Reazioni avverse da farmaci

(1)

1

Corso di

“

Farmacologia”

Lezione: Reazioni Avverse da Farmaci

Facoltà di Scienze Motorie Università degli Studi di Verona

Docenti:

Guido Fumagalli e Roberto Leone

(2)

“....la terra datrice di biade produce moltissimi

farmachi, molti buoni, e misti coi quali molti mortali....”

(Omero, Odissea, trad. R. Calzecchi Onesti, Einaudi, Torino 1972, libro IV, vv.219-232).

“Lo stesso medicamento dovrebbe avere sempre la stessa azione, ma così non è poiché essa varia molto nei vari casi.

I farmaci evacuanti ora purgano molto, ora poco, ora giovano, ora nuocciono, secondo i vari individui in cui sono adoperati”

(3)

Gravi reazioni avverse che, in epoca moderna, hanno attirato

l’attenzione sui rischi da farmaci

Anno 1880 1937 1952 1954 1961 1966 1967 1972 2001 2004 Farmaco Cloroformio Sulfanilamide Cloramfenicolo Stalinon Talidomide Contraccettivi Simpaticomimetici Dietilstilbestrolo Cerivastatina Rofecoxib Reazione Arresto cardiaco Avvelamento da dietilenglicole Anemia aplastica Avvelenamento fatale Focomelia Tromboembolismo Morti da asma Carcinoma vaginale Rabdomiolisi Patologie cardiovascolari

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REAZIONE AVVERSA DA FARMACI DEFINIZIONE DELL’OMS (Tech Rep Serv WHO, n. 498, 1972)

Una risposta ad un farmaco che procuri danno e che sia non intenzionale, e che si verifica alle

dosi normalmente utilizzate nell’uomo per profilassi, diagnosi o terapia.

Per indicare le reazioni avverse da farmaci si usa l’abbreviazione:

ADR

(5)

 Secondo alcuni esperti (Moore e coll. BJCP 1998) il

5-10% dei pazienti trattati con farmaci ha una ADR

 Circa il 5% dei pazienti ricoverati in ospedale lo

sono a causa di una ADR

 Circa il 10% dei pazienti ospedalizzati va incontro

ad un reazione avversa da farmaci

 Negli USA, nel 1994, si sono avuti 106.000 morti

provocati da ADR (Lazarou e coll. JAMA 1998). Questo

dato classificherebbe le ADR come la quarta

causa di morte negli USA. In UK le morti annuali da ADR sarebbero più di 10.000 all’anno (Pirmohamed e coll. BMJ 2004)

Reazioni avverse da farmaci (ADR):

dimensione del problema

(6)

6

Dati di mortalità negli USA nel 1997 per 7

patologie selezionate

patologie selezionate (NEJM 1999; 340:1888)(NEJM 1999; 340:1888)

N

. m

o

rt

(7)

REAZIONE AVVERSA DA

FARMACI

DEFINIZIONE DI GRAVITÀ

Qualsiasi reazione che provoca la morte di un individuo, ne mette in pericolo la vita, ne richiede o prolunga l'ospedalizzazione, provoca disabilità o incapacità persistente o significativa, comporta una anomalia congenita o un difetto alla nascita.

(8)

Esempi di patologie con un’alta frazione di casi dovuti ai farmaci

Patologia

Necrolisi epidermica tossica Agranulocitosi Eritema multiforme Anafilassi Emorragia GI Anemia aplastica Asma Uremia (cronica) Pancreatite acuta Cadute traumatiche Incidenti d’auto 90 70 50 45 40 20 10 10 <10 7 2-6

Stima dei casi correlati ai farmaci (%)

(9)

CLASSIFICAZIONE

DELLE ADR IN BASE AL

MECCANISMO



Effetti collaterali



Effetti tossici



Reazioni immuno-mediate

(ipersensibilità o allergie)



Reazioni farmacogenetiche

(idiosincrasia, iperattività)



Farmacodipendenza

(10)

Effetti che accompagnano l’azione terapeutica del farmaco e che si verificano in organi o

distretti diversi da quelli desiderati. Sono dovuti essenzialmente alla sua distribuzione in tutto l’organismo

 Cefalea da nitrati

 Nausea da digitale

 Ipokaliemia da diuretici

Sono espressione della tossicità del farmaco e si possono verificare anche a dosi terapeutiche in particolari pazienti, o in determinate condizioni cliniche

 Alcalosi respiratoria da aspirina

 Danno epatico da paracetamolo

 Aritmie da digitale

EFFETTI COLLATERALI

(11)

Reazioni immuno-mediate

Il meccanismo dell’allergia dipende dall’interazione fra un antigene esterno e anticorpi prodotti dall’organismo o linfociti sensibilizzati. I farmaci possono indurre reazioni allergiche nei seguenti modi:

1. Il farmaco può essere una proteina potenzialmente immunogenica

2. Può diventare un antigene completo in seguito

al legame con proteine endogene

3. Può causare o potenziare una reazione fra

un antigene self modificato e un anticorpo

4. Può causare la sintesi di autoanticorpi

(12)

12

Quattro diversi

meccanismi alla base delle reazioni

(13)

Cute  _Orticaria  _{Rash maculopapulare}  _{Eritema nodoso}  _Eczema  _{Eruzione lichenoide}  _Vasculite  _{Sindrome di Stevens-Johnson}  _{Necrolisi epidermica tossica}

Sangue  _{Trombocitopenia}  _{Agranulocitosi}  _{Anemia emolitica}  _{Anemia aplastica} Fegato  _{Epatite colestatica}  _{Epatite epatocellulare} Rene  _{Nefrite interstiziale}  _{Glomerulonefrite} Polmone  _{Polmonite (eosinofila,} alveolare, interstiziale) Sistemiche  _Anafilassi  _Vasculiti  _{Malattia da siero}  _LES

Esempi di reazioni avverse da farmaci su base immunologica

(14)

Esempi di farmaci che provocano reazioni allergiche Anafilassi  _Aspirina  _{Cefalosporine}  _Diclofenac  _Penicilline  _{Streptochinasi}  _{Cotrimossazolo}  _Suxametonio  _Tiopentale  _Tubocurarina Discrasie ematiche  _Captopril  _{Clorpromazina}  _Penicilline  _Penicilline  _{Sulfasalazina}  _{Cotrimossazolo}  _{Ac. Valproico}  _Ticlopidina Reazioni epatiche  _{Carbamazepina}  _FANS  _Alotano  _Fenitoina  _{ACE-inibitori}  _Amiodarone Reazioni cutanee  _{Carbamazepina}  _Penicilline  _Lamotrigina  _Fenitoina  _{Fenobarbitale}  _{Fluorochinoloni}

(15)

Tempo di comparsa delle reazioni allergiche

Malattie di organo, dermatiti Esantema, porpora vascolare, pneumopatie agranulocitosi, trombocitopenia, malattia da siero, angioite allergica

Orticaria/angioedema/asma bronchiale/febbre Shock anafilattico 1g-varie settimane Reazioni ritardate 1-24 ore Reazioni subacute 0-60 min Reazioni acute

(16)

Reazioni avverse su base genetica

Legate a variazioni su base genetica che possono alterare la farmacocinetica (iper-reattività) o la risposta tissutale (idiosincrasia) ai farmaci.

IPER-REATTIVITA’

Polimorfismi genetici a livello del sistema citocromo P-450 o di altri enzimi

farmacometabolizzanti (es. apnea da succinilcolina, neuropatie da isoniazide)

IDIOSINCRASIA

Carenza di G6PD (anemia emolitica da agenti ossidanti)

Carenza di metaemoglobina reduttasi (metaemoglobinemia da clorochina)

Carenza di glutatione (epatotossicità da paracetamolo)

(17)

Ulteriori reazioni avverse da farmaci

Farmacodipendenza:

oppioidi, benzodiazepine, amfetamine, purganti,…….

Teratogenesi:

ACE-inibitori, carbamazepina, tetracicline, warfarin, fenitoina, ciclofosfamide, retinoidi, danazolo,…..

(18)



La dipendenza da una sostanza (che viene da questo punto di vista definita come droga) si caratterizza come un desiderio compulsivo e irrefrenabile di assunzione della stessa

(dipendenza psichica).



La dipendenza fisica si manifesta attraverso la

sindrome d’astinenza che compare quando non si assume più la droga. La sindrome d’astinenza si verifica dopo un certo periodo di tempo

dall’ultima assunzione (variabile a seconda del tipo di droga) ed caratterizzata da una serie di eventi spiacevoli, anche gravi, tipici di ciascuna droga.

(19)



La dipendenza fisica si instaura dopo un tempo variabile, anche in questo caso, a seconda del tipo di droga (ad esempio è più rapida con

l’eroina) e della dose.



La dipendenza fisica è sempre accompagnata

dal fenomeno della tolleranza, cioè dalla

necessità di aumentare la dose della droga per ottenere l’effetto desiderato.



Esempi di farmacodipendenza: oppioidi,

benzodiazepine, amfetamine, alcool, cannabinoidi, cocaina, purganti

(20)

Malformazioni alla nascita

causate da farmaci

L’incidenza delle

malformazioni congenite viene stimata intorno al 3-4%

Il 5% di queste sarebbero causate da sostanze chimiche

Quelle da farmaci sarebbero poco meno del 1%

Ogni anno in Italia potrebbero esserci 100-200 casi di

(21)

Assunzione di farmaci in

gravidanza

61 26 4 10 1-3 farmaci 4-6 farmaci >7 farmaci nessun farmaco

(22)

Farmaci e gravidanza



Gli effetti dei farmaci

sull’embrione e sul feto sono difficilmente valutabili



Sperimentazione sugli animali insufficiente

a definire il rischio per l’uomo



Studi epidemiologici

(retrospettici e prospettici)

(23)

RILEVANTI FATTORI PER

LA COMPARSA DI ADR

-1-

Caratteristiche chimico-fisiche

e farmacocinetiche



Dose



Frequenza e via di somministrazione



Durata della terapia



Formulazione farmaceutica

(24)

RILEVANTI FATTORI PER LA

COMPARSA DI ADR

-2-

Età

(neonati e ultranziani maggiormente a rischio)



Sesso



Gravidanza



Gravità della patologia



Patologie concomitanti-intercorrenti



Allergie



Predisposizioni genetiche

(25)

Uso dei farmaci nell’anziano dati

della letteratura internazionale



2/3 degli anziani assumono regolarmente

farmaci



1/3 delle prescrizioni di farmaci sono per

persone di età >65 anni



Quasi il 90% sono prescrizioni ripetute



Circa 1/4 degli utilizzatori non vede un

medico per un anno o più

(26)

Reazioni avverse da farmaci

negli anziani



Su più di 300 ammissioni ospedaliere acute di pazienti anziani, 16.8% erano dovute ad una reazione avversa da farmaci. Questo ha comportato costi extra per $200,000.

(Archives of Internal Medicine, 150, 841-846, 1990)



La percentuale di ammissioni in reparti di geriatria è stata stimata intorno al 10%.

(Geriatric Nursing, 16:178-207, 1995)



35% di pazienti anziani trattati

ambulatoriamente con più farmaci presentava almeno una ADR.

(27)

Ricoveri

ospedalieri per ADRRicoveri % sui ricoveri

> 65 7.553 1.251 16,6*

< 65 116.241 4.820 4.1

totale 123.794 6.071 4,9

*La differenza è statisticamente significativa (p<0.0001)

Ricoveri ospedalieri per ADR:

una meta-analisi su 68 lavori

(28)

Funzionalità degli organi alterata Alterata concentrazione farmaco Alterata risposta organi Diminuita regolazione omeostatica Reazione avversa Multi-patologie Terapie multiple Alterata compliance

(29)

Cambiamenti nella farmacocinetica dell’anziano



Alterazioni nell’assorbimento

gastrointestinale



Alterazioni nella motilità/tempo

svuotamento gastrico



Alterazioni nella distribuzione



Alterazioni nel metabolismo

(30)

Distribuzione dei farmaci nell’anziano

 La proporzione di tessuto adiposo

aumenta, dal 18% della massa

corporea nel maschio giovane al 36% nell’anziano, e dal 36% nella donna giovane al 48% nella donna anziana

 Tra l’età di 20 e 80 anni, l’acqua

corporea totale (sia intra che

extracellulare) diminuisce fino al 15%

 L’anziano ha una massa corporea

magra diminuita

 Le albumine plasmatiche possono

diminuire dal 15 al 25% per diminuita produzione epatica nei malati cronici, ospedalizzati, o anziani ospedalizzati

(31)

Metabolismo dei farmaci nell’anziano

 Il metabolismo di fase I, attuato dal

sistema citocromiale epatico P450,

produce metaboliti che possono essere farmacologicamente attivi. Nell’anziano spesso si osserva una diminuzione nel metabolismo di fase I e molte reazioni enzimatiche del sistema del citocromo P450 rallentano in maniera

considerevole con l’età.

 Il metabolismo di fase II

(glucuroconiugazione,

sulfoconiugazione, acetilazione) che normalmente porta a formazione di

metaboliti inattivi non è generalmente influenzato dall’età.

(32)

Eliminazione dei farmaci nell’anziano

 Nell’anziano sono ridotti la dimensione

del rene, il numero e la funzionalità dei glomeruli, il livello di filtrazione

glomerulare e il flusso plasmatico renale (fino al 40%)

 Nell’anziano la clearance della

creatinina viene considerata una

misura della funzionalità renale più attendibile rispetto alla creatinina serica.

(33)

Esempi di ADR dovute a patologie concomitanti

-1-Patologia Farmaco ADR Meccanismo

Insuff. renale Aminoglicosidi Ototossicità Inib. eliminazione

Cirrosi Lidocaina Tossicità SNC Inib. metabolismo

Patologie

emorragiche Aspirina ↑_{sanguinamento} rischio Farmacodinamico Gastroenterite

acuta CO Gravidanza indesiderata Inib. assorbimento

Schizofrenia Corticosteroidi Aggravamento _schizofrenia Farmacodinamico

(34)

Patologia Farmaco ADR Meccanismo

Insuff. renale Digossina Toss. digitalica Inib. eliminazione

Ulcera peptica FANS Emorraggia GI Farmacodinamico

Ipertiroidismo ACO ↓ risposta terap. Alteraz. sensibilità _tissutale Infezioni oculari Corticosteroidi _topici Esacerbazione _infezione Farmacodinamico

Iperuricemia Tiazidi Gotta Farmacodinamico

Glaucoma Corticosteroidi _sistemici ↑ pressione

endoculare Farmacodinamico

Esempi di ADR dovute a patologie concomitanti

(35)

-2-RILEVANTI FATTORI PER

RILEVANTI FATTORI PER

LA COMPARSA DI ADR

-3-

Interazioni tra farmaci



Autosomministrazione



Interazioni con cibo/bevande



Consumo di alcool



Farmaci scaduti



Conservazione del farmaco



Inquinanti ambientali

(36)

 _{In Italia nel 2004 sono state vendute 301}

milioni di confezioni di farmaci senza prescrizione (SOP+OTC)

 _{Tale numero rappresenta circa il 20% del}

totale delle confezioni vendute

 _{La spesa sostenuta per I farmaci da}

automedicazione è stata nel 2004 di 2.041 milioni di euro, pari al 10,6% della spesa farmaceutica totale

L’AUTOPRESCRIZIONE ………..

Ministero della Salute. “L’uso dei farmaci in Italia”. Rapporto nazionale 2004 (OsMed su dati IMS Health)

(37)

INCIDENZA DI ADR IN RELAZIONE AL

NUMERO DI FARMACI PRESCRITTI

0 10 20 30 40 50 60 0-5 6-10 11-15 16-20

Numero di farmaci prescritti

(38)

La cascata prescrittiva da non

riconoscimento delle ADR

1997: Rochon, BMJ

(39)

ADR a carico dell’apparato

muscolo-scheletrico

Circa il 5% delle ADR segnalate sono a carico

dell’apparato muscolo scheletrico (banca dati ADR del Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza)

Le ADR più frequenti a carico di questo apparato sono:

Mialgie 42%

Artralgie 20% Tendiniti 11% Rabdomiolisi 8% Debolezza muscolare 6%

(40)

ADR a carico dell’apparato

muscolo-scheletrico

I farmaci maggiormente responsabili di causare ADR a carico dell’apparato muscolo scheletrico

sono : Statine

Fluorochinoloni Vaccini

Inibitori pompa protonica Bifosfonati

(41)

41

(42)

42

(43)

I RISCHI DA FITOTERAPICI

Rischi indiretti:

 Mancata diagnosi

 Ritardo nella diagnosi

 Ritardo nell’instaurare una terapia più efficace

 Aggravamento della patologia

 Interruzione di farmaci prescritti

Rischi diretti:

 Reazioni allergiche

 Reazioni tossiche

 Interazioni con farmaci concomitanti

(44)

Reazioni avverse da fitoterapici alcuni esempi

(Ernst E. Meyler’s Side Effects of Drugs. 14th Ed. 2000)

Aloe Nefriti a dosi elevate, uso in gravidanza

sconsigliato perché l’irritazione intestinale può portare a congestione pelvica.

AristolochiaNefrotossicità ad alte dosi, effetti mutageni. Arnica Reazioni allergiche cutanee, gastroenteriti.

Artemisia v.Reazioni allergiche cutanee, attività abortiva.

Efedra Stimolazione, insonnia, tachicardia,

aritmie. Interazione con antiipertensivi.

(45)

Ricinus c.Nausea, vomito, coliche, diarrea intensa e violenta.

Kava-kava Sedazione, rillassamento muscolare,

reazioni cutanee, sintomi neurologici, epatiti.

Ginko BilobaEmorragie (oculari, intracraniche, ecc.)

Yohimbine

Broncospasmo, LES, reazioni cutanee, vertigini, cefalea, disturbi GI,

interazioni con fenotiazine, fenitoina, antiipertensivi e antidepressivi triciclici .

Reazioni avverse da fitoterapici alcuni esempi

(Ernst E. Meyler’s Side Effects of Drugs. 14th Ed. 2000)

Senna Rari casi di epatite.

Iperico (erba di

S. Giovanni) Vertigini, confusione mentale, nausea, rash, astenia, irrequietezza. Interazioni con molti farmaci.

(46)

 Numero illimitato di pazienti

 Durata variabile

 Pazienti non selezionati

 Patologie multiple

 Politerapia

Pratica medica quotidiana

MONDO REALE

 Numero limitato di pazienti

 Durata limitata e stabilita

 Pazienti selezionati

 Poco orientate sulle ADR

Sperimentazioni cliniche premarketing

I limiti delle sperimentazioni pre-marketing

(47)

I limiti delle sperimentazioni cliniche pre-marketing impongono la necessità della:

FARMACOSORVEGLIANZA o fase IV

che comprende l’insieme delle attività che sorvegliano l’impiego del farmaco dopo la sua

introduzione sul mercato con l’obiettivo di colmare le inevitabili lacune sia in termini di

(48)

Metodiche di Farmacosorveglianza

 Approccio descrittivo

Segnalazione spontanea Case report

 Approccio analitico

Studi clinici randomizzati Studi di coorte

Studi caso-controllo

 Ulteriori metodologie

Prescription Event Monitoring Record-Linkage

(49)

Metodiche in relazione alla frequenza di ADR

(Meyboom et al. Drug Safety 1997)

Metodo >1/ 10 1/10 1/100 1/100 1/1000 1/1000 1/5000 1/5000 1/10000 1/10000 1/50000 >1/50₀₀₀ Segnalazione spontanea a livello nazionale Segnalazione spontanea a livello internazionale Studi coorte Caso-controllo Record-linkage Trial clinici

Frequenza reazione avversa

+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + -- -- -- - - -+ + + + + + + +

(50)

La segnalazione spontanea delle ADR

(FARMACOVIGILANZA)

(51)

La tragedia della talidomide:

pietra miliare della Farmacovigilanza

il comportamento dell’industria farmaceutica

la necessità di sorvegliare i farmaci dopo la loro commercializzazione l’affidabilità dei test sugli animali “Dear Sir,

In recent month I have observed that the incidence of multiple severe abnormalities in babies delivered of women who were given the drug thalidomide………have any of your readers seen similar abnormalities who have taken this drug during pregnancy?”

(McBride W.G. Thalidomide and congenital abnormalities.

(52)

Dopo la tragedia della talidomide

la segnalazione spontanea da:

 NON SISTEMATICANON SISTEMATICA

• Non organizzataNon organizzata

• Non sollecitataNon sollecitata

• Non regolamentataNon regolamentata

 SISTEMATICASISTEMATICA

• OrganizzataOrganizzata

• SollecitataSollecitata

• RegolamentataRegolamentata

 Inizio della segnalazione spontanea sistematica:Inizio della segnalazione spontanea sistematica:

• USA 1961USA 1961

(53)

Obiettivi principali per un

sistema di farmacovigilanza

Individuare reazioni avverse da

farmaci

inattese

(non note)

e gravi

Individuare un aumento della

frequenza di ADR

note e gravi

(54)

Schema organizzativo della segnalazione spontanea in

Italia

come previsto dal Decreto Legislativo 95/2003

Medici

e altri operatori sanitari

Industria Farmaceutica

Aziende Sanitarie Locali o Direzioni Sanitarie (Ospedali)

Ufficio Farmacovigilanza (AIFA) Regioni o Centri FV EMEA OMS tempestivamente entro 7 giorni

entro 15 giorni per effetti gravi

Invio scheda cartacea

Inserimento nel database ministeriale

entro 15 giorni