DIPARTIMENTO DI MEDICINA CLINICA E SPERIMENTALE
Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia (46/S)
IDENTIFICAZIONE DEI DETERMINANTI PRECOCI DI MORBIDITÀ NEONATALE NEI GEMELLI DI PESO DISCORDANTE
Relatore
Chiar.mo Prof. ANTONIO BOLDRINI
Correlatore
Dott. PAOLO GHIRRI
Candidata
INDICE
RIASSUNTO ANALITICO ... 4
INTRODUZIONE ... 7
CLASSIFICAZIONE, EPIDEMIOLOGIA ED EZIOLOGIA DELLE GRAVIDANZE MULTIPLE ... 8
COMPLICANZE OSTETRICHE E OUTCOME NEONATALE ... 19
OUTCOME A DISTANZA ... 33
OBIETTIVI, PAZIENTI E METODI ... 36
RISULTATI ... 44 PESO ... 44 SESSO ... 46 CORIONICITA’ ... 51 CONSIDERAZIONI ... 55 PESO ... 55 SESSO ... 56 CORIONICITA’ ... 61 CONCLUSIONI ... 62
RIASSUNTO
ANALITICO
Le gravidanze gemellari sono diventate sempre più frequenti in seguito alla diffusione della fecondazione assistita. Diversi studi hanno dimostrato come le gravidanze gravate da discordanza di peso siano a maggior rischio e come il gemello di peso maggiore, maschio, sia a più elevato rischio di sviluppare una sindrome da distress respiratorio (RDS).
Abbiamo valutato l’influenza del peso alla nascita (essere il gemello di peso maggiore vs quello di peso minore nella coppia), del sesso (anche quello del co-gemello) e della corionicità (gemelli monocoriali vs bicoriali) sulla morbidità neonatale grave. L’obiettivo del nostro studio è stato quello di identificare predittori precoci di outcome neonatale nelle gravidanze gravate da discordanza di peso e di determinare quale tra le variabili sopra citate giochi il ruolo più significativo nell’influenzare la prognosi. In letteratura, a nostra conoscenza, non esistono studi che valutino contemporaneamente l’impatto di questi tre fattori di rischio.
Sono state incluse nel nostro studio retrospettivo tutte le gravidanze gemellari consecutive espletate nel nostro centro da gennaio 2007 a gennaio 2014 inclusi (n=130 coppie di gemelli), che siano risultate nel parto di due neonati con discordanza di peso ≥15%. Sono state escluse le gravidanze multi-gemellari.
Le misure di outcome analizzate sono state:
1) RDS (definita come insufficienza respiratoria tale da richiedere un supporto ventilatorio nelle prime 24 h di vita, incluso nCPAP e supplementazione di ossigeno, in associazione ai tipici reperti radiografici);
2) lesioni del sistema nervoso sentrale (SNC), diagnosticate sulla base delle ecografie transfontanellari seriate che vengono eseguite in tutti i nati pretermine:
a. L’emorragia intraventricolare (IVH) è stata stadiata secondo la classificazione di Papile;
b. La leucomalacia periventricolare (PVL) è stata stadiata secondo la classificazione di De Vries;
3) enterocolite necrotizzante (NEC) (definita in base ai criteri di Bell;
4) sepsi neonatale (diagnosticata in neonati con segni clinici ed emocolture positive); 5) persistenza della pervietà del dotto di Botallo (PDA) emodinamicamente
significativa
7) anemia; 8) ipocalcemia;
9) ipogammaglobulinemia; 10) ittero.
L’occorrenza di malformazioni è stata considerata come un possibile fattore aggiuntivo influenzante l’outcome.
Non abbiamo riscontrato alcun tipo di differenza in termini di morbidità neonatale in relazione all’essere il gemello di peso maggiore o minore nella coppia, in particolar modo per quando riguarda la RDS (47% vs 41% rispettivamente, p=0,4)
Solo le malformazioni hanno mostrato una prevalenza correlata al sesso: le malformazioni genito-urinarie sono state più frequenti nei maschi rispetto alle femmine (11% vs 1% rispettivamente, p < 0,001), nonché nei neonati da madre diabetica ( p = 0,008), i quali tuttavia non erano più numerosi tra i maschi rispetto alle femmine (7,4% vs 11,3% rispettivamente).
Paragonando tra loro i neonati maschi di peso maggiore in relazione al sesso del co-gemello, abbiamo riscontrato un maggior rischio di lesioni gravi del SNC (7,5% vs 0% p<0.0424) e apnee (15% vs 0%, p< 0.0149) in quelli appartenenti ad una coppia di sesso concordante, rispetto a quelli aventi una gemella femmina.
Per quanto riguarda invece i neonati maschi di peso minore, la PDA è stata più frequente in coloro che avevano una gemella femmina (p< 0,03).
L’outcome delle neonate femmine di peso maggiore non è risultato influenzato dal sesso del co-gemello per nessuno dei parametri analizzati, mentre le femmine di peso minore appartenenti ad una coppia di sesso concordante hanno mostrato una maggiore incidenza di RDS rispetto alle neonate con un fratello maschio (OR 2,8, p<0,03). In questo stesso gruppo, inoltre, le apnee si sono manifestate più frequentemente (20,6%& vs. 0%, p<0.004).
Infine, i gemelli monocoriali hanno avuto un’incidenza significativamente maggiore di RDS (60% vs 40% nei bicoriali, p = 0,007) e lesioni SNC (60% vs 40% nei bicoriali, p < 0,03). L’analisi multivariata ha evidenziato come la corionicità sia il fattore più influente nel determinismo del rischio di RDS e lesioni del SNC, rispetto agli altri fattori di rischio considerati (in particolar modo il sesso del co-gemello).
In conclusione, il nostro studio conferma la maggiore morbidità neonatale nelle coppie di sesso concordante già riportata in letteratura, verosimilmente legata alla presenza in questa categoria dei gemelli monocoriali. Sulla base dei nostri risultati ipotizziamo che la corionicità sia il fattore di rischio maggiormente incidente sulle complicanze neonatali nelle gravidanze gravate da discordanza di peso. La specifica tipologia di queste complicanze, tuttavia, appare modulata dagli altri parametri, in particolar modo peso e sesso del-co-gemello.
Ulteriori indagini sono necessarie per confermare questi dati preliminari e approfondire l’influenza di questi fattori di rischio sull’outcome nel lungo termine.
INTRODUZIONE
La riproduzione umana è biologicamente programmata per dar luogo ad una gravidanza singola; la nascita dei gemelli è infatti un evento relativamente raro nell’uomo.
Per gravidanza multipla intendiamo la presenza contestuale di due o più prodotti del concepimento (bigemina quando si sviluppano due feti, trigemina quando i feti sono tre, quadrigemina, etc)
Le gravidanze gemellari rappresentano l'1-2% di tutte le gravidanze, di queste il 98% sono bigemellari.
Queste cifre sono tuttavia riferibili esclusivamente alle gravidanze multiple giunte a termine, dal momento che una quota indefinibile di esse esita in aborto, spesso così precoce da non permettere nemmeno la diagnosi di gravidanza. In altri casi, invece, gravidanze che iniziano come multiple evolvono con la nascita di uno solo dei gemelli, per il fenomeno del “vanishing twin” (gemello che scompare). Tenendo in considerazione tale fenomeno, l’incidenza effettiva della gravidanza gemellare sembra quindi essere del 3-5%. Vanno distinte le gravidanze gemellari spontanee da quelle ottenute mediante procreazione medicalmente assistita, la cui diffusione è stata responsabile di un notevole aumento delle gravidanze plurime negli ultimi decenni.
La gravidanza monozigote (MZ) rappresenta il 25-35% di tutte le gravidanze gemellari ed è il risultato della fecondazione di un singolo ovulo da parte di un solo spermatozoo che porta alla formazione dello zigote che successivamente si divide.
La gravidanza dizigote (DZ) rappresenta il 65-75% di tutte le gravidanze gemellari ed è il risultato della fecondazione di due ovuli diversi fecondati da due spermatozoi diversi. I tassi di gravidanze plurime variano nei diversi Paesi. L'incidenza della gravidanza bigemina monozigote è di 3-4 per 1.000 parti e non è influenzata da fattori noti, mentre quella delle gravidanze dizigotiche dipende dalla razza, dall'età materna, dalla familiarità e dell’uso di tecniche di riproduzione assistita.
L’aumento dell’età media materna e l’utilizzo sempre più frequente di terapie contro l’infertilità sono i due fattori che contribuiscono maggiormente all’aumentata incidenza delle gravidanze gemellari nei paesi industrializzati. All’aumentare dell’età materna (le donne tra 35 e 39 anni hanno una maggiore probabilità di gravidanza multipla) la sensibilità ovarica alle gonadotropine diminuisce, il che stimola l’ipofisi a produrre una
maggiore quantità di FSH e LH. Questi determinano un aumento dei follicoli portati a maturazione e in grado di essere fecondati [1]
L’incidenza più alta è riportata in Nigeria (50 su 1000 parti), mentre la più bassa è riscontrata in Giappone (1,3 su 1000 parti).
CLASSIFICAZIONE,
EPIDEMIOLOGIA
ED
EZIOLOGIA
DELLE
GRAVIDANZE
MULTIPLE
I gemelli vengono classificati come monozigoti (MZ) o dizigoti (DZ).
GEMELLI
MONOZIGOTI
La frequenza dei gemelli monozigoti è relativamente costante in tutte le popolazioni, pari a 3-4 su 1000 e non sembra essere influenzata da fattori definiti.
I veri MZ originano dallo stesso uovo, fecondato da un singolo spermatozoo. Lo zigote così costituitosi nel corso dei suoi primi 15 giorni di vita si divide in due parti uguali che in seguito si sviluppano autonomamente.
In base all’epoca di questa divisione, membrane e placenta possono essere comuni oppure separate (Figura 1):
Ø La divisione tra il primo ed il terzo giorno dopo la fecondazione genera due embrioni che si impiantano separatamente. L’embrioblasto non si è ancora formato, così come le cellule destinate a formare il trofoectoderma non sono ancora definite; si parla dunque di una gravidanza gemellare bicoriale (=2 placente) biamniotica (= 2 sacchi amniotici).
Questo evento rappresenta un terzo dei casi di gravidanza monozigote.
Ø Qualora la divisione avvenga tra il quarto e l'ottavo giorno dopo la fecondazione, a seguito della differenziazione del trofoblasto placentare, ma non ancora della cavità amniotica, il risultato sarà una gravidanza monocoriale (=1 placenta) biamniotica (=2 sacchi amniotici).
Ø In appena l’1% dei casi la divisione avviene tra il nono e il dodicesimo giorno dal concepimento, quando le cellule costituenti l’amnios si sono già differenziate. Si osserva una cavità amniotica singola con una singola placenta da cui originano due cordoni ombelicali inseriti molto vicini l'uno all'altro. Tale gravidanza è definita
monocoriale monoamniotica (1% delle gravidanze MZ).
Ø Se la duplicazione avviene oltre il dodicesimo giorno dalla fecondazione, le cellule fetali sono ormai parzialmente differenziate e il risultato è una gravidanza
monocoriale monoamniotica con gemelli congiunti (cosiddetti siamesi).
Si tratta di un evento molto raro, circa 1 su 100.000 parti, pari all'1% circa delle gravidanze gemellari monoamniotiche.
FIGURA 1: EVOLUZIONE DELLA PLACENTAZIONE IN GEMELLI MONOZIGOTI
GEMELLI
DIZIGOTI
I gemelli dizigoti provengono dalla fecondazione di due o più ovuli diversi, maturati nel corso dello stesso ciclo mestruale, da parte di due o più spermatozoi e sono geneticamente diversi.
I multipli zigoti si impiantano nella parete uterina separatamente, e questo determina una gravidanza gemellare bicoriale o policoriale, ovvero con placente separate, anche se contigue (Figura 2)
Le circolazioni fetali sono indipendenti e non comunicanti, anche se raramente si possono venire a costituire delle minime anastomosi vascolari tra le placente.
FIGURA 2: EVOLUZIONE DELLA PLACENTAZIONE IN GEMELLI DIZIGOTI
Il tasso di gemelli dizigoti aumenta all'aumentare dell'età materna, è più frequente nelle donne di età superiore a 30 anni per l'aumento dei livelli di gonadotropine che si verifica fisiologicamente in questa fase della vita fertile della donna; in particolare, per le donne tra i 30 e i 35 anni la probabilità di gravidanze dizigoti è doppia rispetto alle donne al di sotto dei 20 anni.
Anche la familiarità (relativamente alla linea materna) interferisce con la frequenza delle gravidanze multiple.
La ricorrenza dei gemelli dizigoti è inoltre variabile in funzione dell’appartenenza etnica: in America, ad esempio, l'incidenza della gravidanza dizigote è maggiore per le donne di origine africana rispetto a quelle di origine europea.
Le gravidanze trigemine e di ordine superiore sono più frequentemente il risultato di tecniche di fecondazione assistita: solo il 20%, infatti, derivano da concepimento spontaneo.
Ogni anno in Italia si registrano 5.600 gravidanze bigemine e 280 trigemine; in particolare le gravidanze trigemine sono aumentate da 1 ogni 10.000 a 5 ogni 10.000.
Negli ultimi anni, l'incidenza delle gravidanze bigemine è aumentata del 10% e quella delle gravidanze multiple è aumentata del 400-500%. [2]
Si è registrato un incremento del 40% di gravidanze in donne di età compresa tra 30 e 39 anni: circa il 40% dei gemelli derivano dall’impiego di tecniche di riproduzione assistita. L’aumentata incidenza di gravidanze multiple si assesta attorno al 20-25%, con il ricorso alla ART, rispetto al 2% in una gravidanza spontanea. Complessivamente, l'incidenza di gravidanze multiple è del 3,5% in caso di FIVET e del 5% nella GIFT (trasferimento di gameti entro le tube di Falloppio).
Nelle donne di età superiore a 35 anni, che rappresentano il maggior numero delle pazienti sottoposte a programmi di FIVET e GIFT, l'incidenza di gravidanze trigemine è aumentata del 179%. [3]
DIAGNOSI
NON
INVASIVA
DELLA
GEMELLARITA’:
DIAGNOSI
DI
ZIGOSITA’,
CORIONICITA’
E
AMNIONICITA’
DIAGNOSI DI GRAVIDANZA GEMELLARE
La diagnosi precoce di gravidanza multipla può essere fatta con adeguato grado di certezza soltanto attraverso le indagini ultrasonografiche. Un ecografista esperto è in grado di evidenziare la presenza intrauterina di più embrioni già alla 5° settimana di gestazione, definendone anche il numero.
L’unico elemento clinico che permette di avere la certezza dell’esistenza di una gravidanza gemellare è il riscontro di più battiti cardiaci a diversa frequenza.
DIAGNOSI DELL’EPOCA GESTAZIONALE
La determinazione dell'epoca gestazionale con l’impiego dell'ecografia ha notevole importanza poiché il volume uterino, le dimensioni, lo sviluppo fetale e la durata della gestazione sono strettamente connesse alla condotta ostetrica; nelle gravidanze gemellari,
questi parametri presentano ampi range di oscillazione che non sempre consentono il raffronto con i dati normativi di riferimento.
DIAGNOSI DI ZIGOSITA’, CORIONICITA’, AMNIONICITA’
L'elevato potere di risoluzione delle moderne apparecchiature ultrasonografiche permette di stabilire con sufficiente anticipo la corionicità nelle gravidanze plurime, e ciò ha un significato clinico e prognostico fondamentale. [4]
L’affidabilità attuale della diagnosi ecografica prenatale di corionicità è del 95%. Si procede all’individuazione di markers specifici (Tabella 1)
• numero delle placente,
• numero delle membrane amniocoriali, • spessore del setto interamniotico,
• rilevazione del segno “lambda”, ovvero la duplicazione dei foglietti coriali nella sede di inserzione placentare.
Si parla di monozigosità quando si sia stabilita con certezza la monocorialità e si individuino sessi concordanti (Figura 3)
FIGURA 3: GRAVIDANZA GEMELLARE MONOCORIALE BIAMNIOTICA A 8 SETTIMANE: SOTTILE MEMBRANA AMNIOTICA CHE SEPARA I SACCHI
Una gravidanza bicoriale biamniotica con sesso concordante può essere monozigotica se la divisione si sia verificata entro il terzo giorno dal concepimento. In questi casi bisogna includere nel protocollo diagnostico l'effettuazione dell'ecocardiografia, data l’elevata incidenza di malformazioni congenite tipica della gravidanza gemellare monozigotica. [5] Nel primo trimestre la distinzione tra gestazione bicoriale o monocoriale è agevole poiché i due sacchi sono separati da un sepimento ben evidente, motivo per cui questa è l’epoca in cui andrebbe posta la diagnosi (Figura 3). [6]
Più complesso è, invece, distinguere la gravidanza monocoriale biamniotica da quella monocoriale monoamniotica.
Per aumentare l’attendibilità della diagnosi, in questi casi è utile ricorrere all’ecografia transvaginale e stabilire che il numero dei sacchi vitellini sia analogo a quello dei sacchi amniotici.
Nel corso del secondo e nel terzo trimestre di gestazione, per distinguere l'amnionicità, qualora si riscontrino placente fuse, è necessario definire i sessi fetali.
Nel caso in cui i feti siano dello stesso sesso, va misurato lo spessore del sepimento interamniotico, ma, ovviamente, si tratta di una misurazione soggettiva, operatore dipendente.
in questa epoca gestazionale può essere posta la diagnosi di monoamnionicità solo quando non venga visualizzato il setto amniotico, e sia documentata la sua assenza anche nel primo trimestre. A confondere il quadro ecografico, infatti, può essere l’insorgenza di una sindrome “twin to twin transfusion syndrome” (TTTS), in cui il grave oligoidramnios del trasfusore impedisca la visualizzazione delle membrane amniotiche, saldamente addossate. L’iter diagnostico da seguire per la diagnosi certa di amnionicità, corionicità e zigosità è leggermente differente in funzione dell’epoca gestazionale in cui l’esame ultrasonografico viene eseguito:
PRIMO TRIMESTRE:
-‐ Va definito, innanzitutto il numero delle camere gestazionali. Quando se ne evidenzi una si parla di monocorialità, due di bicorialità, tre di tricorialità e così via.
-‐ Dopodiché si passa a quantificare il numero degli embrioni presenti in ciascuna camera gestazionale. Si possono visualizzare uno o due embrioni per ogni camera gestazionale; quando se ne individuino due si parla di gravidanza gemellare monocoriale, in cui è, pertanto, necessario andare a definire la amnionicità.
Nel corso del primo trimestre di gestazione può risultare particolarmente difficile questo passaggio, dal momento che, anche per via endovaginale, può essere complesso individuare il sottilissimo sepimento interamniotico.
-‐ Successivamente si cerca di stabilire il numero dei sacchi vitellini visualizzabili. Si deve tener conto del fatto che in una gravidanza monocoriale il numero dei sacchi vitellini corrisponde alla quantità di sacchi amniotici, per cui, contando i primi, è possibile definire la gravidanza mono- o bi-amniotica, già in 6°-8° settimana.
Se in una stessa camera gestazionale si evidenzi la coesistenza di due embrioni vivi ma di un solo sacco vitellino saremo in presenza di una gravidanza monocoriale monoamniotica.
In tal caso dovranno essere eseguiti frequenti controlli ecografici, specie nel corso del primo trimestre, in modo da identificare eventualmente la condizione patologica di malformazione doppia e gemellarità congiunta.
In genere è possibile definire con certezza l’esistenza di gemelli siamesi, il tipo e la sede della loro fusione anatomica intorno alla 10°-12° settimana di gestazione. Qualora, invece, si osservino due o più camere gestazionali separate da un setto spesso e dall’interposizione di tessuto placentare, tale da costituire il cosiddetto “segno lambda”, allora si parlerà di gravidanza gemellare bi-coriale. La presenza di questo reperto ha una sensibilità del 100% e una specificità dell' 86% nella diagnosi di bicorialità nel secondo trimestre [7] (Figura 4).
FIGURA 4: GRAVIDANZA BICORIALE A 11 SETTIMANE: EVIDENTE È IL "SEGNO LAMBDA"
SECONDO TRIMESTRE:
-‐ A partire dalla 16° settimana di gestazione, l’esame ecografico ha come primo obiettivo la definizione del tipo di genitali esterni dei feti. Se il sesso fenotipico risulta differente tra i gemelli e questi presentino placente distinte e siano separati da uno spesso setto interamniotico, si tratterà di gemellarità dizigotica.
-‐ Se, invece, il sesso dei feti è concordante, vanno valutate le caratteristiche della placentazione. Qualora si individuino due placente distinte e nettamente separate, saremo in presenza di una gemellarità bicoriale biamniotica. Nel caso in cui la placenta appaia unica, si deve porre maggiore attenzione alle peculiarità del sepimento tra le camere gestazionali.
-‐ Se il setto interamniotico è netto e spesso, si parla di gravidanza bicoriale biamniotica; in questo caso la placenta sembra unica ma non lo è: si tratta di due placente distinte particolarmente vicine. Se il setto è sottile si tratta di gravidanza monocoriale biamniotica.
-‐ Qualora non si riesca ad evidenziare il sepimento interamniotico, la definizione di gravidanza monocoriale monoamniotica va fatta con estrema cautela. Si potrebbe, infatti, essere in presenza di uno “stuck twin”, condizione in cui, il grave oligoidramnios del gemello trasfusore, provoca adesione delle membrane al feto,
impedendone la visualizzazione. Talora, l’eccessivo spessore del pannicolo adiposo materno può compromettere la capacità di risoluzione della metodica ecografica, alterando la visualizzazione delle membrane.
-‐ Quando si sospetti una gemellarità monocoriale monoamniotica, comunque, la paziente deve essere rivalutata più volte e in maniera accurata, prima di fare diagnosi di certezza, poiché le gravidanze monocoriali monoamniotiche si associano a problematiche fetali e materne maggiori rispetto agli altri tipi di gemellarità, per cui vanno tempestivamente riconosciute e opportunamente monitorate. [8].
TABELLA 1: DIAGNOSI DIFFERENZIALE ECOGRAFICA DI CORIONICITÀ E AMNIONICITÀ
DIZIGOTICA MONOZIGOTICA
Aspetto ecografico Gravidanza bicoriale
biamniotica Gravidanza monocoriale biamniotica Gravidanza monocoriale monoamniotica
Siti placentari Uno o due Sempre e
solo uno
Sempre e solo uno
Sacchi vitellini per
camera gestazionale
uno due uno
Caratteristiche del
sepimento interamniotico
In genere spesso, con un valore predittivo positivo
che diminuisce all’aumentare dell’età gestazionale Generalment e sottile e difficile da visualizzare, soprattutto nel primo trimestre. Assente
Segno lambda riscontrabile assente assente
Sesso dei gemelli Può essere sia
concordante che discordante Sempre concordante Sempre concordante Altro Evidente, talora, lo stuck twin, la twin-twin transfusion syndrome (TTTS) o l’acardia Talvolta si osserva la TTTS, l’acardia fetale o l’imbrigliamento dei cordoni
COMPLICANZE
OSTETRICHE
E
OUTCOME
NEONATALE
Le gravidanze gemellari rappresentano un’entità eterogenea, per il numero di feti presenti, per zigosità, per la placentazione.
In generale, le complicanze perinatali sia per la madre che per il feto sono maggiori in questo tipo di gravidanze; il rischio principale è rappresentato dal parto pretermine (Tabella 2).
Oltre a questo, gemelli monocoriali (MC) rappresentano una categoria ad alto rischio in cui mortalità e morbidità perinatale sono più elevate. Questo è legato ad alcune patologie che sono specifiche di questo tipo di gemelli: TTTS, Twin reversal arterial perfusion (TRAP), e ad una maggiore incidenza di prematurità, restrizione di crescita fetale (IUGR) e morte fetale intrauterina. [9] La sopravvivenza dei gemelli monocoriali diagnosticati nel primo trimestre è 89%; la TTTS si verifica nel 9% ed è la causa più importante di morte. [10]
TABELLA 2: FREQUENZA DELLE COMPLICANZE FETALI E MATERNE NELLE GRAVIDANZE PLURIME Complicanza Frequenza (%) Parto pretermine 50 Presentazione anomala 40 IUGR 30 Vanishing twin 20 Ipertensione materna 15
Emorragia post partum 15
Preeclampsia 15
Rottura pretermine delle membrane 15
Polidramnios 10
Anomalie congenite 10
Patologie accidentali del cordone 2-10
Distacco di placenta 2
Morte di un gemello (II o III trimestre) 0,5-7
TTTS 1-2
CORIONICITA’
La corionicità influenza gli esiti fetali nelle gravidanze multiple più della zigosità: i gemelli monocoriali, rispetto ai bicoriali monozigotici e ai dizigotici, mostrano un’aumentata incidenza di:
-‐ Mortalità neonatale -‐ Prematurità
-‐ Basso peso alla nascita -‐ Discordanza di peso >25%
-‐ Enterocolite necrotizzante (NEC): edema, emorragie e necrosi possono essere favorite da episodi di ipovolemia secondari alle alterazioni del circolo per le anastomosi placentari. Il rischio di sviluppo di NEC inoltre è più che raddoppiato nei neonati small for gestational age (SGA) rispetto ai neonati appropriate for
gestational age (AGA), mentre non è stata trovata nessuna associazione tra la
gravità della SGA e NEC. [11]
-‐ Disturbi neurologici: leucomalacia periventricolare (PVL) e/o emorragia intraventricolare (IVH), per ridotta perfusione cerebrale dovuta a squilibri transitori del sistema cardio-vascolare. La morte di un gemello è associata a un rischio di encefalomalacia multicistica del 20% nel gemello sopravvissuto.
I gemelli monocoriali presentano una morbilità e mortalità perinatale da 3 a 5 volte più elevata dei bicoriali. È questa la ragione per cui la diagnosi prenatale di corionicità assume importanza fondamentale.
Nelle gravidanze monocoriali l’aumento della mortalità perinatale risulta indipendente dall’età gestazionale, mentre la mortalità uterina risulta maggiore dopo le 32 settimane di gestazione. [12]
Mentre i gemelli dizigoti presentano circolazioni sanguigne placentari distinte e completamente indipendenti, tutte le gravidanze gemellari monocoriali sono provviste di comunicazioni vascolari tra i circoli fetali. Le anastomosi artero-arteriose e venovenose sono connessioni disposte sulla superficie del piatto coriale, che consentono un flusso bidirezionale in rapporto al variare del gradiente pressorio tra le circolazioni fetali. Esse sono responsabili dell’insorgenza della TRAP e della TTTS.
Mentre le anastomosi artero-arteriose sono riscontrabili nel 75% delle placente monocoriali, quelle veno-venose si individuano in appena il 20% dei casi. La loro funzione
è quella di riequilibrare l’eventuale trasfusione interfetale, anche se in maniera meno efficace rispetto alle anastomosi artero-arteriose (vedi oltre: “RISCHI SPECIFICI DEI GEMELLI MC).
PARTO PRETERMINE
L’incidenza di parto pretermine è dell’11% nei singoli e del 58% nei gemelli [13]
I gemelli tendono a nascere mediamente 3 settimane in anticipo rispetto ai neonati di gravidanze singole (5-6 per i trigemini), con un peso medio di 2400 gr rispetto ai 3500 gr del nato singolo. La prematurità è 6 volte più frequente nei gemelli che nei singoli ed è responsabile di ¾ delle cause di decesso, che sono legate alle complicanze tipiche della prematurità: sindrome da distress respiratorio, displasia broncopolmonare, pervietà del dotto di Botallo, IVH, NEC [12].
Il parto pretermine ha un’eziologia multifattoriale. Da una parte vi è un’azione meccanica di maggiore pressione sulle pareti uterine da parte dell’aumentato numero di feti, che determina una sovra distensione uterina e ne innesca prematuramente le contrazioni; dall’altra esso può essere iatrogeno (cesareo indotto per la maggiore incidenza di complicanze fetali o di materne, quali per esempio la IUGR o la preeclampsia) (Tabella 2), o essere determinato da maggiore distensione intraamniotica, polidramnios, infezioni, incontinenza cervicale o rottura prematura delle membrane (pROM). [1]
TIMING DEL PARTO GEMELLARE
Il timing del parto dovrebbe essere deciso quando il beneficio di prolungare la gravidanza sia superiore al rischio di morte del feto. La mortalità perinatale nelle gravidanze singole è aumentata in modo significativo dopo 42 settimane , mentre la mortalità perinatale nei gemelli inizia ad aumentare in modo significativo dopo 37 settimane . Recenti ampi studi a coorte hanno dimostrato tassi significativamente più elevati di feti nati morti vicino al termine anche in gravidanze gemellari monocoriali apparentemente a basso rischio. Il rischio di natimortalità nei gemelli monocoriali è tre volte superiore rispetto a quello gemelli bicoriali e rimane alto per tutta la gravidanza. Nelle gravidanze gemellari monocoriali non complicate, tra 32 e 37 settimane non si osserva nessun aumento statisticamente significativo di natimortalità; normalmente queste gravidanze sono monitorate fino al parto programmato a 37 settimane.
Il rischio di natimortalità nei gemelli dicoriali non sembra essere diverso tra le 28 e le 38 settimane , giustificando una tempistica diversa di induzione del parto nelle gravidanze monocoriali rispetto alle bicoriali. Pertanto le gravidanze gemellari bicoriali semplici dovrebbero essere monitorate e il parto dovrebbe essere previsto dalla 38° settimana. In caso di benessere fetale discordante prima della data prevista per il parto ci si dovrebbe basare principalmente sui parametri del gemello sano bilanciati con le condizioni del feto compromesso .
L’età gestazionale al momento del parto anticipato può essere inferiore nei gemelli monocoriali anche a causa della elevata mortalità e morbilità nel feto sopravvissuto alla morte intrauterina del gemello [14]
MALFORMAZIONI
CONGENITE
NELLA
GRAVIDANZA
GEMELLARE
EPIDEMIOLOGIA
Nei nati da gravidanza plurima è possibile osservare una maggiore incidenza di malformazioni congenite rispetto ai nati singoli, sia in termini di difetti strutturali che di cromosomopatie.
Nella gravidanza dizigotica il rischio per ogni feto è assimilabile a quello della gravidanza singola, pari al 2-4%; viceversa, per i gemelli monozigoti arriva fino al 10%, soprattutto se sono monocoriali monoamniotici. [15]
EZIOLOGIA
La gemellarità monozigote può essere già di per sé ritenuta conseguenza di un’atipica divisione mitotica precoce nel corso dell’embriogenesi e alcuni fattori sia esogeni che endogeni, in qualche modo responsabili della gemellarità, potrebbero concorrere alla determinazione di malformazioni congenite. Inoltre nella gravidanza gemellare, specie se multipla, il sovraffollamento uterino e la malposizione fetale determinano deformità anatomiche più frequentemente di quanto accada nella gravidanza singola.
Le principali malformazioni congenite riscontrabili nei gemelli sono: -‐ difetti nella linea mediana
-‐ anomalie cardio-vascolari
-‐ difetti nello sviluppo del tubo neurale -‐ atresia anale ed esofagea
-‐ difetti della parete addominale -‐ malformazioni renali
-‐ difetti in riduzione degli arti
-‐ deformazioni meccaniche (compressione su un feto per ridotte dimensioni della camera gestazionale)
-‐ più frequente che nella gravidanza singola è anche l’incidenza della sindrome VACTERL (anomalie vertebrali, atresia anale, alterazioni cardiovascolari, fistole tracheo-esofagee, atresia esofagea, anomalie renali, difetti articolari).
In un numero significativo di casi si è evidenziata la coesistenza di malformazioni nei due gemelli, non necessariamente a carico degli stessi organi e sistemi.
Nei gemelli monozigoti risultano più frequenti malformazioni da turbe della blastogenesi: diversi studi hanno evidenziato una comunanza eziologica tra l’origine stessa dei gemelli MZ e alcune malformazioni, entrambi riconducibili ad un’interferenza nelle fasi precoci dello sviluppo embrionario. L’origine dei gemelli MZ, infatti, avviene durante la prima settimana dopo il concepimento per scissione dell’aggregato di cellule totipotenti che costituiscono la blastula primitiva. I gemelli MZ stessi possono, quindi, essere considerati la più precoce tra le anomalie della blastogenesi. I gemelli congiunti rappresentano la manifestazione più eclatante di turba della blastogenesi, altre alterazioni sono rappresentate dalle anomalie della linea mediana e dai difetti di chiusura del tubo neurale. [12]
MARFORMAZIONI CARDIOVASCOLARI
Alcuno studi e molti report di casi indicano che le cardiopatie congenite (i difetti conotruncali in particolare) sono più comuni nei gemelli monocoriali che nei gemelli dicoriali e nei nati singoli.
Questo è probabilmente dovuto a un’interferenza del processo di formazione dei gemelli MZ con i fenomeni di lateralizzazione e simmetria e con la morfogenesi cardiaca.
L’ecocardiografia fetale è quindi un’indagine fondamentale in caso di gravidanza gemellare (e in particolar modo MC), in quando la presenza di una cardiopatia rappresenta uno dei principali fattori prognostici sfavorevoli per la sopravvivenza. [12]
ANOMALIE CROMOSOMICHE
A parità di età materna, la probabilità di anomalie cromosomiche nelle gravidanze gemellari è maggiore che nelle singole.
Inoltre, nella gravidanza gemellare dizigote ogni feto ha un rischio individuale di anomalia cromosomica, rendendo il rischio globale doppio rispetto a quello di una gravidanza singola.
Nella gemellarità monozigote, invece, il rischio è identico per entrambi anche se esistono delle eccezioni rappresentate da una non disgiunzione mitotica che preceda la gemellarità. Queste condizioni di discordanza citogenetica tra gemelli sono chiamate eterocariotipie e riguardano prevalentemente i cromosomi sessuali (Sindrome di Turner e disgenesia gonadica mista) ma sono stati descritti casi di Sindrome di Down. [16]
Nelle gravidanze gemellari non si può eseguire lo screening della sindrome di Down mediante esami biochimici (tri-test o test combinato), ma ci si affida esclusivamente alla determinazione del rischio tramite translucenza nucale.
La diagnosi ultrasonografica delle malformazioni congenite spesso non risulta agevole in quanto l'accuratezza diagnostica è ridotta in caso di gravidanza multipla.
DIFETTI NELLO SVILUPPO DEL TUBO NEURALE
Diversi studi hanno osservato un’aumentata incidenza di difetti di chiusura del tubo neurale nei gemelli. In particolare l’anencefalia risulta essere più frequente, soprattutto tra i gemelli MC, e solitamente è presente in un singolo gemello; essa è associata a un elevato rischio di morte intrauterina del feto affetto e, in caso di gemelli MC, successivamente anche del feto sano.
Più in generale sembra esserci una relazione tra i difetti della porzione superiore del tubo neurale (che si sviluppa più precocemente) e la gemellarità MZ. La relazione eziopatogenetica è sconosciuta, tuttavia una noxa patogena che agisca precocemente sullo sviluppo embrionario (blastogenesi) può indurre entrambe le condizioni.
La maggiore incidenza di idrocefalo nei gemelli rispetto ai nati singoli, invece, può essere messa in relazione con patologie acquisite (IVH, meningite) conseguenti alla prematurità. [12]
IUGR
E
DISCORDANZA
DI
CRESCITA
La crescita intrauterina dei feti gemelli differisce da quella dei feti singoli: a termine di gravidanza il peso medio dei gemelli è inferiore di circa 500 grammi rispetto a quello dei feti singoli.
Dopo le 20 settimane di età gestazionale la fase veloce di sviluppo fetale comincia a decelerare, in conseguenza alla riduzione della moltiplicazione cellulare; la divergenza di peso nei gemelli rispetto ai nati singoli inizia ad evidenziarsi intorno alla 30° settimana di gestazione. L’aumento ponderale dei gemelli, infatti, è mediamente di 175 grammi a settimana dalla 31° settimana di gestazione rispetto ai 250 grammi del feto singolo. (Figura 5)
FIGURA 5: CURVE DI CRESCITA DI NATI VIVI SINGOLI E GEMELLI [17]
La definizione di SGA richiede la conoscenza accurata dell’età gestazionale (basata sull’ecografia del primo trimestre) la misura accurata di peso, lunghezza e circonferenza cranica alla nascita e un cut-off. Quest’ultimo è stato variabilmente posto al decimo centile, al terzo centile o a meno di 2 deviazioni standard (DS) rispetto alla media. Un neonato SGA dovrebbe essere definito come avente peso e/o altezza, e/o circonferenza cranica
inferiore a 2 DS perché questo riferimento identifica la maggior parte di coloro che avranno bisogno di un follow-up riguardo alle misure di crescita.
La IUGR viene definita come un rallentamento della crescita intrauterina, accertato mediante due ecografie successive durante il corso della gravidanza. Esso può esitare nella nascita di un neonato SGA. A prescindere dal peso alla nascita, i neonati che sono andati incontro a IUGR necessitano di un follow-up [18].
Lo IUGR può essere simmetrico o asimmetrico. La prima forma è caratterizzata da una riduzione simmetrica di peso e lunghezza che si verifica già nel primo trimestre, con indice ponderale normale (peso/lunghezzaᵌx100). Essa è dovuta a fattori genetici, infezioni e sindromi congenite.
Lo IUGR asimmetrico, più frequente del precedente, è invece caratterizzato da riduzione maggiore del peso rispetto agli altri due parametri e si verifica nel terzo trimestre di gravidanza. L’indice ponderale è ridotto e la principale causa è l’insufficienza placentare. La IUGR di uno o entrambi i feti è una condizione più frequente nelle gravidanze gemellari rispetto a quelle singole, ed è un importante fattore che determina un aumento della mortalità e morbidità perinatale. Rispetto ai gemelli di crescita concordante si evidenzia una maggiore incidenza di NEC, policitemia, ipoglicemia e mortalità neonatale. [19]
In circa il 15% delle gravidanze gemellari si ha una discordanza di accrescimento: in letteratura è generalmente accettato come cut off per definire due feti discordanti una differenza di peso tra i due di almeno il 20% (15% in alcuni studi) [20]
La causa più comune della discordanza di crescita nelle gravidanze gemellari è la placentazione ineguale.
Non necessariamente il feto più piccolo è SGA o IUGR, tuttavia questa condizione si individua nel 25% circa delle gravidanze gemellari ed è tanto più frequente quanto maggiore è il numero dei feti: diversi studi mettono in evidenza come esso ricorra in oltre il 50% delle gravidanze trigemine e in meno del 20% delle bigemine.
Yinon e i suoi collaboratori hanno analizzato l’impatto prognostico della coesistenza di IUGR nei gemelli discordanti pretermine e hanno evidenziato come questa rappresenti un rischio relativo (RR) di 7,7 per morbidità neonatale maggiore (RDS severa, IVH di grado 3-4, NEC). [20]
Le gravidanze gemellari MC sono ad aumentato rischio di discordanza di crescita. Le cause di questo fenomeno comprendono l’insufficienza placentare, una distribuzione
intrauterina sbilanciata dei nutrienti tra i gemelli, la TTTS e le complicanze materne (per esempio la preeclampsia). [12]
Numerosi studi dimostrano come il gemello di peso maggiore e quello di peso minore vadano incontro a un rischio diverso di sviluppare determinate complicanze neonatali. Questo è particolarmente accertato per quanto riguarda l’RDS, per la quale è riportata una aumentata incidenza nel gemello di peso maggiore. [21]
E’ stato ipotizzato che nei gemelli, così come nei singoli, il feto SGA sia relativamente protetto dall’insorgenza di RDS in quanto, per adattamento alle sfavorevoli condizioni di vita intrauterina, produce più alti livelli di cortisolo che facilita la maturazione polmonare e la sintesi di surfactante. [22].
La maggior incidenza di RDS nel neonato di peso maggiore è stata confermata anche nei gemelli MC [22]
Per quanto riguarda le lesioni del SNC, i risultati in letteratura sono contrastanti.
Alcuni studi mostrano una più alta occorrenza di lesioni parenchimali del SNC nel gemello di peso maggiore. [23]
Altri, invece, non mostrano una differenza di incidenza di IVH e PVL tra il gemello di peso maggiore e quello di peso minore. Quest’ultimo dato lascia ipotizzare che il danno neurologico sia probabilmente il risultato di un insulto iatrogeno (induzione del parto prematuro in relazione a complicanze intrauterine nel gemello di peso minore) che interagisce con una base vascolare ed anatomica che è a svantaggio del gemello di peso maggiore. Quest’ultimo, infatti, presenta una maggiore superficie corporea che a sua volta rende il SNC a maggiore rischio di ischemia ogni qual volta ci sia un’alterazione pressoria, evento particolarmente frequente nelle gravidanze MC complicate da TTTS e TRAP. [22] La letteratura è invece concordante nel delineare un aumentato rischio di lesioni cerebrali nei gemelli MC rispetto ai BC (RR:7). I principali fattori di rischio indipendenti sono risultati essere la presenza di TTTS e l’essere il sopravvissuto alla morte intrauterina del gemello. [24]
Anche la presenza di IUGR nella coppia è emersa come fattore di rischio per il danno cerebrale (incidenza dell’8% in gemelli MC) ed è associata con anomalie Doppler dell’arteria ombelicale. Altri fattori di rischio sono la morte intrauterina dell’altro gemello e la nascita pretermine. [23]
RISCHI
SPECIFICI
DEI
GEMELLI
MONOCORIALI
TRAP (TWIN REVERSED ARTERIAL PERFUSION SEQUENCE)
L’acardia é una rara anomalia (1:35000 gravidanze), caratterizzata dalla mancanza congenita del cuore; essa è riscontrata nelle gravidanze gemellari monocoriali, con una incidenza dell’1%. E’ anche stata eccezionalmente individuata in gravidanze dizigotiche caratterizzate da placente fuse ed inserzioni funicolari contigue; in genere interessa uno solo dei gemelli.
Il gemello acardico non presenta rapporti vascolari diretti con la placenta, pertanto riesce a sopravvivere solamente grazie a una perfusione arteriosa invertita, sostenuta dall’altro gemello. Ciò è possibile grazie alle anastomosi artero-arteriose della placenta monocoriale, all’interno delle quali il sangue circola secondo un gradiente pressorio che va dal feto normale all'acardico. Il sangue fluisce infatti in maniera centripeta all’interno delle arterie ombelicali ed in maniera centrifuga nella vena ombelicale, con una modalità che viene definita TRAP, “twin reversed arterial perfusion sequence”.
Nel gemello perfuso il cuore e altre strutture craniali rispetto all’inserzione dell’arteria ombelicale si atrofizzano, fino talora all’assenza dello sviluppo del cranio e del torace, mentre il gemello donatore può andare incontro a scompenso cardiaco conseguente a sovraccarico circolatorio. Altri problemi della sindrome acardica sono legati al polidramnios, al parto pretermine e alla morte endouterina di un feto.
La sindrome è generalmente letale per il gemello acardico, ma anche il fratello donatore ha una mortalità che raggiunge il 55%. [1]
La diagnosi di acardia viene posta sulla base di indagini ultrasonografiche per via transvaginale, già a partire dall’11° settimana di gestazione. Nel gemello acardico non è ovviamente identificabile il cuore, si può notare totale anencefalia o presenza della sola base cranica, praticamente costante è la mancanza degli arti superiori, frequente è il rilievo di onfalocele e la cute risulta ispessita e con aree similcistiche o francamente igromatose a carico del collo e del tronco. Si rileva oligoidramnios in caso di placentazione monocoriale biamniotica, una sola arteria ombelicale nella metà dei casi, e, all’eco color doppler inversione del flusso ematico nelle arterie ombelicali (figura 6).
FIGURA 6: FETO ACARDIO ALL'ECOGRAFIA
Il gemello donatore può presentare segni di idrope con epatosplenomegalia e visceromegalia, idrotorace, versamento pericardico, cardiomegalia con ingrandimento preminente dell’atrio destro ed edema sottocutaneo. Si può osservare polidramnios in caso di placentazione monocoriale biamniotica. [25].
Nell’acardia l’esame anatomo-patologico mette in evidenza anomalie placentari, costituite da villi immaturi e calcifici, e un’estesa vasculopatia trombotica riguardante la vena ombelicale del gemello donatore e i vasi del piatto coriale. Soprattutto il riscontro di formazioni trombotiche nei vasi ombelicali del gemello acardio e negli organi del gemello sano ci fa supporre che esse siano ezio-patogeneticamente responsabili della sequenza TRAP ma anche potenziali fattori di rischio trombotico nel gemello sano.
L’acardia è condizione incompatibile con la vita e quindi non suscettibile né di trattamento medico né di metodiche invasive; è invece importante intervenire tempestivamente e in maniera adeguata per permettere la sopravvivenza del gemello sano. [26]
Attualmente la terapia medica si basa sulla somministrazione di una dose giornaliera di 50 mg di indometacina alla gestante, allo scopo di ridurre il rischio di polidramnios, e digossina per evitare lo scompenso cardiaco congestizio del gemello donatore.
Per quanto riguarda le metodiche invasive, il momento in cui è necessario intervenire dipende dalla considerazione di numerosi fattori prognostici: la grandezza e la crescita del
Nel caso in cui il gemello acardico sia di minime dimensioni e non si rilevi danno vascolare nel gemello donatore è indicato il monitoraggio ultrasonografico. Viceversa, in caso di grandi dimensioni o rapido accrescimento del gemello malato si raccomanda un intervento immediato; tuttavia alcuni studi hanno messo in evidenza una superiorità dell’intervento precoce a partire dalle 12 settimane rispetto all’attesa e al monitoraggio. [27]
L’interruzione della circolazione congiunta viene eseguita attualmente con l’impiego della coagulazione laser o l’ablazione a radiofrequenze dei vasi fetali. [28]
TTTS (TWIN-TWIN TRANSFUSION SYNDROME)
La TTTS è una complicanza esclusiva della gravidanza monocoriale ed è caratterizzata da uno sbilanciamento del flusso di sangue tra I due feti attraverso le anastomosi placentari. Sebbene tutte le gravidanze gemellari monocoriali abbiano anastomosi vascolari a livello placentare, solo nel 10-15% dei casi si sviluppa la TTTS. Questa, pur potendosi presentare in qualsiasi epoca gestazionale, si manifesta più frequentemente nel secondo trimestre e può essere cronica o acuta.
Nel primo caso, la trasfusione di sangue avviene lentamente nel corso di tutta la gravidanza. ll fenomeno del "vanishing twin" può essere ritenuto una forma acuta di TTTS, che si instaura nel corso del primo trimestre di gestazione.
In alcuni casi la trasfusione acuta di sangue da un gemello all'altro si verifica durante il travaglio di parto; alla nascita i gemelli hanno peso e lunghezza simili, sebbene siano uno anemico e ipovolemico, l’altro policitemico e ipervolemico
In caso di condotta conservativa, la prognosi è grave, con l’80-90% di mortalità fetale e con il rischio di sequele neurologiche nel sopravvissuto. Si riscontrano danni neurologici dal 20 al 40% dei superstiti nati alla 25° settimana di gestazione, soprattutto in caso di morte endouterina di un feto. [29]
Il meccanismo causale delle lesioni cerebrali, cardiache e renali del feto superstite sembra essere correlato alla brusca e importante riduzione pressoria che si instaura al momento della morte del co-gemello, provocata dall’improvviso passaggio di sangue dal letto vascolare del feto vivo a quello del feto morto, in virtù del gradiente pressorio ingenerato dalla caduta pressoria nel circolo del feto morto.
Il gemello che riceve più sangue, (il "ricevente") diventa policitemico, iperteso, ipervolemico e sviluppa polidramnios; l’ipervolemia può causare ipertrofia cardiaca e scompenso cardiaco congestizio.
Il gemello “donatore”, invece, diventa gradualmente anemico, ipoteso ed ipovolemico, va incontro a un ritardo di crescita e ad oligoidramnios.
L’oligoidramnios può divenire talmente severo da confinare il gemello donatore sulla parete uterina, cui aderisce. Il setto interamniotico non è più evidente e si viene a determinare il quadro ultrasonografico dello "stuck twin" o gemello bloccato (Figura 7). [1] Il riscontro dello "stuck twin" non è esclusivo e patognomonico della TTTS; può, infatti, conseguire a infezioni intrauterine, anomalie cromosomiche, malformazioni fetali o rottura prematura delle membrane. [30]. La diagnosi è ecografica (Tabella 3)
TABELLA 3: CLASSIFICAZIONE DEL GRUPPO DI QUINTERO DI MIAMI
stadio anomalia riscontrata
1 Polidramnios nel ricevente (tasca massima > 8 cm), oligodramnios nel donatore (tasca massima < 2 cm) con vescica visibile del gemello donatore.
2 Vescica non più visibile nel donatore
3 Doppler patologico con absent-reverse flow nel dotto venoso e/o flusso
pulsatile nella vena ombelicale.
4 Presenza di idrope
FIGURA 7: "STUCK TWIN"
ANNODAMENTO E COMPRESSIONE DEI CORDONI
Nella gravidanza monocoriale monoamniotica i due feti si trovano nello stesso sacco amniotico; da ciò consegue la formazione di nodi tra i due funicoli già a partire dal primo trimestre di epoca gestazionale in oltre l'80% dei casi. La frequenza di quest’evento può spiegare l'alta mortalità riportata in letteratura per questo tipo di gemelli (fino al 50% di morti in utero), imputata all'improvviso stringimento del nodo, non prevedibile, né prevenibile.
Buoni sono, tuttavia, gli esiti della gravidanza monoamniotica, soprattutto nei casi sottoposti a monitoraggio ecografico intensivo, con parto elettivo a 32 settimane.
OUTCOME
A
DISTANZA
OUTCOME
AUXOLOGICO
La statura e il peso dei gemelli sono inferiori ai valori di riferimento per singoli, con maggior deficit per il peso. [31]
I gemelli monozigoti, soprattutto monocoriali monoamniotici, hanno peso ed altezza inferiori ai dizigoti e ai monozigoti dicoriali diamniotici.
Il deficit di crescita tra 2 e 9 anni è tanto più marcato quanto minore era il peso alla nascita, indipendentemente dall’altezza dei genitori.
Alla nascita e a un anno i gemelli presentano peso e altezza inferiori a quelli della popolazione generale e ai fratelli singoli, mentre a 4 anni solo l’indice di massa corporea risulta ancora inferiore a quello medio della popolazione.
Per quanto riguarda i gemelli discordanti, l’entità della differenza di peso alla nascita non si è dimostrata un fattore predittivo sulla crescita successiva ad eccezione che nei gemelli MZ discordanti per più del 20% del peso. Avere un peso alla nascita inferiore a 1.95 Kg è risultato più significativo nella soppressione della crescita successiva rispetto all’entità della discordanza tra i due gemelli. [32]
Nel neonato SGA la crescita di recupero post-natale (catch-up growth) è un processo fisiologico che si verifica durante i primi 4 anni di vita nel 85-90% dei bambini nati SGA o IUGR, anche se nella maggior parte dei casi è completo intorno ai 2 anni. La crescita di recupero tende ad essere assente nei neonati con IUGR asimmetrico, e influenza soprattutto l’outcome neurologico (vedi OUTCOME NEUROLOGICO) e metabolico (vedi OUTCOME METABOLICO).
OUTCOME
ENDOCRINO-METABOLICO
Numerosi studi hanno mostrato un’associazione tra basso peso alla nascita (IUGR/SGA, nascita pretermine), frequente nei gemelli, e successivo sviluppo di complicanze metaboliche come insulino-resistenza, obesità, ipertensione, dislipidemia e diabete mellito di tipo 2 (sindrome metabolica).
L’adattamento fetale ad un ambiente intrauterino sfavorevole sembra determinare un alterato “programming” di meccanismi endocrini che predispongono questi soggetti a sviluppare complicanze metaboliche (probabilmente dovuto a modificazioni epigenetiche). In bambini nati SGA è evidente già nei primi anni di vita lo sviluppo progressivo di insulino-resistenza associato ad un rapido incremento ponderale e ad una disposizione centrale di tessuto adiposo [33] [34]. Una crescita di recupero eccessiva determina una precoce comparsa di insulino-resistenza. [35]
Secondo studi epidemiologici, il basso peso alla nascita è associato a:
-‐ Resistenza all’insulina e diabete mellito di tipo 2 -‐ Iperlipemia
-‐ Ipertensione -‐ Ipercortisolemia -‐ Obesità
-‐ Malattia cardiaca ischemica -‐ Insufficienza renale
-‐ Ridotta densità ossea e rischio di osteoporosi -‐ Alterazioni della funzionalità gonadica
OUTCOME
NEUROLOGICO
PARALISI CEREBRALE INFANTILE
La paralisi cerebrale infantile (PCI) è un disturbo persistente ma non progressivo della postura e del movimento, dovuto ad alterazioni della funzione cerebrale infantile prima che il sistema nervoso centrale abbia completato il suo sviluppo.
Mentre la prevalenza della PCI nella popolazione generale è dell’1%, nelle gravidanze gemellari si attesta tra il 5,4 e il 10%.
Il rischio di PCI nei nati da gravidanza trigemina risulta essere maggiore rispetto a quello dei nati da gravidanza bigemina (rispettivamente 47 e 8 volte superiore rispetto ai nati singoli).
Mentre tra i nati di peso <2500g ( e soprattutto < 1000g) la PCI risulta più frequente senza differenze statisticamente significative tra gemelli e singoli, nella classe di peso > 2500g i
gemelli presentano un prevalenza di PCI nettamente superiore rispetto ai nati singoli. I fattori di rischio più importanti risultano essere:
-‐ IUGR
-‐ Gemello sopravvissuto alla morte intrauterina del fratello (soprattutto gravidanze monozigoti monocoriali). Secondo l’ipotesi del fenomeno del vanishing twin, molti nati singoli che sviluppano PCI in assenza di problematiche perinatali potrebbero essere ex gemelli sopravvissuti alla morte del co-gemello.
DISABILITÀ COGNITIVE
L’esistenza o meno di differenze statisticamente significative di quoziente intellettivo (QI) tra gemelli e nati singoli è dibattuta. Sicuramente i gemelli presentano fattori di rischio aggiuntivi nei confronti di una disabilità cognitiva:
-‐ maggiore incidenza di prematurità -‐ basso peso per l’età gestazionale -‐ complicanze perinatali
Studi nel Regno Unito hanno messo in evidenza una differenza media di 5 punti di QI fra gemelli e nei singoli; altri studi effettuati in Danimarca invece riportano differenze non significative tra gemelli e nati singoli in relazione alle abilità cognitive valutate tra gli 8 e i 12 anni. [12]
GEMELLI MONOCORIALI E TTTS
L'incidenza di disabilità neurologiche è elevata nei bambini sopravvissuti TTTS, soprattutto in presenza di morte intrauterina del co-gemello. [36]
All’età di 1 anno il 6,7% di questi bambini presenta deficit neurologici persistenti [37] Con un tasso elevato (86,8%), di normale sviluppo neurologico e un'incidenza del solo 6,0% di deficit neurologici gravi, la coagulazione laser intrauterina sembra essere la migliore opzione di trattamento per la TTTS grave. [38]
OBIETTIVI,
PAZIENTI
E
METODI
Lo scopo del nostro studio è stato quello di valutare l’outcome neonatale (morbidità maggiore e mortalità) dei gemelli discordanti per peso analizzando l’influenza individuale e combinata di diverse variabili esplicative: essere il gemello di maggior peso vs gemello di peso minore, entità della discordanza di peso e sesso del co-gemello.
Il nostro obiettivo è stato quello di valutare lo spettro clinico delle condizioni cui possono andare incontro i gemelli appartenenti a coppie di peso discordante per identificare possibili fattori di rischio che espongono il neonato a complicanze maggiori nel periodo neonatale. La conoscenza di tali fattori può permettere di attivare percorsi diagnostico-terapeutici differenziati in funzione della natura e dell’entità del rischio.
Abbiamo incluso in questo studio retrospettivo tutte le gravidanze consecutive che siano esitate nel parto di due gemelli nati vivi con peso discordante, il cui parto è stato espletato nel nostro centro da Gennaio 2007 a Gennaio 2014 inclusi.
Abbiamo escluso le gravidanze plurigemellari.
La discordanza di peso è stata definita come una differenza di peso tra i due gemelli ≥15%, calcolata come: (peso del gemello più grande – peso del gemello più piccolo) / peso del gemello più grande x 100.
In base ai criteri sopra esposti, abbiamo reclutato un totale di 260 gemelli (130 coppie). Il 77,7% (202 neonati) dei nostri gemelli sono nati pretermine, con un età gestazionale (EG) media di 34,41 settimane (range: 26-39 settimane) (Figura 8)
FIGURA 8: DISTRIBUZIONE DI FREQUENZA DELL'ETÀ GESTAZIONALE
Abbiamo considerato SGA i gemelli con peso inferiore al 3° centile.
La Tabella 4 illustra le caratteristiche analitiche della nostra popolazione in funzione dei dati espressi nei metodi e alcuni indicatori indiretti di condizione clinica in epoca neonatale.
TABELLA 4: CARATTERISTICHE GENERALI DELLA NOSTRA POPOLAZIONE
Tutta la popolazione ( n= 260) Gemelli BC (n = 208)
Gemelli MC (n = 48)
p
media mediana range Valore assoluto e % EG (settimane) 34,4 35 26-39 34,5 (media) 34 1 Pretermine 202 (78%) 158 (76%) 42 (87,5%) 0,09 Incidenza di TC 216 (83%) 174(83,6%) 42 (87,5%) 0,6 Peso (g) 2041 2035 530-3560 2094 (media) 1827 (media) 0,2 % discordanza 24,4% 21,6% 15%-57,8% 23,8% (media) 25,6% (media) 0,3 Durata degenza (giorni) 18,6 14 1-96 17 23 0,03 Incidenza di SGA 74 (28,5%) 55 (26,4%) 17 (35,42%) 0,2
Circa la metà dei gemelli di peso minore erano SGA, mentre lo era solo una minoranza tra i gemelli di peso maggiore (vedi Figura 9).
FIGURA 9: INCIDENZA DI SGA NEL GEMELLO PIÙ GRANDE VS PIÙ PICCOLO.
La maggior parte dei nostri gemelli (83%) sono nati con taglio cesareo (TC) e l’indicazione più frequente è stata la presentazione podalica di almeno uno tra i due feti, seguita dal riscontro di una IUGR in almeno uno tra i due feti. L’occorrenza delle diverse complicanze fetali e materne è indicata in Figura 10.
51,5 5,4
49,5 94,6
0 20 40 60 80 100 120 Gemello di peso minore
Gemello di peso maggiore
Incidenza di SGA e AGA (%)
SGA AGA
FIGURA 10: INDICAZIONI AL TAGLIO CESAREO E LORO FREQUENZA
La figura 11 mostra la durata dell’assistenza ventilatoria nei neonati che hanno manifestato RDS. La maggior parte di essi ha necessitato di meno di una settimana di ventilazione assistita. 28% 21% 14% 14% 12% 6% 4% 2% 1% 0 10 20 30 40 50 60 70 num er o di casi indicazione al TC
FIGURA 11: DURATA ASSISTENZA VENTILATORIA NEI NEONATI CON RDS
Abbiamo analizzato la morbidità neonatale sulla base di 3 fattori di rischio: 1) peso (essere il gemello di peso maggiore o quello di peso minore) 2) corionicità (gemelli monocoriali vs bicoriali)
3) sesso del gemello di peso maggiore o minore.
Abbiamo definito come outcome l’incidenza di mortalità neonatale e morbidità severa. Quest’ultima è stata definita in funzione dell’occorrenza di almeno una tra le seguenti complicanze:
1) RDS (definita come insufficienza respiratoria tale da richiedere un supporto ventilatorio nelle prima 24 h di vita, incluso nCPAP e supplementazione di ossigeno, in associazione ai tipici reperti radiografici);
2) lesioni del SNC, diagnosticate sulla base delle ecografie transfontanellari seriate che vengono eseguite in tutti i nati pretermine;
L’emorragia intraventricolare (IVH) è stata stadiata secondo la classificazione di Papile [39]
La leucomalacia periventricolare (PVL) è stata stadiata secondo la classificazione di De Vries [40]
Lesioni cerebrali lievi sono state definite come presenza di almeno uno tra i seguenti riscontri ecografici: IVN grado I o II, PVL grado I o pseudo cisti subependimali.
Lesioni cerebrali severe sono state definite come presenza all’ecografia di IVH di grado III o IV, PVL di grado ≥II;
3) enterocolite necrotizzante (definita in base ai criteri di Bell) [41];
4) sepsi neonatale (diagnosticata in neonati clinicamente compromessi con emocolture positive);
5) persistente pervietà del dotto di Botallo emodinamicamente significativa(tale da richiedere cicli di terapia con ibuprofene o intervento chirurgico);
6) retinopatia del pretermine (ROP);
7) Anemia, tale da richiedere trasfusioni con emazie concentrate leucodeplete o cicli di EPO sc);
8) ipocalcemia (tale da richiedere terapia con calcio gluconato 10%, somministrata quando il calcio ionizzato era inferiore a 1,1 mmol/l);
9) ipogammaglobulinemia;
10) ittero (tale da richiedere fototerapia);
L’occorrenza di malformazioni è stata considerata come un possibile fattore aggiuntivo influenzante l’outcome.
Abbiamo calcolato I valori della P con il Likelihood Ratio chi-squared test o con il test di Fisher (one-tail exact test) e abbiamo riportato l’odd ratio (OR) quando appropriato. Abbiamo paragonato le medie utilizzando il Test T di Student per variabili indipendenti. Abbiamo effettuato la regressione logistica binomiale con la corionicità, il peso (gemello di peso maggiore vs gemello di peso minore) e il sesso come variabili indipendenti e la RDS e le lesioni neurologiche come variabili dipendenti.
I risultati del modello logistico sono stati espressi come OR e intervalli di confidenza (IC) al 95%. Abbiamo considerato un valore della p<0,05 per indicare la significatività statistica. Tutti i dati sono stati analizzati con SPPS statistics, versione 22 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).
RISULTATI
PESO
Non abbiamo riscontrato differenze nella morbidità neonatale del gemello di peso maggiore rispetto a quello di peso minore (vedi Tabella 5). In particolar modo, non è stata osservata nessuna differenza statisticamente significativa nell’incidenza di RDS tra il gemello di peso maggiore e quello di peso minore (47%% vs 41% rispettivamente, p=0,4). Anche i parametri ematochimici non hanno dimostrato differenze statisticamente significative tra il gemello di peso maggiore e quello di peso minore.
TABELLA 5: OUTCOME NEL GEMELLO DI PESO MAGGIORE E MINORE Gemello di peso maggiore (n =130) Gemello di peso minore (n = 130) p RDS n (%) 61 (47%) 53 (41%) 0,4 Lesioni SNC (lievi + gravi)n (%) 36 (49%) 33 (45%) 0,4 Lesioni SNC gravi 2 (1%) 5 (4%) 0,5 Ittero n (%) 40 (31%) 41 (32%) 1 Anemia n (%) 26 (20%) 29 (22%) 0,8 Apnee n (%) 17 (13%) 16 (12%) 1
Pervietà del dotto di Botallo n (%) 5 (4%) 5 (4%) 1 Exitus n (%) 1 (1%) 1 (1%) 1 ROP n (%) 2 (1%) 4 (3%) 0,7 Sepsi n (%) 5 (4%) 5 (4%) 1 NEC n (%) 2 (1%) 2 (1%) 1 Ipocalcemia n (%) 14 (11%) 10 (8%) 0,5 Ipogammaglobulinemia n (%) 3 (2%) 4 (3%) 1 Malformazioni n (%) 11 (8%) 13 (10%) 0,8 Globuli rossi (cell/mm3) (media) 5.091.368 5.046.225 1 Granulociti neutrofili (%) (media) 45 43 0,4 Piastrine (media) 258.126 239.670 0,2 Durata degenza (media) 18 18,1 0,6
SESSO
L’unica differenza statisticamente significativa da noi riscontrata nella morbidità nei gemelli maschi rispetto alle femmine riguarda le malformazioni, che sono risultate più frequenti nei neonati maschi (32% vs 19%, p<0,04). In particolare le malformazioni genitourinarie (idrocele bilaterale, rene multicistico, incompleta fusione del prepuzio, ipospadia, criptorchidismo, agenesia renale, pene recurvato) hanno avuto un’incidenza maggiore nei maschi rispetto alle femmine (p<0,001). Invece non c’è stata differenza statisticamente significativa per quanto riguarda le malformazioni ortopediche (clinodattilia, metatarso varo, piede varo supinato, piede equino varo supinato, dita accessorie, dolicocefalia, sindrome di Goldenhar, palatoschisi) e cardiache (insufficienza tricuspidale, forame ovale pervio, difetto del setto interventricolare, coartazione aortica, ipoplasia camere cardiache sinistre). (Figura 12)
FIGURA 12: INICIDENZA DI MALFORMAZIONI IN BASE AL SESSO
19 2 1 18 32 5 11 16 0 5 10 15 20 25 30 35 Malformazioni (qualunque Dpo) Anomalie
ortopediche Malformazioni GU Malformazioni cardiache
in ci de nz a (%)
8po di malformazione
Femmine (n = 124) Maschi (n = 129)
Essendo il diabete gestazionale una causa riconosciuta di malformazioni fetali, abbiamo verificato se ci fosse una differenza significativa nei due gruppi analizzati (maschi vs femmine) di diabete materno: questa non è risultata. In ogni caso, la nostra casistica conferma l’associazione tra diabete materno e malformazioni fetali (p < 0,05). In particolare abbiamo riscontrato un aumentato rischio di malformazioni cardiache in neonati con madre diabetica: il 60% (9/15) dei neonati da mare diabetica aveva malformazioni cardiache vs il 33% (34/202) dei neonati da madre non diabetica (OR: 3,6; 95% IC: 1,5-8-8; p<0,05).
Abbiamo poi valutato la morbidità neonatale in relazione al sesso del co-gemello. La popolazione è stata divisa in 4 sottogruppi sulla base del peso e della concordanza o meno del sesso con il fratello:
1) coppie di gemelli del medesimo sesso: due maschi (Mm) e due femmine (Ff) 2) coppie di sesso discordante:
a. gemello maschio di peso maggiore (Mf) b. gemella femmina di peso maggiore (Fm)
La Tabella 6 mostra il peso alla nascita nei sottogruppi delineati in funzione delle precedenti categorie.
TABELLA 6: PESI MEDI DELLE VARIE CATEGORIE DI GEMELLI
Tipo di gemello Età gestazionale
media
Peso Medio (g) Deviazione
standard (DS) Maschio più piccolo appartenente ad una coppia di sesso concordante (40 casi) 34,3 1743 72,77 Maschio più piccolo appartenente ad una coppia di sesso discordante (18 casi) 33,4 1586 108,48
Maschio più grande appartenente ad una coppia di sesso concordante (40 casi)
34,3 2275 72,77
Maschio più grande appartenente ad una coppia di sesso discordante (38 casi) 34,9 2574 74,67 Femmina più piccola appartenente ad una coppia di sesso concordante (34 casi) 33,7 1660 93,01 Femmina più piccola 34,9 1951 87,99
