Corso di Laurea in Scienze Ambientali
Tesi di Laurea
Analoghi carbonati delle ipriti:
effetto del gruppo uscente e reazioni one-pot
Relatore: Prof. Pietro Tundo Correlatore: Prof. Fabio Arico’
Laureanda: Carraro Giulia Matricola: 815596
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INDICE
1. INTRODUZIONE ... 2
1.1. I principi della Green Chemistry ... 2
1.2. Le ipriti: storia, impiego come armi chimiche e impatto ambientale ... 3
1.3. Le ipriti: Reattività ... 7
1.4. Dimetilcarbonato: sintesi e proprietà ... 9
1.5. Reattività del dimetilcarbonato ... 11
1.6 Analoghi carbonati delle ipriti ... 13
1.6.1. Reazioni in autoclave ... 13
1.6.2 Sintesi di Azacorona impiegando le mostarde carbonate all’azoto... 21
1.6.3. Reazioni in neat ... 23
2. SCOPO, METODOLOGIE E RISULTATI ... 27
3. RISULTATI E DISCUSSIONE... 29
3.1 Sintesi delle ipriti carbonate allo zolfo ... 29
3.2 Reazioni degli analoghi carbonati delle ipriti con il fenolo in autoclave ... 30
3.3 Reazioni degli analoghi carbonati delle ipriti con il fenolo in neat ... 33
3.3.1 Reazione del 2-(metitio)etil etil carbonato 2 con diversi nucleofili in neat ... 36
3.4 Reazioni in neat con il metodo one-pot ... 38
3.4.1 Reazioni one-pot in neat: effetto del tipo di alcol sulla carbossimetilazione ... 42
3.4.2 Reazioni one-pot in neat impiegando diversi nucleofili ... 45
4. CONCLUSIONI ... 47
5 PARTE SPERIMENTALE ... 49
5.1 Strumentazione, reagenti e solventi ... 49
5.2 Sintesi dei 2-(metiltio)etil alchil carbonati ... 49
5.3 Reazioni degli analoghi carbonati delle ipriti in autoclave con fenolo ... 52
5.4 Reazioni degli analoghi carbonati delle ipriti in neat con fenolo ... 53
5.4.1. Reazioni dell’ analogo carbonato dell’ iprite 2 in neat con diversi nucleofili ... 53
5.5 Reazioni degli analoghi carbonati delle ipriti con il metodo one-pot in neat ... 56
5.5.1 Reazioni con il metodo one-pot in neat: sintesi del prodotto alchilato 8 impiegando diversi catalizzatori ... 57
5.6 Reazioni con il metodo one-pot in neat impiegando diversi alcol... 57
5.7 Reazioni con il metodo one-pot in neat impiegando diversi nucleofili ... 59
1. INTRODUZIONE
1.1. I principi della Green Chemistry
La Green Chemistry è un approccio non solo scientifico, ma anche etico della chimica che prevede la riduzione dell’uso di reagenti, prodotti o solventi pericolosi per la salute umana
e la sicurezza ambientale.1 I prodotti della chimica verde quindi hanno un potenziale
rischio ambientale basso o nullo.
Nel 1996 Paul Anastas e John Warner identificarono le linee guida sulle quali sono stati definiti i 12 principi della Green Chemistry i quali prevedono: di evitare la produzione dei reflui; ridurre lo spreco dei materiali utilizzati nei processi chimici, le sostanze prodotte ed utilizzate devono essere poco o per nulla tossiche per l’uomo o per l’ambiente; ridurre o eliminare l’uso di sostanze ausiliarie, minimizzare il fabbisogno energetico dei metodi utilizzati, privilegiare i reagenti con azione catalitica se possibile, progettare prodotti che una volta a contatto con l’ambiente si degradano e non permangano, lo sviluppo di metodiche di analisi che consentano il monitoraggio in tempo reale dei processi con la
possibilità di controllo degli stessi.2
L’applicazione dei principi della Chimica Verde è stato quindi oggetto di un Convegno dell’Organizzazione internazionale per la Cooperazione e lo Sviluppo eEonomico (OCSE) tenutosi a Venezia 1998. Durante questo convegno, alla presenza di rappresentanti dei governi, delle industrie e dell’università di 22 Paesi sono state individuate sette aree per lo sviluppo della Green Chemistry: l’uso di feedstock alternativi, l’uso di reagenti innocui, l’utilizzo di processi naturali, l’uso di solventi alternativi, la progettazione di sostanze chimiche più sicure, lo sviluppo di condizioni di reazione
alternative e la riduzione del consumo energetico.3
Queste aree di ricerca sono ad oggi attualissime e alcune di queste, in particolare la progettazione di sostanze chimiche più sicure, sono il focus di questo studio di tesi.
3
1.2. Le ipriti: storia, impiego come armi chimiche e impatto ambientale
Il bis(ß-cloroetil)solfuro detto anche gas mostarda, appartiene ad una famiglia di sostanze organiche clorurate tristemente note per essere state usate come armi chimiche. Questo composto fu sintetizzato per la prima volta nel 1822 dal chimico e fisico francese Despretz e venne così chiamato a causa dell’odore di rafano che emanano alcuni dei suoi sottoprodotti. Successivamente, nel 1886 Meyer riportò la sintesi di mostarde allo zolfo con un alto grado di purezza. Tali prodotti erano economici, facili da produrre, stoccare e distribuire.4Figura 1. Struttura chimica delle (half)mostarde allo zolfo e dei loro analoghi all’azoto e all’ossigeno.
Il gas mostarda allo zolfo fu impiegato militarmente per la prima volta durante la Prima Guerra Mondiale nella notte tra il 12 ed il 13 luglio 1917 in un’offensiva tedesca contro le truppe franco-britanniche nei pressi di Ypres in Belgio e da questa località prenderà il nome di iprite.3
Il bis(ß-cloroetil)solfuro fu successivamente utilizzato durante la conquista dell’Etiopia tra il 1935 e 1936 da parte dell’Italia.
Durante la Seconda Guerra mondiale le ipriti furono impiegate dai Giapponesi in Cina a Ichang.
4
In Italia, il 2 dicembre 1943, la nave americana John Harvey che trasportava 100 tonnellate di gas mostarda fu colpita durante un bombardamento tedesco al porto di Bari
esponendo lo popolazione ai vapori tossici.6
Tra il 1963 ed 1967 l’Egitto utilizzò le ipriti nella guerra contro lo Yemen. Nel corso degli anni ’80 nel conflitto Iran-Iraq sono state riscontrate prove del loro impiego: oltre 100.000 Iraniani sono stati colpiti dalle mostarde solforate ed un terzo sta ancora soffrendo per i loro effetti a lungo termine. Nel 1990-91 i gas mostarda hanno lasciato il segno anche nella Guerra del Golfo.
Il 13 gennaio 1993 a Parigi la Chemical Weapons Convention (CWC) proibì la fabbricazione, lo stoccaggio, il trasporto e l’impiego dei gas mostarda come arma chimica. Venne dato il permesso di preparare questi composti solo in piccola scala ai fini della ricerca medica e farmaceutica. Attualmente è legata a questi composti la paura di possibili utilizzi per scopi terroristici.5
Oltre al gas mostarda allo zolfo sono note anche ipriti all’azoto, all’ossigeno (Figura
1) e le half-mostarde, analoghi derivati monoclorurati detti anche ipriti asimmetriche.6
Nonostante il nome col quale sono conosciute, le gas mostarde si presentano come liquidi inodori, oleosi e di colore giallo. Come già riportato, le ipriti allo zolfo a causa della presenza di sottoprodotti di sintesi hanno un odore simile a quello dell’aglio o del rafano mentre quelle all’azoto esalano un olezzo simile al pesce. Le caratteristiche chimico-fisiche dell’iprite allo zolfo sono riportate in Tabella 1.
Tabella 1. Proprietà chimiche e fisiche delle ipriti allo zolfo.7
Proprietà bis(ß-cloroetil)solfuro
Peso molecolare 159.08
Densità 1.27
Solubilità Molto idrofobico
Punti di congelamento 14.45 °C (HD)
Punto di ebollizione 215-217 °C
Volatilità (mg/m3, 20 °C) 610
Persistenza Alta (giorni-settimane)
5
a) S. Mérat, J.P. Perez , M. Rüttimann , E. Bordier ,A. Lienhard , B. Lenoir , B. Pats. Annales Françaises d’Anesthésie et de Réanimation 2003, 22, 108; b) J. S. Graham , B. A. Schoneboom. Chem. Biol. Interact.
5
Le ipriti sono composti estremamente tossici per l’uomo con effetti immediati e a lungo
termine. Nello specifico:
Gli effetti immediati sono dovuti al rilascio di acido cloridrico a contatto con la pelle
che porta alla formazione di vesciche.8 Inoltre possono colpire anche gli occhi e per
inalazione il tratto respiratorio e i polmoni che sono i primi organi ad essere esposti. La reazione tra l’iprite e l’acqua intrappolata nei polmoni porta alla formazione di acido cloridrico e conseguentemente alla morte per soffocamento. La quantità minima di iprite sufficiente a provocare lesioni cutanee negli esseri umani è circa 20 mg cm2.9
A lungo termine tali composti possono provocare danni permanenti agli occhi e alla
pelle, problemi al tratto respiratorio, alla riproduzione, effetti gastrointestinali, effetti ematologici e cancerogeni. Il meccanismo di tossicità non è ancora del tutto chiaro. La teoria più credibile è l’alchilazione dei costituenti cellulari; principalmente gli acidi nucleici, le proteine di membrana e le membrane lipidiche. Tali reazioni
danneggiano e uccidono la cellula (Figura 2).10
Figura 2. Effetti delle ipriti sulla cellula e conseguenze sulle funzioni dell’organismo.
Anche se molto sottovalutato, l’uso militare ed industriale delle ipriti ha provocato molti danni ambientali a causa della contaminazione del suolo con cui sono venute a contatto.
8
P. Tundo, F. Aricò, M. Chiurato, J. Peltier. Eur. J.Org. Chem. 2012, 3223.
9
R. P. Chilcott, J. Jenner, W. Carrick, S. A. M. Hotchkiss, P. Rice. J. Appl. Toxicol., 2000, 20, 349.
10
Le ricerche condotte fin ora sono però state effettuate semplificando le condizioni di contaminazione cioè considerando le ipriti distillate pure in soluzioni acquose semplici, questo per cercare di spiegare con dei modelli il loro comportamento nella più complessa
matrice ambientale.11
L’effetto immediato è una riduzione del pH di 3 unità rispetto al suolo incontaminato
dovuto alla produzione di acido cloridrico. Nel caso dell’iprite allo zolfo,
contemporaneamente all’acido si forma per idrolisi il tiodiglicole (TDG) in rapporto molare
TDG:HCl 1:2.12 Quest’ultimo può rimanere nel suolo per oltre 60 anni ed è classificato
come inquinante persistente a bassa tossicità. Il TDG inoltre essendo miscibile in acqua costituisce un rischio per le falde acquifere e le acque costiere. In presenza di acido cloridrico, il TDG può riconvertirsi in gas mostarda o in altri pericolosi prodotti clorurati.13 Recentemente negli Stati Uniti è stata sperimentata con successo la biodegradazione del
TDG usando diversi ceppi batterici selezionati su terreni contaminati con gas mostarda.14
Altro aspetto da non sottovalutare è il fatto che i le ipriti contengono diverse sostanze impurità e additivi oltre ad avere delle conseguenze una volta liberate nell’ambiente possono influenzare la reattività delle ipriti stesse.
Fin ora gli sforzi per decontaminare le aree inquinate da gas mostarda si sono concentrati sulla valutazione e la gestione basate su più livelli, del rischio per la salute umana:
1. Livello 1: Risk Screening and Prioritisation che si basa sulla raccolta di informazioni generali riguardo agli usi precedenti del sito investigato.
2. Livello 2: Generic Quantitative Risk Assessment (GQRA) il quale avanza delle ipotesi riguardo alla situazione del sito basandosi sulle le proprietà chimiche e fisiche del contaminante per produrre i Generic Assessment Criteria (GAC) questo per individuare i livelli di concentrazioni accettabili nel suolo per il sito specifico. 3. Livello 3: Detailed Quantitative Risk Assessment (DQRA) nel quale si raccolgono
dati scientifici specifici sul sito investigato passando quindi ad una fase molto più realistica e specifica.
Per quanto riguarda la gestione del rischio, la soluzione più consigliata per il trattamento delle zone contaminate da ipriti è l’incenerimento, ma tale pratica è molto onerosa sia dal
11
7
punto di vista energetico che da un punto di vista economico soprattutto se il sito si trova a lunga distanza dagli impianti dedicati. Ovviamente una maggior comprensione delle proprietà chimiche e fisiche delle ipriti porterebbe a migliorare i criteri di valutazione dei siti contaminati e individuare azioni correttive più specifiche e meno onerose in-situ. Una possibile alternativa all’incenerimento infatti può essere il metodo dell’Attenuazione Naturale Monitorata (MNA) nel quale i processi naturali portano alla decontaminazione purché sia dimostrato in un range di tempo che deve essere accettabile.
1.3. Le ipriti: Reattività
Dal punto di vista chimico, le ipriti allo zolfo e all’azoto ed i loro analoghi monosostituiti (half-mostarde) sono degli ottimi elettrofili. Questi composti eliminano spontaneamente lo ione cloruro attraverso una sostituzione nucleofila intramolecolare promossa dall’effetto anchimerico dell’atomo di zolfo (o azoto) centrale per formare un intermedio ionico ciclico a tre termini detto rispettivamente episolfonico nel caso dello zolfo ed aziridinico nel caso dell’azoto. Questo intermedio è altamente reattivo anche in presenza di nucleofili (Nu) blandi.
Schema 1. Meccanismo di reazione delle ipriti allo zolfo e all’azoto con un generico nucleofilo (Nu).
In particolare il meccanismo di reazione di una generica iprite avviene in 2 steps (Schema 1).
1. Nello stadio più lento della reazione si forma l’anello a tre membri grazie all’effetto anchimerico dello zolfo e dell’azoto liberando l’anione cloruro.
2. Il nucleofilo attacca l’intermedio ciclico formando il prodotto alchilato.
L’intermedio ciclico a tre termini essendo molto reattivo ed instabile può anche
polimerizzare o idrolizzarsi (Schema 2) attaccando per esempio le molecole biologiche.15
15
Il meccanismo del processo di idrolisi delle ipriti allo zolfo prevede: 1. la formazione all’equilibrio del catione episolfonico II (Schema 2);
2. il catione si idrolizza per formare il relativo alcol III (Schema 2) tramite un altro processo di equilibrio;
3. oppure, reagisce con altri nucleofili circostanti per dare prodotti dimerizzati IV e V
(Schema. 2).6
Schema 2. Reazioni di idrolisi e polimerizzazione delle ipriti allo zolfo.
Gli analoghi all’ossigeno sono meno reattivi e meno tossici in quanto privi di effetto
anchimerico. Le ipriti essendo buoni elettrofili sono largamente impiegate sia in sintesi
organiche che inorganiche ed in preparazioni di intermedi farmaceutici.16 Sono anche
utilizzate come intermedi per altri impieghi come tinture tessili, inchiostri, solventi per
stampe.17
16
a) M. C. S. Barnes, H. J. Dennison, S. S. Flack, J. A. Lumley, P. S. Pang, K. C. Spencer, WO2011/27156, 2011; b) S.A. Laufer, S. Margutti, J. Med. Chem. 2008, 51, 2580; c) D. M. Goldstein, M. Rueth, US2007/219195A1, 2007; d) A. M. Birch, I. Simpson, A. Stocker, P. R. O. Whittamore, WO2005/20987,
9
1.4. Dimetilcarbonato: sintesi e proprietà
Il dimetilcarbonato (DMC) sta acquistando un ruolo sempre più importante nell’industria
chimica principalmente per la sua versatilità come solvente e reagente e per la sua
non-tossicità verso l’uomo e l’ambiente.18
Nello specifico la Tabella 2 riporta le caratteristiche chimico-fisiche principali del DMC.
Tabella 2. Proprietà chimico-fisiche del DMC.19
Temp. di fusione (°C) 4.6
Temp. di evaporazione (°C) 90.3
Densità 1.07
Azeotropo Acqua, alcoli
Solubilità in acqua (g\100g) 13.9
Costante dielettrica (ε) 3.087
Momento dipolare (μ, D) 0.91
Il DMC è considerato un reagente “green” in quanto è biodegradabile ed ha un basso tasso di bioaccumulo e persistenza. Inoltre questo composto è 1000 volte meno tossico
del fosgene20 del quale è considerato il più valido sostituto nelle reazioni di
metossicarbonilazione.21
Il fosgene è un composto estremamente tossico impiegato per diversi anni come arma chimica. Gli usi principali del fosgene riguardano la produzione di isocianati (usati come materia prima per poliuretani e prodotti farmaceutici) e policarbonati. A causa dell’elevata pericolosità il suo impiego è sempre più ristretto da misure di sicurezza da adottare durante i processi produzione, trasporto e stoccaggio. Inoltre lo smaltimento dei rifiuti comporta costi sempre più elevati.
Altro motivo per rimpiazzare il fosgene è la produzione di grandi quantità di sottoprodotti alogenati anch’essi pericolosi e tossici i quali spesso si trovano in reflui acquosi difficili da smaltire. Inoltre, le reazioni che coinvolgono il fosgene spesso
18
a) F. Rivetti, U. Romano, D. Delledonne in Dimethyl carbonate and its production technology, Green Chemistry, P. T. Anastas and T. C. Williamson Eds., ACS Symposium Series Vol. 626, 1996, pp. 70; b) F. Rivetti, P.T. Anastas, P. Tundo in Challenging Pespectives, Green Chemistry, Casa Ed. Oxford University Press, Oxford, 2001, pp. 201.
19
P. Tundo, M. Selva, Acc. Chem. Res., 2002,35,9, 706.
20
N. Keller, G. Rebmann, V. Keller J. Mol. Catal. A: Chem., 2010, 1, 317
21
richiedono l'uso di solventi alogenati, come CH2Cl2, cloro e diclorobenzene, che rischiano
di aumentare i problemi ambientali.22
In questo contesto la sostituzione del fosgene con il DMC in reazioni di carbossimetilazione è particolarmente auspicabile. Inizialmente il DMC veniva sintetizzato utilizzando come reagenti fosgene e metanolo in presenza di idrossido di sodio come base o di un’ammina terziaria (Schema 3). Questo processo è rischioso in quando prevede l’utilizzo del fosgene che, come già accennato in precedenza, è una sostanza fortemente tossicità e irritante.
Schema 3. Uso del fosgene per la sintesi del DMC.
Dal 1984 la sintesi del DMC è stata resa più “Green” in quanto si iniziarono ad utilizzare
processi innovativi che non prevedevano l’uso del fosgene (Schema 4).
Nel 1983 Enichem ha sviluppato la sintesi del DMC operando attraverso la carbonilazione ossidativa del metanolo in presenza catalitica di sali di rame (eq. 1, Schema 4). I reagenti impiegati sono economici e inoltre viene aumentata la capacità
produttiva rispetto alla reazione con il fosgene.23
Nel 1993, in Giappone, il DMC ha cominciato ad essere sintetizzato attraverso il processo UBE (eq. 2, Schema 4) che prevede due steps ovvero formazione del metilnitrito e successivamente reazione con il monossido di carbonio impiegando catalizzatori metallici. La formazione di monossido di azoto non è un problema in quando viene riciclato essendo esso stesso un reagente.
Successivamente la sintesi del DMC è stata condotta con l’utilizzo di metanolo e
biossido di carbonio in condizioni supercritiche ad una temperatura di 50-70 °C (eq. 3,
Schema 4). In questo processo si impiegano membrane idrolitiche che catturano l’acqua
formatasi nella reazione di equilibrio per permettere di incrementare la resa del DMC. L’equazione 4 dello Schema 4 illustra un’altra via sintetica, brevettata dalla Asahi Kasei Chemicals Corporation in Cina, la quale utilizza gli epossidi come precursori del DMC. Gli epossidi vengono fatti reagire con il biossido di carbonio utilizzando MgO come catalizzatore per la preparazione di un carbonato ciclico. Questo poi viene transesterificato
11
con metanolo (o un qualsiasi alcol di interesse) impiegando come catalizzatori le zeoliti per
produrre DMC.24 In questo processo non si forma l’azeotropo metanolo\DMC che è difficile
da separare ed è per questo che risulta molto più economico rispetto ai precedenti.25
Schema 4. Sintesi alternative per il DMC.
Le applicazioni industriali del DMC coprono molti campi; i suoi impieghi principali sono :
come additivo nei carburanti e nelle vernici;
nella sintesi di policarbonati aromatici;
agente metilante e metossicarbonilante;
solvente.
1.5. Reattività del dimetilcarbonato
Il dimetilcarbonato ha tre centri reattivi che possono interagire con i nucleofili:
uno sul carbonio carbonilico (Figura 3);
due sui carboni alchilici (Figura 3).
Tali centri possono essere classificati secondo il principio della teoria Hard-Soft Acid-Base di Pearson la quale afferma che un acido hard reagisce preferibilmente con una base hard
mentre un acido soft reagisce preferibilmente con una base soft.26 La distinzione tra
composti hard e soft non è netta, esistono infatti anche sostanze “borderline”, nella Tabella 3 sono riportate le caratteristiche che in genere distinguono le due categorie.
24
Asahi Kasei Chemicals Corporation Patent, WO2007/34669 A1, 2007.
25
F. Wang, N. Zhao, F. Xiao, W. Wei, Y. Sun., Ind. Eng. Chem. Res., 2007, 46 (26), 8975.
26
Tabella 3. Caratteristiche generali dei composti Hard e Soft.
HARD SOFT
Bassa polarizzabilità Piccole dimensioni Alto stato di ossidazione Carica più concentrata Specie solvatabile
Alta polarizzabilità Grandi dimensioni Basso stato ossidazione Poca carica positiva dispersa Poco solvatabile
Figura 3. Struttura del DMC
Il gruppo carbonilico, quindi è un sito elettrofilo hard come conseguenza della sua carica positiva polarizzata e dell’ibridazione dell’orbitale sp2. I due gruppi metilici invece, sono
due centri soft, per via degli orbitali ibridati sp3 e i loro atomi di carbonio saturi hanno una
carica positiva meno concentrata e un basso grado di polarizzazione.27
Nella doppia reattività del DMC la temperatura gioca un ruolo discriminante (Figura 3). Infatti, a temperatura di reflusso (T = 90 °C), il DMC agisce come agente
13
reazione BAc2. Questa reazione è di equilibrio e come sottoprodotto si forma solo una
molecola di metanolo (eq.1, Schema 5). A temperature maggiori di 150 °C il DMC agisce da agente metilante (sostituto di metil ioduro o dimetilsolfato) con un nucleofilo soft
attraverso un meccanismo di reazione BAl2. In questo caso si formano come sottoprodotti
metanolo e biossido di carbonio in una reazione irreversibile in quanto sotto controllo cinetico (eq.2, Schema 5)
Schema 5. Meccanismo di reazione BAc2 e BAl2 del DMC.
1.6 Analoghi carbonati delle ipriti
I gas mostarda, malgrado la loro tossicità, sono ancora molto utilizzati sia in sintesi organiche che inorganiche a causa della loro reattività come elettrofili. Recentemente il gruppo di ricerca del Prof. Tundo ha sintetizzato una nuova classe di composti analoghi carbonati delle ipriti. In questi composti, gli atomi di cloro delle mostarde sono stati sostituiti con delle unità di tipo alchil carbonato. Le ipriti quindi vengono rese sostanze innocue grazie al chimismo del DAC. La sintesi e conseguentemente la reattività di questa nuova famiglia di composti è stata inoltre studiata per determinare se l’effetto anchimerico tipico di questi composti, fosse preservato eliminando contemporaneamente la tossicità degli analoghi clorurati.28
1.6.1. Reazioni in autoclave
In studi precedenti a questo lavoro di tesi sono stati sintetizzati analoghi carbonati
asimmetrici delle ipriti sia allo zolfo che all’azoto attraverso meccanismo BAc2. In una tipica
reazione l’alcol o il diolo precursori dell’iprite è stato fatto reagire con il corrispondente dialchil carbonato (DAC) in presenza di una quantità catalitica di carbonato di potassio
28
(Schema 6). Impiegando questo metodo sintetico è stata preparata una libreria di analoghi carbonati delle ipriti all’ossigeno (1), allo zolfo (2-5) e all’azoto (6-7) (Figura 4).
Schema 6. Meccanismo di sintesi delle ipriti carbonate.
Questi composti sono stati successivamente purificati attraverso distillazione sotto vuoto o mediante colonna cromatografica.
Figura 4. Struttura degli analoghi carbonati asimmetrici delle ipriti
Le sostanze così ottenute (Figura 4) sono risultate stabili, inodori, non vescicanti e maneggiabili senza particolari precauzioni.
Per studiare le loro proprietà di elettrofili le mostarde carbonate all’azoto e allo zolfo sono state fatte reagire in autoclave con un generico nucleofilo (il fenolo) a una temperatura di 180 °C usando come solvente l’acetonitrile e senza l’ausilio di catalizzatori o basi. Inizialmente è stata condotta una reazione tra il fenolo ed il dietilcarbonato (DEC) usato sia come reagente sia come solvente (# 1, Tabella 4) ottenendo come unico prodotto etossibenzene 13, tuttavia la conversione del fenolo è risultata modesta (33%). Ripetendo la reazione in presenza di base K2CO3 (# 1 nota c, Tabella 4) il fenolo viene
15
Schema 7. Reazioni dei carbonati in autoclave.
Analogamente, in assenza di base, il fenolo non è in grado di reagire con la mostarda
carbonata all’ossigeno etil 2-metossietil carbonato 1 (# 2, Tabella 4). La stessa reazione
condotta in presenza di carbonato di potassio porta principalmente alla formazione di etossibenzene 13 insieme a piccole quantità di (2-metossietossi) benzene 8 (# 3, Tabella 4). Questo dimostra che l’effetto anchimerico nelle ipriti all’ossigeno è quasi assente e che, sebbene la base aumenti la reattività del nucleofilo, quest’ultimo reagisce preferibilmente con il gruppo alchilico meno ingombrato (il metile) attraverso un meccanismo di reazione BAl2.
Successivamente il fenolo è stato fatto reagire in autoclave con gli analoghi carbonati delle half-mostarde allo zolfo 2 e 3 in assenza di base nelle stesse condizioni di temperatura e diluzione. In questo caso si è osservata la formazione quantitativa del metil
2-fenossietil solfato 9, il prodotto alchilato promosso dall’effetto anchimerico (# 4-5,
Tabella 4). La reazione del fenolo con l’etil 2-(metiltio)etil carbonato 3 è stata ripetuta in presenza di base risultando nella formazione di una discreta quantità di etossibenzene 13 (41%) (# 6, Tabella 4). Questo dimostra che l’effetto anchimerico, in queste condizioni di reazione, non necessita della presenza della base che anzi si rivela controproducente, in quanto aumenta la reattività del nucleofilo, ma diminuisce la selettività della reazione verso il prodotto alchilato per effetto anchimerico.
La reazione dell’iprite carbonata 3 è stata studiata con diversi solventi quali il cicloesano, la N,N-dimetilformamide (DMF), il dimetilsolfossido, il tetraidrofurano ed il toluene, tuttavia l’acetonitrile è risultato in ogni caso il migliore solvente per la reazione.
Anche gli alchil 2-(feniltio)etil carbonati 4 e 5 sono stati fatti reagire con il fenolo (# 7-8, Tabella 4), ma in questo caso è stata osservata una conversione minore del carbonato di partenza (36-50%) ed una modesta selettività verso il prodotto alchilato
tramite l’effetto anchimerico dello zolfo (16-45%). Tale risultato può essere spiegato dalla presenza del gruppo fenilico che diminuisce la nucleofilicità dello zolfo.
Infine è stata testata la reattività degli analoghi carbonati all’azoto alchil
2-(dimetilamino)etil carbonati 6-7 (# 9, Tabella 4) con il fenolo. In queste reazioni si è osservato come unico prodotto la dimetil(2-fenossietil)ammina 11 formatasi in resa quantitativa in un tempo di reazione di sole 5 ore. Questi risultati dimostrano che l’azoto ha un effetto anchimerico maggiore rispetto allo zolfo.
In conclusione, nelle reazioni condotte in autoclave, le ipriti carbonate 2-7 zolfo hanno dimostrato di mantenere l’effetto anchimerico delle ipriti clorurate.
L’ordine di reattività osservato negli esperimenti eseguiti per le ipriti carbonate è N>S>>O.
Tabella 4. Reazioni degli analoghi carbonati in autoclave con il fenolo.a
# Carbonato Solvente Tempo
[h] Conv.b [%] Prodotto resa[%] 1c DEC DEC 24 33 13(100) 2 1 CH3CN 24 0 8(0) 3c 1 CH3CN 24 97 13(72) 8(28) 4 2 CH3CN 24 100 9(100) 5 3 CH3CN 24 81 9(100) 6d 3 CH3CN 24 100 9(58) 7 4 CH3CN 24 36 10(45) 8 5 CH3CN 24 50 10(16) 9 6 CH3CN 5 100 11(100) a
Carbonato (1.0 mol. eq.) e fenolo (3.0 mol. eq.) in acetonitrile (100 ml) a 180 °C in autoclave. bCalcolato
tramite analisi GC-MS usando p-xylene come standard interno.c La reazione avviene in presenza di 1.0 mol.
eq. di K2CO3, producendo una conversione del 100% verso l’etossibenzene (13) dopo 2 h. d La reazione è
svolta in presenza di 1.0 mol. eq. di K2CO3. L’analisi GC-MS della miscela di reazione mostra la presenza di
etossibenzene (41%).
L’etil 2-(dimetilamino)-etil carbonato 7 è stato inoltre fatto reagire con diversi nucleofili
quali composti organici CH2-acidi, sali, acidi carbossilici ed ammine. In Tabella 5 sono
riportati i risultati ottenuti conducendo la reazione in autoclave con acetonitrile a 180 °C senza base. Le reazioni sono state monitorate fino alla completa conversione del carbonato di partenza 7 (usato in difetto) mostrando la formazione del prodotto alchilato
17
della bassa solubilità del cianuro di potassio nella miscela di reazione.
Tabella 5. Reazione del carbonato 7 con diversi nucleofili in assenza di base.a
# Nucleofilo Tempo [h] Prodotto [%] GC-MS Resa isolata [%] 1 7 14 81 2 KCN 4 15 40 3 CH3COOH 4 16 28 4 CH3COOK 3 16 40 5 3 17 30 a
Nucleofilo:Carbonato = 3:1 in acetonitrile a 180 °C in autoclave. La conversione del carbonato 7 è stata
monitorata con GC-MS usando come standard interno il p-xylene.29
In seguito è stata studiata anche la reattività di analoghi carbonati delle ipriti asimmetrici che incorporano diversi gruppi alchilici 18-21 (Schema 8) e di mostarde carbonate simmetriche 22-24 (Schema 9). Le mostarde carbonate simmetriche 22-24 e asimmetriche 18-21 sono state sintetizzate con una buona resa (54-75%) facendo reagire l’alcol precursore con il DMC in presenza di potassio carbonato come catalizzatore. I prodotti ottenuti sono stati purificati attraverso distillazione sotto vuoto o colonna cromatografica.
29
Schema 8. Sintesi di ipriti carbonate asimmetriche.
Schema 9. Sintesi di ipriti carbonate simmetriche.
La reattività delle mostarde carbonate 18-24 è stata investigata in autoclave a 180 °C usando acetonitrile come solvente in assenza di base e impiegando il fenolo come nucleofilo.
Come riportato nella Tabella 6 il 3-(metiltio)propil metil carbonato 19 non reagisce con il fenolo anche dopo 24 ore (# 1, Tabella 6). Il 4-(metiltio)butil metil carbonato 21 invece ha portato al prodotto alchilato con una buona resa (90%) (# 2, Tabella 6). Il
3-(N,N-dimetilamino)propil metil carbonato 18 ha mostrato un’ottima reattività con il fenolo
formando il prodotto alchilato 27 con una selettività quasi quantitativa (94%) (# 3, Tabella). I composti 22 e 23 essendo bidentati subiscono una doppia alchilazione con una conversione quantitativa e un’alta resa isolata (90%) (# 4-5,Tabella 6). Invece il bis-(metilcarbonato)etil solfato 24 non reagisce con il nucleofilo neanche quando la reazione viene condotta a 200 °C; questa mancanza di reattività è probabilmente dovuta al maggiore ingombro sterico dell’atomo di zolfo.
La diversa reattività di questi composti è imputabile alla formazione più o meno facile dei relativi intermedi ciclici ad opera dell’effetto anchimerico dello zolfo e dell’azoto
19 Tabella 6. Reazioni del fenolo con le ipriti carbonate allo zolfo e all’azoto.
# Carbonato Tempo (h) Conv.b (%) Prodotto GC-MS %b 1a 19 24 0 25(85) 2a 21 8 90 26(85)b 3a 18 6 80 27(94) 4c 22 5 100 28(90) 5c 23 6 100 28(90) 6c 24 24 0 29(0) a
Condizioni di reazione: Nucleofilo:carbonato = 1:1 in acetonitrile a 180 °C
b
GC-MS le analisi mostrano il 13% di anisolo;
c
Condizioni di reazione: Nucleofilo:carbonato 2:1 in acetonitrile a 180°C
In particolare, i composti 18 e 19 si forma un intermedio ciclico a quattro termini; tuttavia nel caso della mostarda carbonata allo zolfo 19 questo è talmente instabile che la reazione non procede. Al contrario l’iprite carbonata all’azoto 18 porta alla formazione del composto alchilato 27. Nel caso dell’iprite carbonata 20 si forma come prodotto l’intermedio ciclico a cinque termini e la reazione di alchilazione non procede. Questo prova la forte stabilità dell’intermedio (Schema 10) che può essere isolato come prodotto stabile in quanto sale di ammonio quaternario.
Schema 10. Meccanismo di reazione delle half-mostarde 6 e 18-21 con un generico nucleofilo.
Tabella 7. Reattività delle mostarde carbonate con diversi nucleofili.a
# Nucleofilo Iprite carb. Tempo (h) Conv. (%) Sel. GC-MS (R. isolata %) 1 20 5 45 30(Tracce)b 2 21 8 100 31(60) 3 22 7 100 32(60)c a
Condizioni di reazione. Nucleofilo:carbonato = 1:1 in acetonitrile a 180 °C. b La GC-MS mostra diversi
sottoprodotti non identificabili. c La GC-MS mostra 35% del prodotto monometilato e diversi sottoprodotti non
21
Anche le ipriti carbonate 18-24 sono state fatte reagire con diversi nucleofili per testare la reattività degli analoghi carbonati delle ipriti Alcuni esempi sono riportati in Tabella 7. Utilizzando un nucleofilo debole come la N-metilanilina con l’iprite carbonata 20 si ottiene una conversione mediocre verso il prodotto alchilato 30 (# 1, Tabella 7). Mentre il 4-(metiltio)butil metil carbonato 21 reagendo con il fenilsulfonil acetonitrile dimostra una
buona conversione e selettività (# 2, Tabella 7). 30
Per quanto riguarda le ipriti carbonate simmetriche è interessante il risultato della reazione tra il composto 22 il fenilsulfonil acetonitrile a 180 °C in autoclave. Come si può osservare nella Tabella 7 (#3) si forma come unico prodotto la piperidina sostituita 32 attraverso una ciclizzazione intramolecolare con una conversione del 100% ed una
selettività del 60% al posto del prodotto bis-alchilato.27
1.6.2 Sintesi di Azacorona impiegando le mostarde carbonate all’azoto
Una nuova serie di macrocicli del tipo azacorona è stata preparata tramite una reazione di policondensazione tra la mostarda carbonata all’azoto 22 con dioli aromatici operando in condizioni di diluizione come riportato nello Schema 11. Precedentemente a questo studio, gli azacorona venivano sintetizzati esclusivamente usando le ipriti clorurate (i gas mostarda), dei composti estremamente tossici e per questo motivo di difficile
manipolazione.31
In questa nuova metodologia sintetica, l’iprite carbonata 22 è stata fatta reagire con il bifenil-2,2’-diolo in presenza di nitrato di potassio (usato come templante) in autoclave a 180 °C per 24 ore (Schema 11). La miscela degli azocorona così ottenuta è stata purificata via colonna cromatografica. Si sono così isolati due composti: i macrocicli 33 e
34 con il 17% ed il 23% di resa. Per il composto 34 è stato possibile anche ottenere la
relativa struttura cristallografica tramite raggi X.
Impiegando una simile metodologia sono stati ottenuti anche i macrocicli 35 e 36
per reazione di una miscela racemica di 1,1’-bis-2-naftolo con l’iprite carbonata 22
(Schema 11). Il macrociclo 35 è stato isolato con una resa del 19% tramite colonna cromatografica,e i cristalli ottenuti tramite lenta evaporazione di una soluzione diclorometano/esano analizzati via raggi X. Sono stati isolati cromatograficamente due composti addizionali dalla miscela di reazione, uno cristallino (resa 5%) e un olio (resa 17%). Analisi tramite spettrometria di massa ad alta risoluzione e spettroscopia NMR
30 F.Arico’, S. Evaristo, P. Tundo, ACS Sustainable Chem. Eng., 2013, 1, 1319.
31
hanno mostrato in entrambi i casi spettri compatibili con la formula chimica dell’azocorona
36 (Schema 11). Determinazione della struttura molecolare del composto cristallino via
raggi X ha dimostrato che i due composti erano infatti due stereoisomeri, uno (R,S) cristallino ed uno (R,R) non cristallino (forma meso).
Schema 11. Sintesi degli azacorona.
La sintesi di azacorona con ipriti carbonate è stata investigata anche con altri dioli aromatici (caltecolo, resorcinolo e idrochinone) portando alla formazione di diversi macrocicli, quali 18-, 20- e 22- diazocorona-6 37-39 (Schema 12). Questi macrocicli sono stati ottenuti e isolati via colonna cromatografica in una resa del 18%, 12% e 12% rispettivamente. La struttura cristallografica di questi composti è stata ottenuta tramite analisi a raggi X.
23 1.6.3. Reazioni in neat
Studi sulla reattività delle mostarde carbonate sono stati condotti anche impiegando condizioni neat e a pressione atmosferica, in assenza di solvente e in presenza di una
quantità catalitica di base.32 In questo caso sono stati studiati solo mostarde carbonate allo
zolfo in quanto meno reattive e più stabili di quelli all’azoto in queste condizioni di
reazione.
Per confermare la presenza della predominanza dell’effetto anchimerico anche in queste condizioni di reazione è stata inizialmente condotta una reazione tra il fenolo ed il 2-(metossi)etil metil carbonato 1 prima in assenza e successivamente in presenza di base
(K2CO3). I risultati ottenuti sono stati quindi confrontati con quelli ottenuti impiegando il
2-(metiltio)etil metil carbonato 2 (Schema 13, #1-4 Tabella 8).
Per quanto riguarda il carbonato 1 in assenza del catalizzatore non si osserva alcun prodotto di reazione, ma solo i composti di partenza (# 1, Tabella 8), mentre in presenza di
K2CO3 si forma principalmente l’anisolo 12 e solo in piccola parte il prodotto alchilato 8 (#
2, Tabella 8), Probabilmente a causa dell’assenza di effetto anchimerico nel carbonato 1, il
nucleofilo attacca preferibilmente il gruppo sterico meno ingombrato.33
Invece nel caso del composto allo zolfo 2 la reazione con il fenolo già in assenza di base produce una discreta conversione del nucleofilo (56%) (# 3, Tabella 8) e una selettività quasi quantitativa verso il prodotto alchilato. Inoltre in presenza di K2CO3 si
osserva una conversione completa della mostarda 2 e una selettività quasi quantitativa (90%) verso il prodotto alchilato 9 (# 4, tabelle 8) a conferma della presenza dell’effetto anchimerico nell’iprite allo zolfo 2.
Schema 13. Reazione del fenolo con le ipriti carbonate 1 e 2.
32
F. Arico, S. Evaristo, P. Tundo. RSC Adv.,2014, 4, 31071.
33
Al fine di ottimizzare le condizioni di reazione in neat il carbonato 2 è stato fatto reagire con diverse basi (Tabella 8). Oltre al carbonato di potassio (# 4) sono state usate delle basi forti quali il metossido di sodio (# 6) ed il tert-butossido di potassio (#5), l’ammina 1,5-diazobiciclo[5.4.0]undec-5-ene (#7), l’allumina basica (#8), l’idrotalcite (#9) e dei catalizzatori metallici omogenei (# 10 e 11).
Si è osservato che per tutte le basi oltre alla buone conversione del fenolo la selettività della reazione è in ogni caso molto alta verso il prodotto alchilato 9, l’anisolo compare solo in piccole quantità. Tuttavia i risultati dimostrano che il carbonato di potassio è il miglior catalizzatore (#4, Tabella 8) con una conversione quantitativa ed una resa del 90%.
E’ interessante notare che catalizzatori acidi di Lewis (# 11, Tabella 8) o composti anfoteri (# 9, Tabella 8) che presentano siti acidi hanno portato ad una conversione solo modesta del substrato. Questi dati confermano che il catione intermedio episolfonico è la chiave della reazione. Infatti la presenza di siti acidi sfavoriscono la formazione dell’intermedio episolfonico.
Tabella 8. Reazioni con il fenolo dei carbonati 1 e 2 con diversi catalizzatori in neata
# Cataliz. Carb. Conv.
(%) Selettività (% GC-MS) PhO(CH2)2XCH3 PhOCH3 1 None 1 0 0 0 2 K2CO3 1 100 19 81 3 None 2 56b 86 6 4 K2CO3 2 100b 90 0 5 t-BuOK 2 100b 79 7 6 NaOMe 2 80b 87 2 7 DBUc 2 75 92 6 8 Al2O3 2 66b 85 3 9 KW2000d 2 64b 86 4 10 Zn(Ac)2 2 83 97 0 11 Sn(OBu)2 2 61b 87 1 a
Condizioni di reazione:fenolo:carbonato:base = 1:2:0.2, neat a 150 °C per 5 ore. b Alcuni prodotti non
25
Un altro aspetto interessante di queste reazione è l’assenza di solvente che influenza l’esito della reazione (Figura 5). Infatti, nelle reazioni in neat dove non si impiega alcun mezzo di reazione, lo ione episolfonico è intrappolato un una gabbia molecolare sotto
forma di coppia ionica intima (I).34 Lo ione episolfonico I è in equilibrio con il carbonato di
partenza 2 in accordo con la costante k-1 (eq. 1, Figura 5). Una volta che l’intermedio si
libera dalla gabbia del solvente (II secondo la costante k2) può reagire con il nucleofilo o,
in assenza di nucleofili ed anione CH3OCOO- si può decomporre in altri prodotti (secondo
kd; eq. 3, Figura 5).
In presenza di base il nucleofilo viene deprotonato (eq 2, Figura 5) e può reagire con l’intermedio. Tuttavia il catione episolfonico può anche reagire in assenza di base con un nucleofilo neutro con la formazione del prodotto alchilato protonato (eq. 5, Figura 5). Questa reazione è simile alla sostituzione acido catalizzata degli epossidi (eq. 6, Figura 5).
Figura 5. Possibile meccanismo di reazione per l’alchilazione promossa dalla base del 2-(metiltio)etil metil carbonato 2.
La reattività del 2-(metiltio)etil metil carbonato è stata studiata con vari nucleofili con
diversa acidità: alcol aromatici, dioli aromatici e composti –CH2 acidi. Tutti hanno una
buona conversione e presentano una selettività maggiore verso il prodotto alchilato.
34
a) S. Winstein, E. Clippinger, A. H. Fainberg, R. Heck, G. C. Robison. J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 328. b) H. Kessler, M. Feigel. Acc. Chem. Res., 1982, 15, 2. c) J. L. Fry, C. J. Lancelot, L. K. M. Lam, J. M. Harris, R. C. Bingham, D. J. Raber, R. E. Hall, P. V. R. Schleyer. J. Am. Chem. Soc., 1970, 92, 2538.
Il risultato più interessante si è ottenuto con il p-cianofenolo (successivamente fatto reagire in condizioni neat anche con diverse half-mostarde carbonate come si può
osservare nello Schema 14), il quale è molto reattivo a causa dell’effetto eletronattrattore
del gruppo ciano e reagisce efficientemente anche in assenza di base.
I risultati degli studi fin ora condotti dimostrano che seguendo i principi della Green Chemistry si possono detossificare sostanze pericolose ed inquinanti come le ipriti. Infatti gli loro analoghi carbonante conservano la reattività di questi composti senza però avere la tossicità dei relativi composti clorurati.
27
2. SCOPO, METODOLOGIE E RISULTATI
SCOPO: questo lavoro di tesi, diviso in due parti, prevede l’applicazione dei principi della
green chemistry perché rende sicuri per l’operatore composti molto tossici e pericolosi come i gas mostarda sostituendo i clori con dei gruppi carbonati:
1. Un primo obiettivo è stato quello di studiare per la prima volta l’influenza del gruppo
uscente delle ipriti allo zolfo sull’effetto anchimerico sia in autoclave che in
condizioni neat.
2. Nella seconda parte di questa tesi, partendo dai risultati migliori ottenuti nel punto 1 si è studiata per la prima volta la reattività delle ipriti carbonate mediante il metodo
one-pot. In questa metodologia l’iprite carbonata viene sintetizzata in situ e fatta
reagire direttamente con il nucleofilo selezionato. Il vantaggio di questa metodologia sintetica consiste nell’impiegare solo quantità stechiometriche di reagenti evitando sia eccessi di solventi/reagenti che la purificazione degli intermedi.
METODOLOGIE: il primo scopo è stato raggiunto sintetizzando gli analoghi carbonati
delle ipriti allo zolfo (CH3SCH2CH2OCOOR) che incorporano diversi gruppi uscenti (R =
Me; Et, Ph, i-Pro, sec-But e tert-But) attraverso reazioni di alcossicarbonilazione del relativo alcol con un dialchilcarbonato in presenza di una quantità catalitica di base. Dopo opportuna purificazione gli analoghi carbonati così ottenuti, sono stati fatti reagire con un classico nucleofilo: il fenolo, sia in autoclave a 180 °C con acetonitrile sotto pressione sia in neat a 150 °C con quantità catalitica di base. In entrambi i casi le reazioni sono state eseguite per 8 e 24 ore.
I risultati migliori ottenuti ci hanno permesso di proseguire gli studi per raggiungere il secondo obiettivo investigando la reazione di alchilazione favorita dall’effetto
anchimerico in one-pot. Una miscela di dietilcarbonato e di alcol precursore dell’iprite è
stata messa a reagire in neat a 120 °C fino alla conversione quantitativa dell’alcol nella mostarda carbonata. Successivamente, nello stesso vessel di reazione, è stato aggiunto il nucleofilo e la temperatura alzata a 150 °C e monitorata fino a completa conversione del carbonato nel relativo composto alchilato.
RISULTATI: Nella prima parte del lavoro di tesi i risultati hanno permesso di stilare una
scala di reattività degli analoghi carbonati delle ipriti che è stata poi confermata eseguendo tramite reazioni di competizione.
I risultati hanno mostrato che il 2-(metiltio)etil metil carbonato è l’iprite carbonata più reattiva in condizioni di autoclave mentre in reazioni neat il 2-(metiltio)etil etil carbonato è risultato il composto più reattivo.
La generale applicabilità della metodologia sintetica in neat è stata studiata facendo reagire l’iprite etil carbonata con diversi nucleofili con buoni risultati di conversione del nucleofilo e selettività verso il prodotto alchilato per effetto anchimerico.
Nella seconda parte del lavoro di tesi è stato impiegato nelle reazioni one-pot il 2-(metiltio)etil etil carbonato, il quale si è dimostrato il composto più reattivo negli studi precedenti in neat. La reazione di alchilazione è stata eseguita in un unico step facendo reagire l’acol 2-(metiltio)etanolo il dietilcarbonato ed il nucleofilo nello stesso vessel di reazione in presenza di una quantità catalitica di base. Si sono quindi ottimizzate le condizioni di reazione e si è studiata l’applicabilità generale di questo metodo sintetico impiegando sia diversi alcol precursori delle ipriti carbonate sia diversi nucleofili. Questo ci ha permesso di ottenere il prodotto alchilato per effetto anchimerico con una buona resa minimizzando l’eccesso di reagenti e solventi e per semplice estrazione, senza impiegare ulteriori tecniche di purificazione quali la colonna cromatografica.
Il metodo one-pot rispetto a quello in due steps ha permesso quindi di impiegare quantità minori di solventi in quanto effettuato in neat e di risparmiare anche da un punto di vista energetico seppur ottenendo delle rese leggermente inferiori.
Per investigare fino in fondo l’efficienza del metodo sarebbe opportuno studiarne le relative green metrics per questa sintesi.
29
3. RISULTATI E DISCUSSIONE
3.1 Sintesi delle ipriti carbonate allo zolfo
Lo Schema 15 riporta la sintesi dei diversi analoghi carbonati delle ipriti allo zolfo 1-7 impiegati in questo studio di tesi. I carbonati 1-7 incorporano gruppi alchilici diversamente ingombrati e sono stati sintetizzati dalla per reazione tra il 2-(metiltio)etanolo con diversi dialchilcarbonati opportunamente scelti.
Schema 15. Sintesi degli analoghi carbonati della mostarde allo zolfo.
Nello specifico, le mostarde carbonate 1-7 sono state sintetizzate per reazione di
alcossicarbonilazione attraverso un meccanismo BAc2 dell’alcol precursore
2-(metiltio)etanolo (disponibile in commercio) con diversi dialchilcarbonati sia simmetrici che
asimmetrici in presenza di una quantità catalitica di base (K2CO3). Gli analoghi carbonati
1-7 delle ipriti sono stati tutti ottenuti come composti puri con rese variabili tra il 17 ed il
93% (Tabella 9).
Per la sintesi degli analoghi carbonati delle ipriti 1 e 2 sono stati utilizzati rispettivamente il dimetilcarbonato (DMC) ed il dietilcarbonato (DEC) i quali sono reperibili in commercio. Gli altri dialchilcarbonati quali il DBC (dibenzilcarbonato), il DOC (diottilcarbonato), l’i-PMC (isopropilmetilcarbonato), l’i-BMC (isobutilmetilcarbonato) e il t-BMC (tertbutilcarbonato) sono stati ottenuti tramite transesterificazione del DMC con il rispettivo alcol (Sezione 5).
L’iprite carbonata 2 è stata ottenuta come pura semplicemente per evaporazione del solvente in eccesso. I composti 1, 3-7, invece, sono stati purificati tramite colonna cromatografica su gel di silice. I carbonati 1-7 ottenuti attraverso questa metodologia sintetica, sono liquidi, inodore e trasparenti. La loro struttura è stata confermata tramite analisi via Gas-Massa e spettroscopia NMR.
Tabella 9. Ipriti carbonate allo zolfo.a Carbonato (mol. eq) Temp. (°C) Tempo (h) Iprite carbonata (resa%) DMC (20) 90 45 1 (93) DEC (20) 130 22 2 (88) DBC (2) 100 2 3 (46) DOC (2) 100 21 4 (44) i-PMC (5) 120 10 5 (37) i-BMC (5) 100 24 6 (17) t-BMC (3) 100 51 7 (37) a
Condizioni di reazione: 2-(metiltio)etanolo : DAC = 1 : 2-20,
3.2 Reazioni degli analoghi carbonati delle ipriti con il fenolo in
autoclave
La reattività delle ipriti carbonate allo zolfo è stato studiata in autoclave in presenza di fenolo ad una temperatura di 180 °C utilizzando come solvente l’acetonitrile (Schema 16). La conversione del fenolo e la selettività verso il prodotto alchilato (2-(fenossi)etil metil solfuro 8 è stata analizzata via GC-MS. La resa del prodotto alchilato 8 è stata calcolata tramite una retta di taratura via HPLC (Appendice).
31
carbonato. Infatti, la reazione tra fenolo e l’iprite carbonata 1, che incorpora il gruppo metile, è risultata nella formazione del prodotto alchilato metil (2-fenossietil) solfuro 8 con resa più alta. Mentre il l’iprite carbonata tert-butilata 7 più ingombrata stericamente non reagisce con il nucleofilo. Dai risultati ottenuti nelle reazioni in autoclave degli analoghi carbonati delle ipriti promosse dall’effetto anchimerico dello zolfo si può stilare la seguente scala di reattività.
-CH
3>>-C
2H
5~ -CH
2C
6H
5>> -C
8H
17>-i-C
3H
7>> -i-C
4H
9> -t-C
4H
9Tabella 10. Reazione delle ipriti carbonate con il fenolo in autoclave.
Iprite carbonata Conv.a
Selett.%
metil (2-fenossietil) solfuro (8)b Resa % (HPLC) 8 CH3S(CH2)2OCOOR % % % 1 R1= CH3 100 77 77 2 R1= C2H5 86 75 44 3 R1= CH2C6H5 100 52c 46 4 R1= C8H17 68 78d 36 5 R1= i-C3H7 74 78 40 6 R1= i-C4H8 73 49 13 7 R1= t-C4H9 0 0 0 a
Condizioni di reazione : fenolo:analogo carbonato ipriti (3:1), Temp. 180 °C, p = 10 bar, Tempo di reazione
24 h; bAnalisi con GC-MS; cAnalisi con GC-MS mostrano la presenza di dibenzil carbonato (12 %); dAnalisi
È stato inoltre studiato l’effetto della concentrazione del fenolo sulla selettività della reazione di alchilazione promossa dall’effetto anchimerico delle ipriti carbonate allo zolfo.
La mostarda carbonata 1 è stata fatta reagire con il fenolo in diversi rapporti molari (Tabella 11). Incrementando la concentrazione del nucleofilo da 1 a 3 equivalenti molari rispetto al carbonato 1 la resa del prodotto 8 aumenta dal 23% al 77% (# 1-3 Tabella 11). Tuttavia, continuando ad incrementare la quantità di fenolo non si osserva alcun aumento della resa del prodotto 8 (# 4 Tabella 11).
Successivamente è stata studiata l’influenza della diluizione dell’acetonitrile
sull’effetto anchimerico. In questo set di reazioni è stato impiegata una miscela di fenolo e analogo carbonato 2-(metitio)etil metil carbonato 1 in un rapporto molare di 3:1. La reazione è stata ripetuta utilizzando tre diverse quantità di acetonitrile: 100 mL, 50 mL e 25 mL (# 3, 5 e 6, Tabella 11). Nelle reazioni dove si è impiegata una minore quantità di acetonitrile (# 5 e 6, Tabella 11) il prodotto 8 è stato ottenuto in rese del 45% e del 48%.
Da questi risultati è evidente che il solvente gioca un ruolo importante sull’effetto
anchimerico delle ipriti carbonate. Probabilmente la solvatazione del carbonato favorisce la formazione dell’intermedio ciclico carico positivamente.
Tabella 11. Reazioni con diversi rapporti molari del fenolo e di acetonitrile con le ipriti
carbonate.a
# Fenolo: Iprite Carb. 1
(mol. ratio) Acetonitrile (ml) 8 Resa (HPLC) %b 1 1 : 1 100 23 2 2 : 1 100 57 3 3 : 1 100 77 (78)c 4 4 : 1 100 77 (71)c 5 3 : 1 50 45 6 3 : 1 25 48 a
Condizioni di reazione: 180 °C, 10 bar per 24 h; bCalcolata retta di taratura ( vedi Appendice); cResa isolata
33
3.3 Reazioni degli analoghi carbonati delle ipriti con il fenolo in neat
Lo studio dell’influenza del gruppo uscente sull’effetto anchimerico è stato condotto anche in condizioni neat, ovvero in assenza di solvente in presenza di una quantità catalitica di base K2CO3.Studi precedenti condotti in questo gruppo di ricerca hanno dimostrato che gli analoghi carbonati delle ipriti tendono a decomporsi in presenza della base. Per ovviare a questo problema, le mostarde carbonate 1-7 sono state impiegate in eccesso rispetto al fenolo (2 eq. molari). I risultati riportati nella Tabella 12 mostrano che le reazioni portano tutte alla formazione del prodotto 8 con una buona selettività.
Tabella 12. Reazioni in neat tra fenolo e mostarde carbonate. a
# Iprite carbonate Conv. % Selettività GC-MS %b Resa % (HPLC) 8 Prodotto (8)
metil (2-fenossietil) solfuro C6H5OR
1 1 (R = CH3) 100 76 24 77 2 2 (R = C2H5) 100 91 9 99 3 3 (R = CH2C6H5) 100 53 47 62 4 4 (R = C8H17) 77 85 15 74 5 5 (R = i-C3H7) 82 95 5 83 6 6 (R = i-C4H8) 100 100 0 90 7c 7 (R = t-C4H9) 54 58 28 35 a
Condizioni di reazione: Fenolo : iprite carbonata : K2CO3 = (1 : 2 : 0.2), 150 °C per 7 h;
b
Calcolato con
GC-MS; c GC-MS: sottoprodotti non identificabili.
Sorprendentemente la reazione che utilizza come reagente l’iprite carbonata 2 (#2, Tabella 12) è risultata la più efficiente; infatti in questa reazione il prodotto alchilato via effetto anchimerico si è formato con una resa quasi quantitativa (91%). Una ragione
plausibile potrebbe essere che l’intermedio episolfonico sia intrappolato in una gabbia
l’intermedio ciclico potrà interagire con il nucleofilo (o eventualmente decomporsi) solo una volta uscito dalla gabbia molecolare grazie all’ausilio del solvente.
Dal momento che nelle reazioni neat, gli analoghi carbonati delle ipriti hanno il ruolo sia di elettrofilo che di solvente, probabilmente il 2-(metiltio)etil etil carbonato 2 è il miglior mezzo di reazione per la solvatazione della coppia ionica (Schema 17).
Schema 17. Meccanismo di formazione della coppia ionica intima nella gabbia molecolare.
Analisi via GC-MS dimostrano chiaramente, che le ipriti carbonate 4-7 che incorporano i gruppi alchilici ottil, isopropil, iso e tert-butil reagiscono con un tempo di reazione più lungo (#4-7), infatti dopo 7 ore la conversione del nucleofilo non è ancora completa. Questo risultato è imputabile al fatto che gli analoghi carbonati delle ipriti 4-7 incorporano gruppi alchilici molto ingombrati e quindi la formazione dell’intermedio ciclico può risultare più lenta. A conferma di questa ipotesi, il carbonato 2-(metiltio)etil tert-butil carbonato 7, il più ingombrato stericamente, porta ad una conversione del substrato e una selettività verso il prodotto alchilato per effetto anchimerico solo modeste.
In conclusione, anche per le reazioni in neat si può stilare una scala di reattività nella quale l’ordine di reattività delle ipriti carbonate si discosta da quello ottenuto in autoclave.
C
2H
5> i-C
4H
9> i-C
3H
7> CH
3> C
8H
17> CH
2C
6H
5> t-C
4H
9Per confermare questi risultati è stata condotta una reazione di competizione facendo reagire contemporaneamente le ipriti carbonate 2 e 7 con il fenolo in presenza di K2CO3 (Schema 18). Come previsto il 2-(metitio)etil etil carbonato 2 si è dimostrato più
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e mostra infatti che il 2-(metiltio)etil etilcarbonato è più reattivo in quanto si converte più rapidamente.
Figura 6. Cinetica della reazione di competizione tra iprite carbonata 2 e 7.
Schema 18. reazione di competizione tra gli analoghi carbonati delle ipriti 2 e 7.
Al fine di ottimizzare le condizioni di reazione è stato studiato anche l’effetto della quantità della base nella reazione di alchilazione. Il 2-(metiltio)etil etil carbonato 2 ed il fenolo sono
stati quindi fatti reagire anche con diverse quantità di K2CO3 (Tabella 13). Come riportato
nella Tabella 13, è possibile diminuire la quantità di base fino al 5% molare senza intaccare la selettività verso il composto alchilato 8 o la conversione del substrato (# 1-3, Tabella 13).
Al fine di confermare i dati ottenuti, la reazione tra l’analogo carbonato 2 ed il fenolo è stata eseguita in larga scala. Il prodotto 8 è stato isolato via colonna cromatografica
ottenendo una resa del 90% (#3, Tabella 13).
La reazione è stata quindi ripetuta per confronto in assenza di base, ottenendo una conversione bassa dopo 24 ore (#4, Tabella 13).
L’analogo 2-(metitio)etil etil carbonato 2 è stato anche fatto reagire con un eccesso di fenolo (3 eq. mol.) in quanto nelle reazioni in autoclave l’aumento della quantità di nucleofilo ha avuto un effetto positivo sulla resa della reazione. In questo caso si è ottenuta una conversione quantitativa dell’iprite carbonata 2 (#5, Tabella 13).
Successivamente la reazione è stata condotta su larga scala in presenza di carbonato di potassio in 5% molare (#6, Tabella 13) osservando come unico prodotto il composto metil (2-fenossietil) solfuro 8, il quale puro risulta facilmente isolabile attraverso semplice estrazione liquido/liquido.
Tabella 13. Reazione dell’iprite carbonata 2 con fenolo variando la quantità di K2CO3 in
neat.a # K2CO3 (mol.eq.) Conv. % Selettività % Resa % (HPLC) Prodotto 8 % metil (2-fenossietil) solfuro C2H5OC6H5 % 1 0.2 100 91 9 99 2 0.1 100 91 9 90 3 0.05 100 91 9 99 (90)c 4 0 37 (57)d 100 0 23 (37) d 5b 0 100 74 0 75 6c 0.05 100 100 0 91 (86)e a
Condizioni di reazione: fenolo : analogo carbonato 2 =1:2, a 150 °C per 7 ore; bCondizioni di reazione:
fenolo : analogo carbonato 2 =3:1, a 150 °C per 7 ore; cProdotto isolato attraverso colonna cromatografica;
d
24 ore; eProdotto isolato attraverso estrazione.
3.3.1 Reazione del 2-(metitio)etil etil carbonato 2 con diversi nucleofili in neat
Per studiare la generalità di questa metodologia sintetica, una serie di nucleofili sono stati fatti reagire in condizioni neat con l’analogo carbonato 2 (Schema 19) alla temperatura di 150 °C in presenza di carbonato di potassio come base in quantità di 5-10% molare. Nello Schema 19 sono riportati i fenoli e bisfenoli selezionati per questo studio insieme ai relativi
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Impiegando le condizioni di reazioni in neat è stata ottenuta una buona resa per i prodotti Metil 2-[4-(bromo)fenossietil] solfossido 9, Metil 2-[4-(metossi)fenossietil] solfossido 10,
Metil 2-(naftalen-2-ossi)etil solfossido 13, 1,4-bis-[2-(metiltio)etossi]benzene 15,
2,2’-[(metiltio)etossi]bifenile 17 e 4,4’-2,2’-[(metiltio)etossi]bifenile 20 alchilati (# 1-6 Tabella 14). Osservando i dati della Tabella 14 si può notare che i nucleofili p-bromofenolo (#1, Tabella 14), ß-naftolo (#3, Tabella 14), idrochinone (#4, Tabella 14) e bifenil-2,2-diolo (#5, Tabella 14) hanno portato alla formazione in resa quantitativa del relativo prodotto. Anche per il p-metossifenolo (#2, Tabella 14) ed il bifenil-4-4’-diolo (#6, Tabella 14) si è osservata una selettività molto alta verso l’alchilazione.
Schema 19. Utilizzo di diversi nucleofili con l’iprite carbonata 2 in neat.
In tutte le reazioni l’etossi-benzene si forma con una resa molto bassa (10-13%).
I prodotti alchilati 9, 10, 13, 15, 17,e 20 sono stati isolati come puri via colonna cromatografica e la loro struttura molecolare è stata confermata attraverso la spettroscopia NMR e GC-MS.
Tabella 14. Utilizzo di diversi nucleofili con l’analogo carbonato 2.a # Nucleofilo Conv. % Selet. % PhO(CH2)2SCH335 PhO(CH2)2SCH3 PhOCH2CH3 1b 100 9 90 (91)c 11 10 9 57 2b,d 100 10 85 (76)c 12 10 / 3b 100 13 90 (70)c 14 10 13 55 4 100 15 88 (55)c 16 12 15 63 5d 100 17 72 (69) c 18 11 19 13 17 62 6d 100 20 84 (77)c 21 10 / a
Condizioni di reazione: nucleofilo : analogo carbonato 2 : K2CO3 = 1:4:0.1; bCondizioni di reazione:
nucleofilo : analogo carbonato 2 : K2CO3 = 1:2:0.05;
c
Resa isolata; dLe analisi GC-MS rivelano la presenza di
prodotti non identificati nella miscela di reazione (3-6%).
3.4 Reazioni in neat con il metodo one-pot
Nello studio sulla reattività degli analoghi carbonati delle ipriti fin ora discusso le reazioni sono state eseguite in due step: sintesi dell’iprite carbonata a reflusso (inclusa eventuale purificazione) e reazione con il nucleofilo selezionato in autoclave o in condizioni neat. In questo lavoro di tesi si è anche investigata la possibilità di eseguire la reazione di alchilazione in one-pot tramite la sintesi dell’iprite carbonata in situ e successiva reazione con il nucleofilo nello stesso vessel di reazione.
Dal momento che il 2-(metiltio)etil etil carbonato 2 è risultato l’analogo carbonato delle ipriti più reattivo in queste condizioni, questo studio preliminare è stato condotto impiegando come reagenti il 2-metiltioetanolo, il dietilcarbonato e un nucleofilo.
In una tipica reazione il 2-metiltioetanolo ed il DEC sono stati fatti reagire in quantità
stechiometriche in presenza di una quantità catalitica di K2CO3 ad una temperatura di
120°C sotto agitazione magnetica (Schema 20). La conversione dell’alcool è stata seguita via GC-MS fino a scomparsa del reagente. Quindi un generico nucleofilo, in questo caso il fenolo, è stato aggiunto alla miscela e la temperatura di reazione è stata portata a 150 °C (Schema 20).
Questo metodo one-pot non impiega solventi, eccesso di DEC o di potassio carbonato ed è un classico esempio in cui gli scarti di reazioni vengono minimizzati (waste minimization).
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Schema 20. Reazione one-pot in neat di sintesi degli analoghi carbonati delle ipriti e studio della loro reattività con fenolo.
In un primo set di esperimenti si è cercato di ottimizzare le condizioni di reazione variando la quantità di carbonato di potassio impiegato nella reazione come catalizzatore (Tabella 15).
Il rapporto molare della base rispetto all’alcol è stato variato senza tuttavia arrivare mai ad impiegarne una quantità stechiometrica (0.1-0.4 mol). Dai risultati ottenuti si può notare come le reazioni condotte impiegando 0.4 e 0.2 eq. mol. di K2CO3 (#1-2, Tabella
15) siano risultate in una completa conversione dell’alcol nel relativo carbonato e una
buona resa finale del prodotto alchilato 8. Quest’ultimo è stato facilmente isolato come
pure attraverso una estrazione liquido/liquido usando etere etilico e acqua.
La resa migliore maggiore del prodotto alchilato 8 si è ottenuta impiegando 0.2 eq. mol. di K2CO3 (65%) (#2, Tabella 15). Diminuendo ulteriormente gli equivalenti molari a
0.1 mol. sia la conversione del fenolo che la resa sono invece diminuite (#3, Tabella 15). Per confermare che i risultati ottenuti siano dovuti alla presenza dell’effetto anchimerico, la reazione è stata ripetuta impiegando l’alcol 2-metossietanolo (Schema 21). In questo caso la selettività verso il prodotto alchilato 22 osservata via GC-MS è risultata più bassa rispetto all’analogo allo zolfo (50%) (#4, Tabella 15).
