Utilizzo off-label del Sugammadex in chirurgia ORL

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UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI PISA

Facoltà di Medicina e Chirurgia

Scuola di Specializzazione in Anestesia,

Rianimazione, Terapia Intensiva e del Dolore

Tesi di Specializzazione

UTILIZZO OFF-LABEL DEL SUGAMMADEX

IN CHIRURGIA ORL

Candidato

Relatore

Nicola Tagliaferri

Prof. Francesco Forfori

Correlatore

Dott. Francesco De Masi

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INDICE

INTRODUZIONE………... 3

SCOPI DELLA TESI……… 19

MATERIALI E METODI………. 20

RISULTATI………. 22

CONCLUSIONI……….. 30

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INTRODUZIONE

I bloccanti neuromuscolari, detti anche miorilassanti o “curari” sono conosciuti da tempo immemorabile dalle popolazioni indigene del Sud America (curaro, forse da urari: “chi lo riceve cade”), che li estraevano da alcuni vegetali locali come Strychnos toxifera (Fig. 1), Strychnos cogens (Fig.2), Chondrodendron tomentosum (Fig.3) e che li utilizzavano nella caccia agli animali selvatici intingendone la punta delle frecce con effetti paralizzanti sulle prede stesse(Fig. 4) (1).

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Figura 3

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Il primo utilizzo documentato dei miorilassanti in ambito medico risale al 1932, per il trattamento di spasmi e stati convulsivi; è del 1942 invece, ad opera di Harold Griffith, il primo utilizzo dei curari in ambito chirurgico (cloridrato di d-tubocurarina). Da allora i bloccanti neuromuscolari vengono quotidianamente utilizzati in ambito anestesiologico e intensivistico per ottenere condizioni ottimali per l’intubazione oro-tracheale (2), per garantire l’immobilità del paziente durante l’intervento chirurgico, per facilitare la gestione del campo operatorio da parte del chirurgo, per permettere l’adattamento del paziente alla ventilazione meccanica, per eseguire al meglio alcune procedure particolari come ad esempio la pronazione dei pazienti in ARDS grave in ventilazione meccanica.

I curari esercitano la loro funzione a livello della placca neuromuscolare legandosi ai recettori nicotinici. I corpi cellulari dei motoneuroni appartenenti al muscolo scheletrico si trovano nel midollo spinale; l’informazione è trasportata da un assone che termina in una struttura specializzata, preposta alla produzione e al rilascio di acetilcolina. In condizioni di riposo il potenziale elettrico all’interno della cellula nervosa è negativo rispetto all’esterno (tipicamente -90mV). Il rilascio di acetilcolina nello spazio sinaptico avviene quando un potenziale di azione raggiunge la terminazione nervosa (giunzione neuromuscolare); l’acetilcolina rilasciata nello spazio (o vallo) sinaptico si lega ai recettori postsinaptici determinando l’apertura di canali ionici. Gli ioni sodio penetrano nella membrana muscolare determinandone la depolarizzazione e creando un potenziale di placca, questo si distribuisce lungo la membrana muscolare, mobilizzando il calcio intracellulare e causando la contrazione muscolare al termine della quale l’acetilcolina viene rilasciata nel vallo sinaptico ove viene idrolizzata dall’aceticolina esterasi. I recettori colinergici postsinaptici sono formati da 5 subunità: 2 alfa, 1 beta, 1 delta e 1epsilon. Per avere l’attivazione del recettore e la contrazione muscolare è necessario che due molecole di acetilcolina si fissino alle subunità alfa, mentre basta che una molecola di curaro si fissi ad una subunità alfa per avere il blocco del canale ionico e determinare così la paralisi neuromuscolare. In condizioni fisiologiche, il rilascio di acetilcolina normalmente

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diminuisce durante stimolazione ad alta frequenza, poiché il pool di acetilcolina prontamente rilasciabile si esaurisce prima che possa essere rifornito; in presenza di miorilassanti, questo diminuito rilascio di acetilcolina produce ad ogni stimolo un decremento progressivo della risposta muscolare scheletrica (“fade” o attenuazione) (3).

Il blocco muscolare indotto farmacologicamente viene distinto in depolarizzante o non depolarizzante in base al meccanismo d’azione del curaro stesso. Il blocco depolarizzante è provocato dalla succinilcolina che, legandosi al recettore nicotinico, determina una depolarizzazione della membrana postsinaptica simile a quella dell’acetilcolina, ma di durata più prolungata in quanto, a differenza dell’acetilcolina, non viene rapidamente degradata dall’acetilconisterasi, e può continuare ad interagire con i recettori colinergici tenendoli aperti, creando così una depolarizzazione persistente della placca motrice. In questo modo i canali del sodio rimangono inattivi e così non si sviluppa il potenziale a livello muscolare, dando origine al blocco neuromuscolare. Il blocco depolarizzante è quindi un blocco che compare rapidamente, associato a fascicolazioni, non può essere antagonizzato da farmaci anticolinesterasici, vi è assenza del fenomeno del fade (4).

La succinilcolina è un composto quaternario dell’ammonio formato da due molecole di acetilcolina (Fig.5) e viene rapidamente idrolizzata dalle colinesterasi plasmatiche (pseudocolinesterasi) con un’emivita inferiore al minuto; la sua principale indicazione (alla dose di 1 mk/kg ev) è facilitare l’intubazione tracheale, soprattutto per le intubazioni a rapida sequenza in emergenza (il suo rapido inizio e la sua breve durata d’azione permettono il pronto recupero del respiro spontaneo), sebbene sia sostituita sempre più spesso, anche in questa indicazione, dal rocuronio. La succinilcolina (alla dose di 4 mg/Kg) è l’unico bloccante neuromuscolare utilizzabile per via intramuscolare, ad esempio nei bambini in cui sia difficile reperire un accesso venoso, garantendo condizioni adeguate all’intubazione in circa 4 minuti.

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Figura 5

Il blocco non depolarizzante è tipico dei curari antagonisti dell’acetilcolina che competono con essa bloccando il recettore nicotinico; si differenzia dal blocco depolarizzante per l’insorgenza più lenta, per la presenza del fenomeno del fade, per l’assenza di fascicolazioni, per il potenziamento post tetanico e per la possibilità di antagonizzazione da parte dei farmaci anticolinesterasici.

Vari fattori condizionano la durata del blocco neuromuscolare indotto dai curari: età, temperatura corporea, altri farmaci usati in concomitanza, modalità di somministrazione dei curari stessi (a boli refratti piuttosto che in infusione continua), alterazioni dell’equilibrio acido-base, preesistenti patologie della sfera neuro-muscolare. In base alla loro struttura chimica i miorilassanti non depolarizzanti si distinguono in aminosteroidei (pancuronio, vecuronio, rocuronio) e benzilisochinolinici (atracurio, cisatracurio).

L’atracurio ha una durata d’azione intermedia; il suo metabolismo avviene per opera di esterasi tissutali e per mezzo della reazione di Hofmann (degradazione di tipo non enzimatica che avviene a pH e temperatura corporei). L’atracurio causa un rilascio di istamina dose-dipendente e pertanto è caduto in disuso, sostituito dal suo isomero cisatracurio (Fig. 6), sostanzialmente privo di tale effetto avverso (5). Il pancuronio è un curaro a lunga durata d’azione, associato ad incremento della frequenza cardiaca,

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della pressione arteriosa e della gittata cardiaca, non causa rilascio di istamina; è stato ampiamente utilizzato in cardioanestesia poiché contrasta la bradicardia legata ad alte dosi di oppioidi, sebbene il suo lento inizio di azione limiti la sua utilità nel facilitare l’intubazione oro-tracheale e il blocco da esso indotto sia più difficile da antagonizzare rispetto a quello causato da curari ad azione intermedia. Il rocuronio ha un inizio d’azione rapido (60 secondi dopo somministrazione di 1 mg/kg ev si ottengono le condizioni per intubare ed è di scelta per le intubazioni oro-tracheali a rapida sequenza) (6) e durata intermedia; l’incidenza di reazioni anafilattiche al rocuronio non è chiara e dati aggiornati suggeriscono un’ampia variabilità geografica. Il vecuronio ha durata d’azione intermedia, non provoca rilascio di istamina ed è privo di effetti collaterali cardiovascolari; è stato ampiamente sostituito dal rocuronio (Fig.7) (3).

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Figura 7

La valutazione clinica del blocco neuromuscolare non è adeguata per escludere la presenza di curarizzazione residua post-operatoria (PORC). Il recupero della contrattilità del diaframma garantisce precocemente un’adeguata ventilazione. Al contrario i muscoli delle alte vie aeree sono caratterizzati da un recupero tardivo che predispone all’ostruzione e all’inadeguata protezione delle vie aeree (7). La curarizzazione residua post-operatoria è associata allo sviluppo di eventi respiratori avversi nel post-operatorio (8, 9).

L’entità del blocco neuromuscolare può essere monitorizzata con metodiche relativamente semplici e numerosi studi e raccomandazioni di società scientifiche sottolineano l’importanza del monitoraggio stesso, sebbene sia ancora una pratica ancora relativamente poco diffusa nell’attività quotidiana dell’anestesista rianimatore. Il monitoraggio del blocco consente di dosare in maniera precisa la somministrazione del miorilassante, stabilire il momento esatto per l’intubazione oro-tracheale, verificare il mantenimento di un’ adeguata miorisoluzione durante tutto

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l’atto chirurgico, decidere il momento migliore per la somministrazione dei farmaci di reversione del blocco stesso, valutare il recupero della funzionalità neuro-muscolare a fine intervento e procedere così ad un’estubazione in sicurezza.

Il monitoraggio della funzione neuromuscolare si basa sulla stimolazione di un nervo, da parte di uno stimolo elettrico, e sulla contrazione muscolare che ne consegue. Requisito fondamentale è l’intensità dello stimolo elettrico (normalmente almeno 40 mA) che deve essere capace di evocare una risposta contrattile da parte di tutte le fibre muscolari innervate. Aumentando del 20% lo stimolo erogato si ottiene una stimolazione sovra-massimale e ciò garantisce che la risposta muscolare registrata dipenda esclusivamente dal grado di blocco neuromuscolare presente a seguito della somministrazione del bloccante neuromuscolare, che deve raggiungere almeno il 75-85% dei recettori post sinaptici per poter determinare la comparsa di un blocco neuromuscolare importante.

Il monitoraggio della trasmissione neuromuscolare può essere distinto in qualitativo e quantitativo. Con il monitoraggio qualitativo è possibile osservare direttamente la contrazione muscolare, percepirne la sua intensità, valutare visivamente il fenomeno del “fade”. Il monitoraggio quantitativo è la metodica più indicata dalla attuale letteratura per avere una reale percezione dell’intensità, della profondità e del recupero del blocco neuro-muscolare grazie alla capacità di alcuni strumenti di misurare il numero di contrazioni muscolari e calcolare il rapporto tra di esse. Le sedi prescelte per la stimolazione neuromuscolare sono rappresentate da: nervo ulnare a livello del polso per valutare il muscolo adduttore del pollice, nervo faciale per muscoli orbicolare e sopracciliare, nervo popliteo e nervo tibiale posteriore. Le diverse sedi di stimolazione consentono di adattare il monitoraggio ai diversi obiettivi ricercati (intubazione, rilassamento muscolare durante intervento chirurgico e suo mantenimento, estubazione), grazie alla diversa sensibilità dei vari distretti muscolari all’azione dei curari, infatti il diaframma, i muscoli laringei e i muscoli retti dell’addome sono più resistenti all’azione dei curari, mentre i muscoli faringei e il

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muscolo genioglosso, deputati alla deglutizione e alla protezione delle vie aeree, sono più sensibili. Il muscolo adduttore del pollice si trova in una posizione intermedia ed è la sede di stimolazione più utilizzata nella pratica clinica.

In corso di induzione della paralisi muscolare, lo stimolo singolo ripetuto ogni secondo (quindi a 1 Hz) rappresenta il modo più semplice e più adatto per osservare l’esatto tempo di instaurazione del blocco neuromuscolare, ossia l’onset time.

In corso di mantenimento del blocco neuromuscolare è invece più conveniente utilizzare il TOF (train-of-four), ossia un treno di quattro stimoli. Infatti, indipendentemente dal fatto che con il TOF si può valutare il fade (ossia la fatica muscolare), il primo dei quattro stimoli (T1) viene di volta in volta inviato al nervo ulnare (di norma almeno) dopo 13 secondi dal quarto stimolo del TOF precedente (15 – 2 = 13 secondi). In tal caso le pre-sinapsi hanno tutto il tempo di ricostituire quantità normali di acetilcolina da liberare alla successiva stimolazione, ragion per cui ogni nuovo T1 di un TOF non risente della compromissione della funzionalità sinaptica creata dalle molecole di paralizzante muscolare presenti sulla pre-sinapsi stessa. In altre parole, l’intervallo libero tra un TOF e l’altro permette al binomio nervo-muscolo di comportarsi in base all’antagonismo creato dal paralizzante muscolare sulla post-sinapsi (parte muscolare), senza che tutto il sistema risenta ogni volta dell’azione pre-sinaptica del paralizzante al T1 del TOF successivo. Se infatti in corso di mantenimento di una curarizzazione parziale si continuasse ad usare lo stimolo singolo ogni secondo, i valori ottenuti sarebbero, per così dire, sempre sottostimati, proprio a causa della fatica muscolare indotta da quel tipo di stimolazione effettuata in modo ininterrotto. Quando invece la risposta al TOF è del tutto assente, quindi in presenza di blocco neuromuscolare profondo, è possibile utilizzare proficuamente la conta post-tetanica per poter avere delle indicazioni sul tempo mancante all’inizio del recupero dal blocco. Usare il TOF significa inviare al nervo quattro stimoli elettrici in successione ogni mezzo secondo, quindi ad una frequenza di 2 Hz. Questi 4 stimoli sono universalmente denominati T1, T2, T3 e T4.

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“T” sta per twitch, che significa stimolo, mentre il numero arabo indica l’ordine di invio. Sulla scorta della calibrazione preventiva, ogni twitch dovrebbe evocare una risposta muscolare idealmente del 100%. Sempre idealmente, se la sequenza di risposta al TOF è nell’ordine 100, 100, 100 e ancora 100, il rapporto tra l’ultimo (T4) ed il primo (T1) è pari a 1, ossia al 100%. Questo rapporto è definito TOFratio o semplicemente TR. Quando il paziente è addormentato, ma ancora non curarizzato, l’invio del TOF, in genere ogni 12-20 secondi, induce una corrispondente risposta muscolare caratterizzata da quattro risposte muscolari tutte molto simili tra di loro, ad esempio 103% (T1), 102 % (T2), 104% (T3), 103% (T4). Nella pratica corrente, infatti, è ben difficile ottenere dei valori tutti e quattro esattamente pari a 100. Se si usa la succinilcolina a dosi standard, tipicamente la sequenza dei quattro stimoli a blocco neuromuscolare incompleto può essere del tipo: 58%(T1), 56% (T2), 57% (T3) e 57% (T4), con TR, dunque, pari a circa 1. Se invece si impiega un miorilassante non depolarizzante, in presenza di un blocco incompleto potremmo osservare solo una risposta su quattro (T1) o solo due risposte (T1 e T2). Se il blocco neuromuscolare è meno profondo, come quando, ad esempio, è in via di risoluzione nella fase di recupero dopo l’ultima dose, allora potremmo anche rilevare tutte e quattro le risposte alla stimolazione TOF, ma di entità decrescente: ad esempio 76 (T1), 34 (T2), 17(T3), 14 (T4), con un TR di 0.18 (risultante da 14 : 76). La spiegazione va ricercata nel fenomeno del fade, ossia della fatica muscolare, tipicamente osservabile con i miorilassanti non depolarizzanti; l’interazione dei curari con i recettori nicotinici post-sinaptici provoca la paralisi muscolare per blocco del loro funzionamento, l’interazione invece con i recettori pre-sinaptici, che di norma facilitano il reclutamento ed il rilascio dell’acetilcolina da parte della pre-sinapsi, favorendo quindi una risposta muscolare sostenuta, è alla base della fatica muscolare. Infatti quando i bloccanti non depolarizzanti interagiscono con i recettori pre-sinaptici nicotinici, bloccandoli, viene a mancare un meccanismo di facilitazione del rilascio di acetilcolina, ragion per cui se il primo stimolo nervoso del TOF libera una certa quantità di acetilcolina, gli altri tre ne liberano sempre meno, facendo comparire

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clinicamente il fenomeno del fade . Il TOF quindi non solo permette di controllare la profondità del blocco mediante la prima risposta (T1), ma consente anche di distinguere un blocco depolarizzante da uno non depolarizzante mediante le altre tre risposte. Inoltre, cosa di importanza estrema nella fase di recupero finale da una curarizzazione, il rapporto tra l’ultima delle quattro risposte al TOF (T4) e la prima (T1) indica con molta precisione, TOF dopo TOF, la tendenza alla risoluzione della fatica muscolare. Solo quando il TOF Ratio apparirà uguale o superiore a 0.9 (ipotetica sequenza esemplificativa: 100, 98, 96, 91) potremmo ritenere sufficientemente completo il recupero dal blocco neuromuscolare ed il paziente potrà essere ragionevolmente considerato autosufficiente nella sua autonomia respiratoria, almeno per quanto riguarda il tono muscolare.

Il monitoraggio della funzione neuromuscolare presenta una singolare peculiarità rispetto ad altre forme di monitoraggio. Infatti quando la dose di miorilassante determina paralisi muscolare completa, non si può, se non con un particolare artificio, porre in atto una correlazione clinica tra paralisi muscolare completa e profondità del blocco neuromuscolare indotto, in quanto la risposta allo stimolo singolo e quella al TOF sono pari a zero. E non si può sapere quanto “sottozero” si possa essere. Il particolare artificio, che può colmare la lacuna nel monitoraggio della funzione neuromuscolare condotto con stimolo singolo o con TOF, è la PTC. E’noto che in corso di stimolazione di un nervo, al quale si eroghi un tetano fra i 50 e i 100 Hz, viene indotta la liberazione massimale dei quanti di acetilcolina immagazzinati nelle pre-sinapsi neuromuscolari: questa grande quantità di acetilcolina liberata che si accumula nello spazio intersinaptico, tra terminale nervoso e fibra muscolare, è in grado si competere con le molecole di bloccante neuromuscolare. Quante meno molecole di miorilassante si trovano nelle spazio intersinaptico (come si verifica in corso di blocco neuromuscolare completo ma non troppo profondo), tanto più facilmente le molecole di acetilcolina riusciranno per alcuni secondi a competere vittoriosamente consentendo la contrazione muscolare. Così, se ad esempio dopo un tetano di 50 Hz per 5 secondi si osservano 10 risposte muscolari alla stimolazione

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singola ad 1 Hz (cioè uno stimolo elettrico ogni secondo), si potrà desumere che la profondità del blocco neuromuscolare in quel momento è decisamente più “leggera” di quanto sarebbe se le risposte muscolari evocate dopo il tetano fossero state solo 2. E’ lecito anche pensare che il tempo da aspettare prima che il muscolo, stimolato con TOF, possa per la prima volta offrire una risposta, sia relativamente breve. Ciò permette di poter programmare con maggior anticipo gli eventi neuromuscolari correlati alle varie fasi dell’anestesia, ma soprattutto a quelle finali (Tab.1,Tab.2) (4,10).

OBIETTIVO CLINICO SITO DI STIMOLAZIONE MODALITA’ TWITCH TARGET Intubazione tracheale orbicolare/corrugatore soprac. Single twitch o TOF 0 twitches Blocco profondo adduttore del pollice PTC < o = a 5 twitches Rilass. adeguato ch addom. adduttore del pollice/orbicolare TOF 1-2 twitches Predittività revers. con TOF 0 adduttore del pollice PTC dipende dal bloccante utiliz. Blocco antagonizzabile adduttore del pollice TOF almeno2twitches Estubazione adduttore del pollice TOF TOF ratio: T4/T1>90%

Tabella 1

TIPO STIMOLAZIONI FREQUENZA DURATA RIPETIBILITA’ APPLICAZIONI

Single twitch (ST) singola 0,1-1 Hz 0,2 msec 10-1 sec induzione

Train of four (TOF) 4 stimoli di 0,5 s 2 Hz 2 sec 13 sec monitor. miorisol.

Stimolaz.tetanica singola 50 Hz 5 sec valutaz. recupero neuromusc DBS 2 stimoli di 0,2 msec 50 Hz 40 msec > 6 min valutaz. curariz. residua

PTC 1 stimolaz.tetanica seguita da 15 stimoli 1 Hz 15 sec > 6 min monitor. cuariz.Profonda

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Il blocco neuromuscolare residuo dopo somministrazione di miorilassanti si associa ad incremento della morbilità e della mortalità perioperatorie. I farmaci in grado di revertire il blocco neuromuscolare appartengono a due classi fondamentali: farmaci anticolinesterasici, che antagonizzano il blocco incrementando la quantità di acetilcolina presente a livello della giunzione neuromuscolare, e agenti leganti selettivi, che formano complessi molecolari farmacologicamente inattivi.

La neostigmina antagonizza il blocco neuromuscolare di tutti gli agenti non depolarizzanti mediante meccanismo indiretto. Essa inibisce l’acetilcolinesterasi riducendo perciò il metabolismo dell’acetilcolina che, a livello della placca neuromuscolare, può così competere con i bloccanti non-depolarizzanti per i recettori nicotinici. La neostigmina presenta un effetto tetto perché, una volta inibita completamente l’acetilcolinesterasi, successive somministrazioni del farmaco non producono un ulteriore effetto antagonizzante il blocco neuromuscolare. Questo limite della neostigmina ne impedisce l’impiego a livelli di blocco profondo. La somministrazione di neostigmina può essere effettuata a dosaggio compreso tra 50-70 mcg/kg in presenza di almeno una risposta alla stimolazione TOF. La somministrazione in caso di recupero completo dal blocco neuromuscolare può determinare debolezza del muscolo genioglosso. La neostigmina può determinare effetti collaterali secondari alla stimolazione dei recettori muscarinici come bradicardia, tachicardia, ipotensione, bronscospasmo, salivazione, nausea, vomito, coliche addominali, sudorazione. Tali effetti indesiderati sono contrastati dalla somministrazione combinata di atropina al dosaggio di 20 mcg/kg. Neostigmina può raramente determinare reazioni allergiche e anafilassi, vertigini, cefalea, sonnolenza. Se impiegata per antagonizzare l’azione di succinicolina (agente depolarizzante), neostigmina ha effetto sinergico prolungando la durata del blocco neuromuscolare (11).

Il sugammadex (Bridion), commercializzato dal 2008, è un antagonista selettivo dei bloccanti neuromuscolari aminosteroidei (rocuronio e vecuronio); è una ciclodestrina

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(Fig.8) che agisce incapsulando selettivamente i bloccanti non-depolarizzanti aminosteroidei a livello plasmatico. Il complesso che viene così a formarsi è eliminato per via renale. La formazione di tale legame determina un rapido spostamento dell’agente miorilassante dalla placca neuromuscolare al plasma, antagonizzando così il blocco neuromuscolare molto rapidamente. Sugammadex può essere utilizzato per antagonizzare immediatamente il blocco indotto da rocuronio al dosaggio di 16 mg/kg. In caso di blocco profondo (ma con conta post-tetanica PTC ≥ 1), sugammadex può essere somministrato al dosaggio di 4 mg/kg ottenendo un recupero del valore di TOF-ratio > 0.9 in circa 3 minuti. Una dose di 2 mg/kg di sugammadex è utile per antagonizzare il blocco quando compaiono due risposte alla stimolazione TOF (Fig.9, Fig.10) (12). Sugammadex agisce più rapidamente della neostigmina e riduce i sintomi di PORC. Nei pazienti anziani e obesi il dosaggio di sugammadex deve essere basato, come per gli adulti sani, sul peso reale. L’incidenza di effetti collaterali (reazioni cutanee, anafilassi, shock anafilattico) dopo la somministrazione di sugammadex non è comune (13, 14,15).

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Figura 9

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SCOPO DELLA TESI

Con questo lavoro ci siamo riproposti di testare, nell’ambito dell’anestesia generale per interventi otorinolaringoiatrici (ma con la prospettiva di estendere i risultati ottenuti anche ad altri settori anestesiologici), l’utilizzo, per revertire il blocco neuromuscolare indotto dal rocuronio, del Sugammadex al dosaggio di 1mg/kg ; qualora i risultati ottenuti confermassero l’efficacia e la sicurezza di questo approccio ne deriverebbe un notevole risparmio economico e conseguentemente la possibilità di estendere l’utilizzo del Sugammadex stesso a un numero sempre maggiore di pazienti sottoposti ad anestesia generale senza significativo aumento dei costi; ne deriverebbe quindi, in ultima analisi, un aumento della sicurezza in sala operatoria sia per il paziente che per l’anestesista.

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MATERIALI E METODI

Sono stati raccolti i dati relativi a 13 pazienti (con classificazione ASA I-II), sottoposti ad anestesia generale con intubazione oro-tracheale, per interventi di ambito otorinolaringoiatrico. Gli interventi erano così ripartiti: 3 impianti cocleari, 3 interventi di FESS (Functional Endoscopic Sinus Surgery), 2 interventi di settoplastica, 1 revisione di timpanoplastica, 1 asportazione della parotide, 1 miringoplastica, 1 laringectomia totale, 1 intervento a carico dell’orbita.

Si trattava di 4 donne e 9 uomini. Il paziente più giovane aveva 19 anni, il più anziano 76; l’età media era di 56,5 anni.

L’induzione dell’anestesia è avvenuta per via endovenosa con iniezione di Fentanil (1mcg/kg) e Propofol (2mg/kg); la miorisoluzione per poter intubare il paziente per via orotracheale nelle migliori condizioni è stata ottenuta con iniezione di Rocuronio 0,6 mg/kg.

Il mantenimento dell’anestesia è stato ottenuto con inalazione di Sevoflurane (1,5-2,5%) associata ad infusione continua di Remifentanil in modalità TCI (2-4 ng/ml al sito effettore).

E’ stato effettuato il monitoraggio del blocco neuromuscolare scegliendo il nervo ulnare a livello del polso con apparecchiatura TOF watch SX. (Fig.11, Fig.12)

A tutti i pazienti è stato somministrato, per il reversal del blocco, Sugammadex alla dose di 1 mg/kg, non appena veniva riscontrato un TOF=2. E’ stato quindi misurato, per ogni paziente, il tempo necessario a raggiungere un TOF ratio >90% e l’entità del TOF ratio a 5,10,15,20,30 e 40 minuti dal raggiungimento del TOF ratio>90% (“tempo zero”), onde verificare se l’eventuale reversal ottenuto si manteneva efficace nel tempo senza episodi di ricurarizzazione.

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Figura 11

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RISULTATI

Caso 1: FESS (A.N.M.; uomo; 69 anni; 83 kg; in APR s.me ansioso-depressiva, MRGE)

Tempo per raggiungere TOF=0 dopo miorisoluzione all’induzione: 2’ Tempo per reversal spontaneo del blocco fino a TOF=2: 45’

Tempo per reversal del blocco fino a TOF r>0,9 dopo Sugammadex: 4’ dopo l’iniezione del farmaco (tempo zero)

-TOFr dopo 5’ dal tempo zero: 99% -TOFr dopo 10’ dal tempo zero: 92% -TOFr dopo15’ dal tempo zero: 97% -TOFr dopo 20’ dal tempo zero: 97% -TOFr dopo 30’ dal tempo zero: 92% -TOFr dopo 40’ dal tempo zero: 96%

Caso 2: FESS (M.L.; donna; 31 anni, 57 Kg, APR negativa)

Tempo per reversal del blocco fino a TOF r>0,9 dopo Sugammadex: 2’30’’ dopo l’iniezione del farmaco (tempo zero)

-TOFr dopo 5’ dal tempo zero: 90% -TOFr dopo 10’ dal tempo zero: 99% -TOFr dopo15’ dal tempo zero: 99% -TOFr dopo 20’ dal tempo zero: 101%

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-TOFr dopo 30’ dal tempo zero: 102% -TOFr dopo 40’ dal tempo zero: 98%

Caso 3: impianto cocleare (N.R.; uomo; 55 anni; 93 kg; APR negativa) Tempo per raggiungere TOF=0 dopo miorisoluzione all’induzione: 2’15’’ Tempo per reversal spontaneo del blocco fino a TOF=2: 60’

Tempo per reversal del blocco fino a TOF r>0,9 dopo Sugammadex: 2’dopo l’iniezione del farmaco (tempo zero)

Caso 4: laringectomia totale (A.C.; uomo; 69 anni; 100 kg; in APR ipertensione, obesità)

Tempo per raggiungere TOF=0 dopo miorisoluzione all’induzione: 2’30’’ Tempo per reversal spontaneo del blocco fino a TOF=2: 45’

Tempo per reversal del blocco fino a TOF r>0,9 dopo Sugammadex: 3’30’’dopo l’iniezione del farmaco (tempo zero)

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-TOFr dopo 30’ dal tempo zero: 93% -TOFr dopo 40’ dal tempo zero: 110%

Caso 5: revisione di timpanoplastica (C.S.; uomo; 47 anni; 83 kg; APR negativa) Tempo per raggiungere TOF=0 dopo miorisoluzione all’induzione: 2’

Tempo per reversal spontaneo del blocco fino a TOF=2: 35’

Caso 6: settoplastica (E.R.; 19 anni; 80 kg; APR negativa)

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-TOFr dopo 30’ dal tempo zero: intervento concluso prima del rilevamento -TOFr dopo 40’ dal tempo zero: intervento concluso prima del rilevamento

Caso 7: settoplastica (M.L.; 27 anni; 80 kg; APR negativa)

-TOFr dopo 5’ dal tempo zero: 97% -TOFr dopo 10’ dal tempo zero: 101 % -TOFr dopo15’ dal tempo zero: 99% -TOFr dopo 20’ dal tempo zero: 106% -TOFr dopo 30’ dal tempo zero: 102% -TOFr dopo 40’ dal tempo zero: 106%

Caso 8: miringoplastica (S.M.A.; 46 anni; 103 kg; APR: obesità) Tempo per raggiungere TOF=0 dopo miorisoluzione all’induzione: 1’50’’ Tempo per reversal spontaneo del blocco fino a TOF=2: 30’

-TOFr dopo 5’ dal tempo zero: 115% -TOFr dopo 10’ dal tempo zero: 134% -TOFr dopo15’ dal tempo zero: 110%

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-TOFr dopo 20’ dal tempo zero: 104% -TOFr dopo 30’ dal tempo zero: 101% -TOFr dopo 40’ dal tempo zero: 103%

Caso 9: FESS (C.J.; donna; 53 anni; 100 kg; APR: obesità, ipertensione arteriosa)

Caso 10: impianto cocleare (B.M.; 50 anni; 70 kg; APR: s.me depressiva, ipotiroidismo)

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-TOFr dopo 10’ dal tempo zero: 96% -TOFr dopo15’ dal tempo zero: 99% -TOFr dopo 20’ dal tempo zero:110 % -TOFr dopo 30’ dal tempo zero: 103% -TOFr dopo 40’ dal tempo zero: 98%

Caso 11: impianto cocleare (R.B.; 70 anni; 73 kg; APR: ipertensione arteriosa, diabete mellitotipo 2, portatore di Pace Maker)

-TOFr dopo 5’ dal tempo zero: 99% -TOFr dopo 10’ dal tempo zero:100 % -TOFr dopo15’ dal tempo zero: 104% -TOFr dopo 20’ dal tempo zero: 107% -TOFr dopo 30’ dal tempo zero: 98% -TOFr dopo 40’ dal tempo zero: 93%

Caso 12: parotidectomia (A.B.; 66 anni; 88 kg; APR: ipertensione arteriosa) Tempo per raggiungere TOF=0 dopo miorisoluzione all’induzione: 2’15’’

Tempo per reversal spontaneo del blocco fino a TOF=2: 30’

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Caso 13: intervento a carico dell’orbita (R.V.; 76 anni; 100 kg; APR: ipertensione arteriosa, obesità)

Per quanto riguarda il tempo necessario a raggiungere un TOFr> 0,9 dopo somministrazione del Sugammadex (alla dose di 1 mg/kg), cioè un valore considerato relativamente sicuro per procedere all’estubazione, si evince dai dati che il valore

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minimo è stato di 2 minuti, quello massimo di 6 minuti, quello medio di 3 minuti e 15 secondi.

In tutti i casi esaminati il TOF ratio a 5,10,15,20,30 e 40 minuti dal reversal raggiunto dopo la somministrazione di Sugammadex (1mg/kg) era maggiore di 0,9 ; in un caso l’intervento chirurgico è stato talmente breve che non si è potuta effettuare la misurazione del TOFr a 30 e 40 minuti dopo l’avvenuto reversal farmacologico.

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CONCLUSIONI

Sebbene i dati raccolti non siano sufficienti per giungere a conclusioni definitive e sicuramente siano necessarie ulteriori indagini, sembrerebbe efficace e sicuro l’utilizzo (off label attualmente) del Sugammadex al dosaggio di 1 mg/kg per risolvere il blocco neuro-muscolare indotto dal rocuronio, in quanto i tempi per raggiungere un reversal del blocco accettabile (TOFr >0,9) sono apparsi ragionevoli e il risultato ottenuto dopo la somministrazione del farmaco, nei casi esaminati, si è mantenuto a distanza di tempo (almeno nei successivi 40 minuti), senza apparenti fenomeni di ricurarizzazione. La necessità di una quantità minore di farmaco per ottenere la risoluzione del blocco neuromuscolare indotto dal rocuronio (che è probabilmente il curaro più utilizzato al momento nelle sale operatorie italiane) potrebbe favorire un utilizzo più “liberale” del Sugammadex (spesso “centellinato” nel suo utilizzo per motivi di ordine economico), con ovvi vantaggi in termini di sicurezza in sala operatoria, sia per l’operatore che naturalmente, per il paziente.

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