomastia vera e propria18,87_{. Difatti,} l’aromatizzazione del T in E2 avviene nel tessuto adiposo, che nell’obeso è aumentato sia a livello sistemico, sia a livello mammario. Il ruolo dell’aromatasi nella patogenesi della ginecomastia è stato estesamente studiato38,88_{. Negli obesi, l’aumento di espressione e di} attività dell’aromatasi può essere implicato nello sviluppo di ginecomastia. È inoltre ipotizzato, ma non provato, che l’aumento del tessuto adiposo mammario, sia associato ad una maggior stimolazione ormonale paracrina sulla ghiandola mammaria.

È importante anche sottolineare come l’attività dell’aromatasi aumenti fisiologicamente con l’età27,38_{, risultando in un ulteriore aumento della prevalenza di ginecomastia negli anziani} obesi.

Aumentati livelli sierici di leptina

L’attività di ricerca sulla leptina è aumentata costantemente negli ultimi decenni: anche se tradizionalmente associata alla regolazione della spesa energetica e del senso di sazietà, la leptina sembra essere coinvolta in molti altri processi fisiopatologici. L'effetto della leptina sull'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi è stato chiaramente identificato89-91_{: i pazienti con alterato} signaling della leptina hanno ritardo nella pubertà ed una maggiore probabilità di infertilità; inoltre studi sull’uso di con leptina ricombinante come trattamento hanno mostrato risultati promettenti92_{. Studi recenti hanno dimostrato che sia l’aumento dei livelli di leptina}37 _{che i} polimorfismi nel suo recettore93 _{possono essere coinvolti nella patogenesi della}

15

ginecomastia: il metabolismo accelerato degli estrogeni e l'aumento della espressione dell’aromatasi sono stati identificati come fattori che inducono ginecomastia94-98_.

GH ed Insulin Like Growth Factor-1 (IGF-1)

L’aumento dimensionale delle ghiandole mammarie dopo somministrazione di ormoni della crescita esogena è stata osservata quasi due decenni fa nei primati99_{. Anche nell’uomo è} stato ipotizzato un ruolo dell'asse GH/IGF-1 nella patogenesi della ginecomastia35_{; inoltre} gli estrogeni inducono l'espressione dei recettori IGF-1 sul tessuto mammario, e questo sembra confermare ulteriormente l’ipotesi39_{. Come prova ulteriore, un recente studio} effettuato per valutare gli effetti ormonali in soggetti con ginecomastia adolescenziale, ha mostrato una significativa associazione positiva tra l'allargamento della mammella ed i livelli IGF-136_{. La ginecomastia è inoltre comune nei pazienti trattati con GH}100-102_{; importante} sottolineare anche come spesso la ginecomastia sia uno dei primi sintomi di soggetti affetti da acromegalia103_.

Malattia epatica cronica

La ginecomastia è un comune segno in soggetti affetti da malattia cronica di fegato: la prevalenza di ginecomastia in pazienti con cirrosi è intorno al 67%; tuttavia questo non è significativamente differente dalla prevalenza di ginecomastia in pazienti non cirrotici di pari età104,21_{. In tali condizioni si riscontrano livelli di T frequentemente abbassati}105_{, incremento} della produzione di androstenedione surrenalico, aumento dell’aromatizzazione del androstenedione a E1 e della conversione di E1 in E2106 _{. Nelle fasi avanzate di malattia} epatica, l’aumento dei livelli di SHBG con riduzione del T libero contribuisce alla patogenesi della ginecomastia. Inoltre molti pazienti con ascite necessitano di trattamento con spironolattone che può ulteriormente favorire lo sviluppo della ginecomastia.

16 Malattia renale cronica

La ginecomastia compare in circa il 50% dei pazienti in trattamento cronico con emodialisi. Inoltre, in corso di malattie renali croniche possono generarsi danni a carico dei testicoli21_, con disfunzione a carico delle cellule di Leydig e risultante alterata secrezione di T107_: questo può predisporre allo sviluppo della ginecomastia. La ginecomastia può comparire anche conseguentemente al trapianto di rene con incremento delle funzioni gonadiche, o conseguentemente alla terapia immunosoppressiva con ciclosporina.

Ripresa di normale alimentazione conseguentemente a periodi di iporessia

La ginecomastia può insorgere in seguito alla ripresa di una dieta normale conseguentemente a lunghi periodi di malnutrizione108_{. Difatti, durante il digiuno, si} osservano livelli ridotti di T e gonadotropine, in presenza di normale concentrazione di E2 (normale produzione di estrogeni da precursori surrenali): ne consegue l’alterazione del rapporto E2/T. Durante la rialimentazione, le gonadotropine aumentano, con conseguente aumento della secrezione di testosterone e di una marcata elevazione dellla produzione di E2: ciò imita le modifiche della normale pubertà109_{. Pertanto, i pazienti che sviluppano la} ginecomastia da rialimentazione possono essere considerati avere una "seconda pubertà" Vari studi condotti sui prigionieri di guerra americani liberati alla fine della seconda guerra mondiale hanno mostrato che circa il 10% aveva sviluppato la ginecomastia durante la fame, mentre tra il 5 e il 50% hanno sviluppato indolensimento/dolore e l'aumento di dimensione delle mammelle nell’arco dei due o tre mesi dopo il rilascio110_.

1.3.2.C Ginecomastia Iatrogena o Farmacologica

C'è una solida evidenza che molti farmaci sono in grado di indurre la ginecomastia attraverso meccanismi pletorici (Tabella 1)21_{. I famaci che mostrano una chiara evidenza} nell’indurre ginecomastia sono lo spironolattone, la cimetidina, il ketoconazolo, il GH ricombinante, terapie estrogeniche, terapie con βHCG, antiandrogeni, Gonadotropin Releasin Hormon (GnRH) esogena, inibitori della 5α-reduttasi74_{, antipsicotici,}

17

corticosteroidi, antiretrovirali, statine, inibitori di pompa protonica (PPI), oppioidi111,112_{. I} meccanismi mediante il quale questo si verifica sono vari: azioni estrogeno-simile, aumento della secrezione o degli effetti degli estrogeni endogeni, aumento della aromatizzazione degli androgeni in E2, riduzione della secrezione di T, riduzione della sensibilità dei recettori degli androgeni e così via.21 _{Per alcuni farmaci, come per lo spironolattone, il meccanismo} è multifattoriale.

Tabella 1 – Farmaci associati allo sviluppo di ginecomastia. Da Ginecomastia and Hormons. Sansone 201721

Spironolattone

Lo spironolattone può aumentare l’aromatizzazione del T a E2, ridurre la produzione di T da parte del testicolo, spiazzare il T dalle SHBG, incrementare la clearance metabolica del T. Lo spironolattone agisce inoltre come antagonista del T e del deidrotestosterone (DHT), spiazzandoli dal proprio recettore87,113_{. Nei trials clinici di controllo con placebo, nei pazienti} trattati con spironolattone in bassi dosaggi (25-50mg/die) per il trattamento dell’insufficienza cardiaca, si sono osservati il 10% di effetti collaterali ormonali (tra cui la ginecomastia) contro il 3% dei pazienti trattati con placebo114_{. La ginecomastia può comparire in tutti i} maschi trattati con elevate dosi di spironolattone (>100mg/die), come nel trattamento dell’iperaldosteronismo primario115_.

18

Per contro, l’uso di eplerenone, sempre per il trattamento di insufficienza cardiaca, non sembra mostrare differenze rispetto a placebo per effetti collaterali quali la ginecomastia, l’impotenza e il dolore mammario116_.

Altri farmaci

Per molti altri farmaci riportati (Tabella 1), non è stata dimostrata nessuna relazione tra l’assunzione del farmaco e lo sviluppo della ginecomastia; la presunta relazione nasce però da studi epidemiologici o da studi “challenge-rechallenge” effettuati con un piccolo numero di pazienti74,113_.

È comunque importante sottolineare come farmaci appartenenti alla stessa categoria, non inducano ginecomastia allo stesso modo: nell’ambito dei calcio antagonisti, ad esempio, per la nifedipina si descrive l’associazione con la ginecomastia con elevata frequenza, mentre per il diltiazem la ginecomastia si riscontra meno frequentemente.

Un altro esempio simile riguarda l’utilizzo degli anti-H2 e dei PPI: l’incidenza di ginecomastia è elevata per l’utilizzo di cimetidina, di ranitidina, mentre risulta bassa in caso di assunzione di omeprazolo117_.

Di seguito sono riportati alcune farmaci/sostanze in grado di indurre lo sviluppo di ginecomastia:

- Antiandrogeni: terapia ormonale del carcinoma prostatico

Gli antiandrogeni sono sostanze utilizzate nel trattamento del carcinoma prostatico che, legando i recettori degli androgeni, sono in grado di inibire l'azione di T e DHT, ostacolando il feedback negativo dell'asse ipotalamo-ipofisi-gonade. Come conseguenza, in presenza di antiandrogeni, si osserva all’aumento dei livelli di T; l'aromatizzazione da T a E2 aumenta il rapporto E2/T che, come già descritto, promuove lo sviluppo della ginecomastia.21 _Lo sviluppo di ginecomastia è un effetto collaterale comune in uomini che si sottopongono a terapia anti-androgenica con bicalutamide: si stima una prevalenza del 75% di ginecomastia vera in pazienti trattati con monoterapia. Allo stesso modo, la

19

somministrazione di analoghi del GnRH è74 _{associata alla ginecomastia, anche se con} incidenza minore21_{: soltanto il 15% dei pazienti sottoposti a blocco androgenico completo} (combinazione tra agonisti del GnRH e antiandrogeni) sviluppa ginecomastia. La differenza di prevalenza tra pazienti che eseguono monoterapia con bicalutamide e terapia di associazione con bicalutamide e agonisti-GnRH, potrebbe essere dovuta al fatto che con elevati dosaggi di antiandrogeni aumenta maggiormente la produzione di estrogeni endogeni. Difatti in monoterapia il dosaggio di bicalutamide utilizzato è pari a 150mg/die, contro soltanto 50mg/die in terapia associativa con agonisti GnRH.

- Trattamento infezione HIV: terapia HAART

In pazienti maschi in trattamento con terapia HAART per l’infezione da HIV, si osserva l’aumento di dimensioni della mammella, dovuto principalmente ad una ridistribuzione del tessuto adiposo corporeo (lipodistrofia), con relativo sviluppo di pseudoginecom astia o lipomastia118_{. Tuttavia, in alcuni casi, si descrivono quadri di ginecomastia vera, non} direttamente legati alla terapia HAART, bensì probabilmente dovuti all’insorgenza di concomitante ipogonadismo o all’effetto estrogeno-mimetico di altri farmaci, con particolare attenzione all’efarvenz119_.

- Uso di sostanze dopanti

L'uso e l'abuso di farmaci al fine di migliorare le proprie prestazioni sportive (doping) sono la causa più comune della ginecomastia negli adulti29_{. Gli androgeni anabolizzanti (AAS)} sono forse i farmaci più utilizzati per migliorare le prestazioni sportive120-122_{. Anche se vietato} dall'Agenzia Mondiale Anti-Doping (WADA-World Anti-Doping Agency), gli AAS sono spesso abusati da atleti agonisti e non, in quanto possono presumibilmente fornire un incremento delle prestazioni e/o dello sviluppo muscolare. La ginecomastia e l'acne sono effetti collaterali più comunemente osservati in relazione all’uso di AAS, principalmente dovuti all’aumento della concentrazione di E2 dovuto all'aromatizzazione periferica degli AAS123_{. Inoltre, conseguentemente alle alterazioni a carico dell’asse}

ipotalamo-ipofisi-20

gonade che la somministrazione continua di AAS può provocare, possono presentarsi disfunzione erettile e infertilità dovuta all'ipogonadismo. La ginecomastia può anche essere il risultato di un abuso congiunto di AAS e di GH124,125_.

La β-HCG esogena è un altro farmaco comunemente usato ed abusato come doping che può indurre lo sviluppo di ginecomastia.

- Estrogeni esogeni ed endocrine disrupting chemicals (EDCs)

L'esposizione accidentale ad estrogeni esogeni è stata osservata nei soggetti che utilizzano creme topiche per la calvizie o in chi si alimenta con cibi derivanti da animali trattati con estrogeni126_.

Una azione estrogenica è riconosciuta anche per un gran numero di molecole naturali di derivazione vegetale raggruppate sotto il nome di fitoestrogeni127_{. I più comuni tra questi} sono i fitoestrogeni isoflavoni. Sono contenuti in un elevato numero di sostanze quotidianamente utilizzate e possono essere introdotti tramite l’alimentazione o assunti come farmaci21_.

I derivati della soia e la digossina sono fitoestrogeni di comune utilizzo ed hanno mostrato la capacità di provocare ginecomastia nei topi: sembra che per la loro somiglianza con gli estrogeni endogeni siano in grado di determinare un’azione analoga agli elevati livelli di E2; sebbene ciò, non è ancora certo il grado di femminizzazione che sono in grado di indurre nell’essere umano128,129_.

I fitoestrogeni sono ritrovabili anche in sostanze quali l’olio di lavanda e dell’albero del tè130_, cosmetici ed alimenti, come nel luppolo131 _{usato nella produzione della birra. Alcuni tipi di} fitoestrogeni isoflavoni si ritrovano anche in certi frutti, legumi e noci127,132_{. Molti prodotti} usati per la cura della pelle (lozioni, saponi, shampoo) sono stati correlati allo sviluppo di ginecomastia, la quale si risolve alla sospensione dell’uso del prodotto130_.

Particolare interesse deve essere posto anche a molte sostanze naturali o sintetiche presenti nell’ambiente o negli alimenti, che hanno attività ormonale, in particolare estrogeno-simile133_{. Questi composti vengono oggi raggruppati sotto il nome di Endocrines}

21

Disrupting Chemicals (EDCs). Tra questi ritroviamo gli idrocarburi policiclici aromatici come le dibenzo-p-diossine policlorurate e il dibenzofurano, i bisfenili policlorurati (PCBs) che sono i più diffusi e resistenti nell’ambiente. Bisfenolo A, nonifenolo e l’etinil estradiolo sono riportanti come i principali estrogeni esogeni. Anche gli erbicidi e gli ftalati, molto utilizzati nel settore agricolo ed industriale, sono etichettati come EDCs127_{. In particolare gli ftalati, di} cui il di-2-eltilexil-ftalato (DHEP) è il più diffuso, sono ritrovabili in molti prodotti tra cui materiali da costruzione, articoli per la casa, abbigliamento, cosmetici, prodotti farmaceutici, integratori alimentari, dispositivi medici, giocattoli per bambini, argilla da modellazione, imballaggi alimentari, automobili, lubrificanti, cere, sostanze per la pulizia, insetticidi. Studi riportano che l’esposizione a sostanze contenenti ftalati è maggiore nei soggetti affetti da ginecomastia adolescenziale rispetto ai gruppi di controllo134_.

È inoltre importante sottolineare come sempre più l’inquinamento endocrino venga visto come responsabile della continua riduzione della fertilità maschile che si sta osservando negli anni204_.

- Sostanze d’abuso ad uso voluttuario

L’utilizzo di sostanze d’abuso con scopo voluttuario è stato associato in modo occasionale all’aumento del rischio di sviluppare ginecomastia74,111,126,135_{. Nonostante non siano ancora} ben chiari gli esatti meccanismi patogenetici, la presenza di estrogeni vegetali è stata ipotizzata come la possibile spiegazione dell’associazione tra sviluppo di ginecomastia e l’uso di marijuana136_{. Per quanto riguarda gli oppiacei invece, si è osservato che} determinano riduzione dei valori di T, FSH e LH: questo è probabilmente dovuto all’effetto inibitorio che queste sostanze hanno sull’asse ipotalamo-ipofisi-gonade e sul testicolo stesso74

22

1.4 Classificazione

Attualmente esistono vari sistemi per la classificazione della ginecomastia, ognuno dei quali prende in considerazione aspetti differenti della stessa malattia. Tra i primi sistemi di classificazione a comparire riportiamo la classificazione di Webster: questa mira a distinguerne la ginecomastia in ghiandolare (vera), grasso-ghiandolare e grassa (falsa) 138_. Nel tempo si sono poi sviluppati molteplici sistemi classificativi, ognuno dei quali considera caratteristiche morfologiche differenti della ginecomastia. I principali sistemi classificativi esistenti sono le classificazioni secondo Webster, Simon, Fruhstofer, Rohrich, Mladick, Gusenoff, Cordova, Ratman, Barros, Çil, Monarca (Tabella 1)137_.

Tabella 2 - Sistemi di classificazione della ginecomastia. Waltho 2017137 Autore Anno Metodo di

classificazione

Sistema di classificazione Trattamento associato Webster 1946 Istologico Class.1: Tessuto connettivo periduttale

ipertrofico senza cambiamenti nel tessuto adiposo

Class.2: Aumento di entrambe i tessuti (connettivo e adiposo)

Class.3: Ipertrofia adiposa

Mastectomia con incisione infraareolare

Simon 1973 Fisico Grado1: Visibile piccolo ingrandimento della mammella, senza eccesso di cute Grado2a: Moderato ingrandimento della mammella, senza eccesso di cute Grado2b: Moderato ingrandimento della mammella con eccesso di cute Grado3: Marcato ingrandimento della mammella ed eccesso di cute

Grado1: incisione circumareolare Grado2a: incisione circumareolare Grado2b: incisione circumareolare ed escissione di cute

Grado3: asportazione della mammella con reimpianto di capezzolo

Fruhstorfer 2003 Fisico 1: da piccola a moderata 2: da modera a grande 1: SAL o UALescissione open 2: SAL o UALescissione openriduzione di cute (concentrica)

Rohrich 2003 Fisico/istologico Grado I: ipertrofia minima (<250g di tessuto mammario) senza ptosi

Ia: principalmente ghiandola IIa: principalmente fibrosi Grado II: moderata ipertrofia (250-500g di tessuto) senza ptosi

IIa: principalmente ghiandola IIb principalmente fibrosi Grado III: severa ipertrofia (>500g di tessuto mammario) con grado I di ptosi (ghiandolare o fibrosa)

Grado IV: severa ipertrofia con grado I o III di ptosi (ghiandolare o fibrosa)

Ia: UAL o SAL Ib: UAL IIa: UAL o SAL IIb: UAL

III: UAL con o senza escissione IV: UAL con o senza escissione

Mladick 2004 Fisico 1: No cadente

2: Leggermente cadente 3: Moderatamente cadente 4: Estensivamente cadente

1: piccola incisione sottoareolare è sufficiente 2: escissione a mezzaluna della cute sopraareolare con sollevamento del capezzolo 3: escissione periareolare dounught-type

23

4: escissione trasversa ellittica e trasposizione libera dell’areola

Gusenoff 2008 Fisico Grado1: Minimo eccesso di cute e grasso, minima alterazione del complesso areola-capezzolo, normale solco inframmammario

1a: no rotolo di pelle laterale 1b: rotolo laterale di pelle Grado2: Complesso areola-capezzolo e solco inframammario sotto l’idea posizione, presenza di rotolo laterale di cute, minima lassità dell’addome superiore

Grado3: complesso areola-capezzolo e solco inframammario sotto l’ideale posizione, rotolo laterale sul torace, significativa lassità dell’addome superiore.

1a: UAL seguita da SAL 1b: UAL seguita da SAL e escissione diretta di cute 2: ricostruzione di capezzolo su peduncolo

3: ricostruzione di capezzolo con trasposizione libera

Cordova 2008 Fisico Grado I: aumento in diametro e protrusione limitata alla regione dell’areola

Grado II: ipertrofia di tutte le strutture della mammella; complesso areola-capezzolo è sopra il solco inframammario

Grado III: ipertrofia di tutte le strutture della mammella, complesso capezzolo-areola alla stessa altezza o 1cm sotto il solco inframammario; include le mammelle tuberose

Grado IV: ipertrofia di tutte le strutture con complesso areola-capezzolo più di 1cm sotto il solco inframammario

I: adenectomia skin-sparing II: adenectomia skin-sparing e lipoplastica

III: adenectomia periareolare di riduzione con lipoplastica IV: mastoplastica riduttiva

Ratnam 2009 Fisico Tipo1: ingrandimento della mammella con cute elastica, senza pieghe cutanee Tipo2: allargamento della mammella con cute elastica e piega

inframammaria

Tipo3: ptosi della mammella con cute anelastica

Tipo1: escissione della mammella secondo Webster e UAL della parte toracica Tipo2: escissione secondo Webster, distruzione del solco inframammario e UAL di parete toracica e addome superiore Tipo3: escissione secondo Webster, distruzione del solco inframammario, UAL di parete toracica e addome superiore, riduzione di cute.

Barros 2012 Fisico Grado I: aumento del diametro e debole protrusione limitata alla regione dell’areola

Grado II: moderata ipertrofia della mammella con complesso areola-capezzolo sopra il solco inframammario Grado III: ipertrofia maggiore della mammella con ptosi ghiandolare e complesso areola capezzolo alla stessa altezza o 1cm sotto il solco

inframammario

Grado IV: ipertrofia maggiore con eccesso di cute, severa ptosi,

complesso areola-capezzolo sotto più di 1cm il solco inframammario

Grado I: adenectomia su incisione periareolare inferiore senza liposuzione

Grado II: Lipoplastica a vuoto, combinazione di liposuzione e adenectomia con incisione periareolare inferiore Grado III: Liposuzione seguita da escissione ghiandolare e distacco della cute in eccesso Grado IV: mastoplastica di riduzione per rimuovere ghiandola, cute ed appiattimento del torace circostante

Cil 2012 Imaging (TC) 1: Tessuto adiposo/tutto il tessuto mammario, <0.3

2: Tessuto adiposo/tutto il tessuto mammario, 0.3-0.5

3: Tessuto adiposo/tutto il tessuto mammario, >0.6 <0.3: mastectomia secondo la tecnica di webster 0.3-0.5: combinazione di mastectomia e SAL 0.6: solo SAL

Monarca 2013 Fisico/istologico I: ipertrofia minima (<250g) A: primariamente adipe B: primariamente fibrosi C: mal posizione del capezzolo D: torace di aspetto ginoide E: assenza del giugulo II: moderata ipertrofia (250-500g)

A: primariamente adipe

I: SAL/liposuzione manuale; mastectomia subcutanea con singolo punto di incisione; riposizionamento del capezzolo se IC; virilizzazione del torace (trapezoide con evidenza del giugulo) se ID/IE

24

B: primariamente fibrosi con adipe circostante

C: mal posizione del capezzolo D: moderata forma ginoide del torace

E: assenza del giugulo

III: severa ipertrofia con ptosi di grado I (>500g)

A: adipe e fibrosi con ptosi di grado I

B: mal posizione del capezzolo C: severa forma ginoide del torace

D: assenza del giugulo

IV: severa ipertrofia con ptosi di grado II o III (>500-700g)

A: adipe e fibrosi con ptosi di grado II

B: adipe e fibrosi con ptosi di grado III

C: mal posizione del capezzolo D: severa forma ginoide del torace

E: assenza del giugulo

II: SAL/liposuzione manuale; mastectomia subcutanea con singolo punto di incisione; riorientamento del capezzolo se IIC; virilizzazione del torace se IID/IIE

III: SAL/liposuzione manuale; mastectomia subcutanea con singolo punto di incisione; trasposizione del complesso areola capezzolo se

necessario; riorientamento del capezzolo se IIIC; virilizzazione del torace se IIID/IIIE

IV: SAL/liposuzione manuale; mastectomia subcutanea con trasposizione del complesso areola-capezzolo; virilizzazione del torace e riorientamento del capezzolo

Ognuno di questi autori considera caratteristiche morfologiche/istologiche/imaging differenti della ginecomastia. Attualmente non esiste un sistema classificativo che prenda in considerazione tutti questi caratteri e che sia quindi applicabile ad ogni tipo di ginecomastia/paziente; questo crea difficoltà nel definire un algoritmo chirurgico ben preciso ed applicabile a tutti i pazienti, e nel confrontare dati derivanti da diversi studi. Per essere chirurgicamente utile, ogni classe di ginecomastia dovrebbe idealmente corrispondere a un profilo di gestione unico138_.

Nove delle classificazioni sopra riportate si basano esclusivamente su caratteri morfologici della ginecomastia, descrivibili durante l’esame fisico del paziente139-145_{. Le restanti due} includono anche l’istologia del tessuto mammario nella classificazione. Soltanto una di queste due è basata esclusivamente sul tipo di tessuto mammario riscontrato (Webster)138_; l’altra prevede l’uso della imaging TC per classificare146_.

I caratteri che complessivamente i diversi sistemi di classificazione prendono in considerazione sono: (1) dimensioni della mammella, (2) cute in eccesso, (3) ptosi della mammella, (4) tessuto predominante (ghiandolare, fibroso, grasso, connettivo), (5) lassità dell’addome superiore, (6) tuberosità della mammella, (7) mal posizionamento del capezzolo, (8) forma del torace, (9) assenza della fossetta del giugulo e (10) elasticità della cute della mammella137 _{(Tabella 2).}

25

Tabella 3 - Caratteristiche considerate da ogni sistema di classificazione. Da Waltho 2017137

Nonostante i numerosi tentativi storici di classificare la malattia ed i vari approcci chirurgici effettuabili, non tutti i pazienti risultano soddisfatti dell’intervento effettuato141_{; questo si} pensa essere legato al fatto che i sistemi di classificazione attuali non siano applicabili a tutti i tipi di ginecomastia. Waltho137 _{e colleghi quindi, successivamente alla revisione delle} varie classificazioni precedentemente riportate, stabiliscono quale dovrebbero essere i criteri presi in considerazione da un sistema di classificazione ideale per la ginecomastia e propongono essi stessi un nuovo sistema classificativo. Un sistema di classificazione ideale dovrebbe guidare i chirurghi nella gestione chirurgica della ginecomastia (Tabella 3).137

26

Questo sistema di classificazione proposto è applicabile alla maggior parte delle popolazioni dei pazienti con ginecomastia: è applicabile sia ad adolescenti che adulti con ginecomastia fisiologica e ad individui con grave ptosi e ridondanza della pelle dopo la chirurgia bariatrica. Ulteriori studi prospettici sono stati indicati per convalidare questo sistema di classificazione137_.

1.5 Anatomia patologica

Istologicamente la ginecomastia è caratterizzata dalla proliferazione e dall’iperplasia dei dotti mammari che sono circondati da uno stroma fibro-connettivale. È raro incontrare veri e propri acini, come nel tessuto mammario femminile, in quanto per lo sviluppo di questi si rende necessaria l’azione congiunta di estrogeni e progesterone2_{. L'immagine istologica} cambia però nel tempo147_{. Nelle ginecomastie di lunga durata, la componente ghiandolare} è meno presente, mentre predomina la componente stromale fibrosa; la terapia medica, anche per questo motivo, è più efficace nelle fasi precoci

2_.

Tale evoluzione della struttura istologica può essere distinta in 3 fasi di cambiamenti proliferativi: la ginecomastia florida, la ginecomastia intermedia e la ginecomastia fibrosa o inattiva148_{. La ginecomastia florida è tipicamente visibile entro un anno dall'inizio e si} caratterizza per l'iperplasia epiteliale duttale, proliferazione e allungamento dei dotti, un aumento del tessuto connettivo stromale e periduttale e la proliferazione delle cellule infiammatorie periduttali. Vi è anche esteso edema periduttale e proliferazione fibroblastica stromale146_{. In questa fase lo stroma è cellulare (Figura 3). L’architettura tissutale è} variabilmente modificata e si possono trovare occasionali mitosi. La ginecomastia fibrosa mostra ridotti cambiamenti epiteliali e la fibrosi dello stroma predomina148_{; c'è un leggero} aumento del numero di condotti, con dilatazione notevole degli stessi e poca o nessuna proliferazione delle cellule epiteliali. C'è anche un aumento della quantità di stroma, fibrosi

27

stromale e una scomparsa della reazione infiammatoria147_{. La ginecomastia intermedia} presenta caratteristiche di transizione tra la forma florida e la forma fibrosa.

Figura 3 - (A) Istologicamente la ginecomastia è caratterizzata dalla presenza di dotto (frecce) circondati da tessuto fibroso o edema dello stroma (*). I lobuli sono assenzi (ematossilina e eosina, 10x). (B) i dotti epiteliali possono mostrare aree di proliferazione micropapillare atipica (frecce), la quale non viene considerata anormale (ematossilina e eosina, 20x). Da Chau 2016.

Secondo alcuni il tessuto ghiandolare potrebbe essere distinto anche in tipo-ghiandolare e tipo grasso-ghiandolare (Figura 4). Nel primo caso è presente un abbondante quantità di tessuto fibroso sotto l’areola; nel secondo caso è presente una piccola quantità di tessuto ghiandolare fibroso e predomina il tessuto adiposo149_.

Figura 4 - Tessuto ghiandolare mammario. (A-B): Tipo ghiandolare. (C): Tipo grasso ghiandolare.

I cambiamenti ghiandolari nella mammella sono gli stessi indipendentemente dall'eziologia e l'estensione della proliferazione ghiandolare dipende dall'intensità e dalla durata della stimolazione147_{. Anche le ginecomastia monolaterali mostrano le stesse caratteristiche}

28

istologiche e vengono considerate come fossero uno stadio prec oce di sviluppo di ginecomastia bilaterale22_.

1.6 Clinica & Diagnosi

1.6.1 Manifestazioni cliniche

Gli adolescenti che sviluppano ginecomastia tipicamente riferiscono dolore e senso di tensione a livello del complesso areola-capezzolo. Per contro, la ginecomastia associa a dolore meno frequentemente negli adulti, tanto che molti uomini sono del tutto asintomatici. Vari gradi di indolensimento vengono riportati. Più comunque rispetto al dolore è la spiacevole sensazione di sfregamento del capezzolo contro la maglia.

Tuttavia, la presenza di una sintomatologia severa è una potenziale indicazione per l’intervento precoce, sebbene questi sintomi sono tipicamente autolimitantesi: con l’evoluzione fibrotica il dolore tende a scomparire.

I principali problemi associati alla ginecomastia riguardano la sfera psicologico-sessuale (come meglio dettagliato più avanti), che possono comparire nei pazienti di qualsiasi età, ma in modo particolare nell’adolescente147_.

1.6.2 Diagnosi

Il percorso diagnostico della ginecomastia ha lo scopo di risolvere due questioni: 1) differenziare la ginecomastia vera dalla pseudoginecomastia, da carcinomi della mammella e da altre patologie dell’area della mammella (neurofibromi, linfangiomi, ematomi, lipomi, cisti dermoidi)88_{; 2) determinare se la ginecomastia in questione è fisiologica/primaria,} patologica/secondaria o iatrogena151_.

29 1.6.2.A Anamnesi

Il medico deve raccogliere un’attenta storia clinica dal paziente o se necessario dai genitori, focalizzata a determinare se farmaci o altre sostanze (oli di derivazione vegetale per la cura della pelle) possono aver causato il problema. L’anamnesi deve inoltre ricercare un significativo incremento ponderale a causa dell’associazione che esiste tra la ginecomastia e l’obesità. Per contro il riscontro un importante perdita di peso associata alla ginecomastia può sottendere una disfunzione dell’asse ipotalamo-ipofisi, configurante una quadro di ipogonadismo secondario152_{. Anche anomalie del visus, con cefalea e anomalie} comportamentali possono sottendere una patologia dell’asse ipotalamo-ipofisaria. Inoltre nei casi di ipogonadismo possono essere presenti riduzione della libido e disfunzione erettile.

Importante indagare anche la presenza di patologie epatiche, renali e tiroidee in quanto possono essere alla base delle modifiche ormonali che determineranno poi ginecomastia. Anche il riscontro di facile affaticamento, l’ittero, la presenza di edemi declivi, intolleranza al caldo, palpitazioni possono essere un indice delle patologie d’organo sopra indicata. Infine un’attenta storia familiare riguardo la ginecomastia deve essere raccolta in quanto circa la metà di pazienti presenta familiarità per il disturbo (ginecomastia familiare)46,153_. Dolore testicolare e presenza di tumefazione del testicolo devono essere valutati in tutti i pazienti affetti da ginecomatia71_{. Altre importanti informazioni potrebbero riguardare} pregressi traumi testicolari, tumori testicolari e/o le terapie effettuate per il trattamento degli stessi.

1.6.2.B Esame fisico

Le mammelle devono essere attentamente ispezionate e palpate. La mammella maschile normale è relativamente piatta con un certo grado di pienezza intorno al complesso del capezzolo-areola1_{. La ginecomastia vera può essere distinta dall'adiposità della mammella} semplicemente mediante la palpazione. Con il paziente supino con le mani unite dietro la

30

testa (Figura 5), l'esaminatore afferra la mammella tra il pollice e l'indice, palpandola spostandosi con le dita centripetamente verso il capezzolo154,155_.

Figura 5 - Esame fisico della ginecomastia per distinguere la forma vera dalla falsa e dai casi di carcinoma mammario. Il primo ed il secondo dito vengono posizionati sul lato opposto del complesso areola -capezzolo. La ginecomastia si apprezza come un disco di tessuto dalla consistenza gommosa, mobile, posizionato sotto l’areola. La ginecomastia falsa non presenta masse palpabili. Il riscontro di altre masse posizionate eccentricamente deve far sospettare la presenza di un carcinoma mammario. Da: Braunstein GD. Gynecomastia. N Engl J Med 2007; 357:1229

In caso di ginecomastia, un disco di tessuto ghiandolare liberamente mobile può essere palpato concentricamente sotto l’areola ed il capezzolo155,156_{. Il tessuto ghiandolare ha una} consistenza gommosa, è più consistente del tessuto adiposo circostante e nelle ginecomastie di recente insorgenza (meno di 6 mesi) tende ad essere tenero alla palpazione155_{. Per contro in caso di pseudoginecomastia, nessun disco ghiandolare}

31

sottoareolare viene palpato154,155_{. Inoltre, nella ginecomastia vera, gli estrogeni scuriscono} l’areola, quindi in alcuni pazienti possono riscontrarsi cambiamenti della pigmentazione della stessa157_{. L’esame fisico permette quindi di distinguere la ginecomastia vera dalla} falsa, senza necessità di successive indagini strumentali.

Secondo alcuni autori è possibile parlare di ginecomastia a partire da 0,5cm di diametro del disco subareolare. Altri autori, sostengono che si dovrebbe parlare di ginecomastia sopra i 2 cm di diametro20_{. Nel caso la ghiandola oltrepassi 4cm di diametro è possibile parlare di} macroginecomastia152_{. Nei casi di macroginecomastia, l'areola e il capezzolo formano un} tumulo secondario sopra il seno a forma di cupola come nello sviluppo del seno femminile di fase Tanner II150,156_.

Le caratteristiche tipiche dell’esame clinico della ginecomastia sono il tessuto ghiandolare posizionato centralmente, simmetrico nella forma, tipicamente bilaterale, morbido alla palpazione (se nelle fasi precoci del corso della malattia).

Sebbene la ginecomastia sia tipicamente bilaterale, alcuni pazienti presentano un ingrandimento monolaterale della mammella o un ingrandimento bilaterale asimmetrico: una delle due mammelle può infatti ingrandirsi alcuni mesi prima della controlaterale18_{. La} ginecomastia unilaterale dovrebbe sempre essere differenziata dal cancro al seno. Quest'ultimo è di solito molto duro sulla palpazione e trova eccentricamente dal capezzolo e dalla areola155_{. Il dolore è meno comune con il cancro al seno che con la ginecomastia}158_. In caso di neoplasia può essere presente il rilievo della cute e il rientro del capezzolo, nonché la fuoriuscita di liquido dallo stesso: questi segni possono essere osservati nel carcinoma mammario ma mai nella ginecomastia155_{. La linfadenopatia è anche sospetta} per malignità. Importante sottolineare che la ginecomastia non sembri essere un fattore di rischio per lo sviluppo di carcinoma mammario maschile205_{, anche se in un recente studio} viene descritto il riscontro di carcinoma duttale in situ (DCIS), mono o bilaterale, in 5 giovani pazienti operati per ginecomastia206_.

32

Nell’esame clinico devono essere inoltre inclusi l’altezza, il peso, lo stadio di sviluppo puberale, dimensione e palpazione dei testicoli1_.

1.6.2.C Esami di laboratorio

La valutazione dei livelli sierici di LH, T, E2, PRL, DHEAS e ormone tireostimolante (TSH)22,154 _{deve essere effettuata. Risulta necessaria anche l’effettuazione test di} funzionalità renale ed epatica. Se all’esame clinico entrambe i testicoli sono piccoli (volume inferiore a 6 ml), dovrebbe essere valutato il cariotipo159 _{e, in caso di gonadi asimmetriche,} devono essere valutati i livelli sierici di βHCG, α-fetoproteina (αFP) e lattico deidrogenasi (LDH). Livelli elevati di βHCG e risultati normali sull'ecografia testicolare sono indicativi per la ricerca di tumori secernenti βHCG extragonadici160_{. Una costellazione di crescita} staturale accelerata, alto E2, basso LH e normale imaging testicolare e surrenale è tipica per l'aumento della attività aromatasi periferica (sindrome eccessiva aromatasi)58,152_. Tuttavia la maggior parte delle ginecomastie in età puberale sono una condizione fisiologica161_{. È quindi dibattuta la necessità di effettuare una valutazione biochimica per} tutte le ginecomastie adolescenziali149_{. Inoltre, molti autori riferiscono che una dettagliata} raccolta della storia clinica e l'esame fisico completo sono sufficienti per la valutazione della ginecomastia puberale34,149,161 _.

1.6.2.D Imaging

Quando l’esame fisico della mammella è sospetto o non del tutto dirimente per ginecomastia vera, deve essere esclusa la possibile presenza di un carcinoma mammario tramite l’imaging, seppure si tratti di una patologia rara. Non esiste un solo algoritmo di elaborazione diagnostica standard attualmente accettato per la valutazione del paziente maschile con sintomi mammari.

La valutazione imaging della mammella maschile viene tipicamente effettua con la mammografia e/o con l’ecografia148_{. All’imaging si descrivono 3 distinti pattern di} ginecomastia: nodulare, dendritica e diffusa.

33 - Pattern nodulare

La ginecomastia nodulare si verifica nella fase iniziale (fase florida) della ginecomastia. In genere corrisponde al periodo sintomatologico ed ha durata inferiore ad 1 anno162,163_.

Alla mammografia si presenta come una densità subareolare nodulare o a ventaglio (Figura

5 A e B). All’ecografia appare come un'area ipoecogena a forma di ventaglio/disco sotto

l’areola, che può essere ipervascolare a causa della proliferazione dello stroma (Figura 5

C e D)162,164_.

- Dendritica

La ginecomastia dendritica si riscontra nelle ginecomastie di durata superiore ad 1 anno (fase inattiva o fibrosa)162,163_{. Si presenta alla mammografia come una densità subareolare} a forma di fiamma con estensioni a dito che si irradiano dal capezzolo (Figura 6 A-D)165_. All’ecografia, la ginecomastia dendritica può avere l'aspetto di una zona ipoecogena

Figura 6 - Ginecomastia Nodulare. (A) Mammografia craniocaudale e mediolaterale obliqua: mostra densità nodulare sottoareolare (freccia). (C) Ecografia della corrispettiva area: forma di disco/ventaglio di tessuto ipoecogeno (freccia). (D) Immagine in Power Doppler che mostra una modesta vascolarizzazione. Da Chau 2016.

34

serpiginosa con proiezioni a forma di dito nella regione subareolare (Figura 6 E)166_{. A causa} della fibrosi stromale, questo sottotipo è tipicamente irreversibile.

Figura 7 - Ginecomastia dendritica. (A-D) Mammografia mediolaterale obliqua di 4 differenti pazienti, mostrano una varia quantità di tessuto sottoareolare a fiamma, che si irradia dalla regione del capezzolo. (E) Ecografia che mostra un’area ipoecogena serpiginosa con proiezioni a dito di guanto in posizione sottoareolare che si estendono posteriormente (frecce). Da Chau 2016.

- Diffusa

La ginecomastia diffusa è di solito vista nell'ambito della terapia ad alto dosaggio di estrogeni o dell’esposizione ad estrogeni esogeni165,166_.

Figura 8 - Ginecomastia diffusa. (A) Mammografia craniocaudale e (B) mediolaterale obliqua: mostrano un’eterogenea densità della mammella, simile alla mammella femminile. (C) L’ecografia mostra un aumento del volume e dell’ecogenicità del tessuto mammario (frecce). Da Chau 2016.

35

Sulla mammografia, la mammella è eterogeneamente densa, con componenti di tipo sia nodulare che dendritico, con un pattern che ricorda la mammella femminile (Figura 7 A e

B)165_{. Agli ultrasuoni, c'è un aumento del volume e dell'ecogeneità del tessuto mammario,} identico ai seni femminili (Figura 7C)166_.

È quindi importante sottolineare che i risultati sull'esame fisico sospetto per malignità richiedono un'ulteriore valutazione con l'imaging, mentre i risultati di esame fisico normale o benigno generalmente non richiedono una valutazione dell'immagine167_{. La valutazione e} la gestione delle malattie del seno maschile sono ottimamente realizzate con un algoritmo basato su una stratificazione dei risultati dell'esame fisico e, se necessario, dell'utilizzo di valutazione aggiuntiva delle immagini con mammografia e ultrasuoni. Questo riduce molto la necessità di biopsie160_.

Inoltre l’ecografia permette facilmente di distingue la ginecomastia vera dalla falsa168_{, la} quale appare iperecogena per la maggior quantità di tessuti fibrosi e adiposi169_.

1.7 Impatto psicologico nell’adolescente

Riscontri aneddotici suggeriscono che i maschi che sviluppano ginecomastia adolescenziale riducono seriamente le loro attività sociali, in un momento in cui le relazioni e le interazioni sociali sono di particolare rilievo per lo sviluppo e la formazione dell’individuo172_.

Sono pochi gli studi condotti sull’impatto che la ginecomastia può avere sulla salute mentale e sulla qualità della vita dei pazienti che ne sono affetti. Nonostante ciò, i pochi studi effettuati suggeriscono che varie conseguenze psicosociali e psicologiche sono legate alla ginecomastia. Tra queste ritroviamo la depressione173-175_{, l' ansia}173,175_{, i disturbi della} condotta alimentare (DCA)176,177_{, problemi di genere come il senso di inadeguatezza} nell’aspetto maschile174,178,179_{, l'insoddisfazione del proprio corpo e la riduzione}

36

dell'autostima170_{. Alcuni studi hanno anche riscontrato in questa popolazione un aumento} del tasso di omosessualità e bisessualità174,178_{, presenza di meccanismi di maladaptative} coping173,174,178,180_{, la riduzione della qualità di vita}176,181_{. Tutto ciò, nell’adolescente con} ginecomastia, può giungere fino ad influenze la personalità, a disturbare la propria immagine corporea (come dimostrato dal crescente numero di interventi chirurgici per ginecomastia che si è osservato negli anni – American Society of Plastic Surgery 2015), ad evitare la partecipazione agli sport, a formare una eccessiva autocoscienza, al ritiro sociale e scolastico, a stress psicologico. Possono inoltre comparire germo-fobia, forte vergogna, disagio emotivo, interferenza con le relazioni sociali, forte senso di imbarazzo, solitudine e ideazione suicida. Alla ginecomastia viene anche attribuita la riduzione della funzionalità erettile180_.

Tra i meccanismi di coping che vengono messi in atto da i ragazzi con ginecomastia si riscontra indossare più camice, avvolgere il petto in un involucro di plastica o nel nastro adesivo, camminare con le spalle sconnesse e le braccia piegate, limitare le attività fisiche e sociali fino ad evitare la scuola173_{. Gli adolescenti e li uomini con ginecomastia spesso} riportano il ritiro sociale e limitano le attività che potrebbero esporre il petto a causa della ginecomastia174,178,182,183_{. Molti di questi meccanismi di copertura potrebbero lasciare} conseguenze potenzialmente durature: per esempio, la cattiva postura potrebbe portare a mal di schiena cronico, l’auto ipoalimentazione potrebbe ostacolare il corretto sviluppo fisico (soprattutto per gli adolescenti), e il ritiro sociale precoce potrebbe impedire al bambino di apprendere le competenze sociali adeguate.

Importante sottolineare come, nonostante la ginecomastia sia un disturbo che possa colpire più fasce di età, la maggior parte delle informazioni riguardo l’impatto psicologico/psicosociale che essa può avere sulla persona, derivano da studi su maschi adolescenti (le altre fasce di età sono meno rappresentate)170_{. Le normali transizioni} adolescenziali comportano lo sviluppo dell'identità rispetto alla confusione dei ruoli e alla maturazione sessuale, dove vengono affrontati temi legati alla socializzazione, al ruolo di