MATERIALI E METODI

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PARTE SPERIMENTALE

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MATERIALI E METODI

La struttura dei composti è stata controllata per mezzo della spettrometria ¹H NMR. Degli spettri ¹H NMR sono stati riportati i particolari significativi. Tutti i composti sintetizzati presentano dati spettroscopici in accordo con le strutture assegnate. Gli spettri di risonanza magnetica nucleare sono stati eseguiti con uno spettrofotometro Varian Gemini 200 operante a 200 MHz in CDCl3 e DMSO-d6; i chemical shift δ sono espressi in ppm.

Le evaporazioni sono state eseguite sotto vuoto in evaporatore rotante e le disidratazioni delle fasi organiche sono state eseguite usando Na2SO4.

Le TLC analitiche sono state effettuate usando lastre MERCK di gel di silice (G60) contenenti un indicatore fluorescente 20.2 mm; le varie macchie sono state evidenziate per mezzo di lampada UV (256 nm).

Per le cromatografie su colonna è stato usato gel di silice MERCK 70-230 mesh.

Per filtrazione su celite è stata usata celite ®521.

Per le idrogenazioni è stato usato il generatore d’idrogeno HG 2000 CLAIND® .

Le procedure assistite dal microonde sono state effettuate con un CEM Discover®

LabMateTM Microwave.

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SCHEMA 1

SINTESI DI N-(NITROFENIL)-METANSOLFONAMMIDI 4a,b

Ad una soluzione dell’opportuna nitroanilina commerciale (3.62 mmoli, 500 mg) in CH3CN (5 ml) e piridina (5.43 mmoli, 0.44 ml), raffreddata a 0°C, è stato aggiunto il cloruro di mesile (3.80 mmoli, 430 mg) goccia a goccia. La miscela così ottenuta è stata lasciata in agitazione a temperatura ambiente per tutta la notte. Trascorso tale periodo è stata aggiunta H₂O ed il precipitato è stato filtrato, ottenendo un solido grezzo corrispondente al prodotto desiderato 4a,b che non è stato sottoposto ad ulteriori processi di purificazione.

 N-(4-NITROFENIL)-METANSOLFONAMMIDE (4a)

NO₂

NH S O

O C H₃

4a

C7H8N2O4S Resa: 80%

1H NMR (DMSO-d6): δ 3.19 (s, 3H, CH3); 7.37 (d, 2H, J = 8.1 Hz, Ar); 8.23 (d, 2H, J = 8.1, Ar); 10.80 (br s, 1H, NH) ppm.

C₇H₈N₂O₄S C H N

Calc.% 38.88 3.73 12.96

Trov.% 38.95 3.85 12.90

39

 N-(3-NITROFENIL)-METANSOLFONAMMIDE (4b)

NO₂ NH

S O

O C H₃

4b

C₇H₈N₂O₄S Resa: 84%

1H NMR (DMSO-d6): δ 3.35 (s, 3H, CH3); 7.58-7.64 (m, 2H, Ar); 7.90-7.97 (m, 1H, Ar);

8.03 (s, 1H, Ar); 10.37 (br s, 1H, NH) ppm.

ANALISI ELEMENTARE

C₇H₈N₂O₄S C H N

Calc.% 38.88 3.73 12.96

Trov.% 38.54 3.87 13.00

40

SINTESI DEI DERIVATI N-

(AMMINOFENIL)METANSOLFONAMMIDI CI 5a,b

Ad una soluzione metanolica di 4a,b (2.88 mmoli, 623 mg), è stato aggiunto Pd/C (172 mg). La reazione è stata sottoposta ad idrogenazione per tutta la notte, quindi la sospensione è stata filtrata su celite ed il solvente è stato evaporato ottenendo il derivato anilinico grezzo 5a,b, che non è stato ulteriormente purificato.

 N-(4-AMMINOFENIL)METANSOLFONAMMIDE (5a)

NH₂

NH S O

O C H₃

5a

C7H10N2O2S Resa: 94%

1H NMR (CDCl3-DMSO-d6): δ 2.79 (s, 3H, CH3); 6.50 (d, 2H, J = 8.6 Hz, Ar); 6.88 (d, 2H, J = 8.6 Hz, Ar) ppm.

ANALISI ELEMENTARE

C7H10N2O2S C H N

Calc.% 45.15 5.41 15.04

Trov.% 44.75 5.12 15.36

41

 N-(3-AMMINOFENIL)METANSOLFONAMMIDE (5b)

NH₂ NH

S O

O C H₃

5b

C₇H₁₀N₂O₂S Resa: 93%

1H NMR(DMSO-d6): δ 2.92 (s, 3H, CH3); 5.16 (br s, 2H, NH2 ); 6.20-6.36 (m, 2H, Ar);

6.43 (s, 1H, Ar); 6.85-6.98 (m, 1H, Ar) ppm.

ANALISI ELEMENTARE

C₇H₁₀N₂O₂S C H N

Calc.% 45.15 5.41 15.04

Trov.% 45.20 5.39 15.00

42

SINTESI DEI DERIVATI N-(2-AMMINO-1,3-

BENZOTIAZOLO)METANSOLFONAMMIDICI SOSTITUITI 6a,b

Ad una soluzione del composto 5a,b (2.68 mmoli, 500 mg) in AcOH glaciale (6 ml), raffreddata a 0°C, sono stati aggiunti in successione KSCN (2.68 mmoli, 260 mg) e Br2

(2.68 mmoli, 214 mg). La reazione è stata lasciata in agitazione, a 10°C per 4h. Trascorso tale periodo la miscela è stata filtrata ed il solido ottenuto è stato sciolto in H2O ed alcalinizzato con una soluzione satura di NaHCO_3. Il precipitato formatosi è stato filtrato, lavato con HCl, ottenendo la 2-amminobenzotiazolo metansolfonammide desiderata 6a,b.

 N-(2-AMMINO-1,3-BENZOTIAZOL-6-IL)METANSOLFONAMMIDE (6a)

S

N

NH₂ NH

S O

O C H₃

6a

C₈H₉N₃O₂S₂ Resa: 46%

1H NMR (CDCl₃-DMSO-d₆)_: δ 2.67 (s, 3H, Me); 6.55 (d, 1H, J = 8.6 Hz, Ar); 6.86 (dd, 1H, J = 2.4, 8.6 Hz, Ar); 7.17 (d, 1H, J = 2.4 Hz, Ar); 8.72 (br s, 1H, NH) ppm.

ANALISI ELEMENTARE

C₈H₉N₃O₂S₂ C H N

Calc.% 39.49 3.73 17.27

Trov.% 39.67 3.50 17.00

43

 N-(2-AMMINO-6-BROMO-1,3-BENZOTIAZOLO-5- IL)METANSOLFONAMMIDE (6b)

Br

N S

N H₂

N S

O

O H

CH₃

6b

C₈H₈BrN₃O₂S₂ Resa: 89%

1H NMR (DMSO-d6): δ 3.01 (s, 3H, Me); 6.93 (s, 1H, Ar); 7.60 (s, 1H, Ar); 9.16 (br s, 1H, NH) ppm.

ANALISI ELEMENTARE

C8H8BrN3O2S2 C H N

Calc.% 29.82 2.50 13.04

Trov.% 29.89 2.47 13.00

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SCHEMA 2

SINTESI DELL’ETIL 3-AMMINO-BENZOATO 7

Ad una soluzione di acido 3-amminobenzoico commerciale (5.83 mmoli, 800 mg) disciolto nella minima quantità di EtOH e raffreddato a 0°C, è stato aggiunto, SOCl2 (8.74 mmoli, 0.64 ml), goccia a goccia. La reazione è stata posta a riflusso per 24 h, quindi il solvente è stato evaporato. Il residuo è stato ripreso con H₂O ed estratto con AcOEt. La fase organica è stata lavata con NaOH 1N, essiccata, filtrata ed evaporata ed ha fornito il composto 7 desiderato.

O O

C H₃

NH₂

7

C9H11NO2

Resa: 91%

1H NMR (CDCl3): δ 1.37 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH3); 4.34 (q, 2H, J = 7.1 Hz, CH2); 6.86 (dd, 1H, J = 1.5, 7.9 Hz, Ar); 7.21 (dd, 1H, J = 7.7, 7.9 Hz, Ar); 7.36 (d, 1H, J = 1.5 Hz, Ar); 7.45 (d, 2H, J = 7.7 Hz, Ar) ppm.

ANALISI ELEMENTARE

C9H11NO2 C H N

Calc.% 65.44 6.71 8.48

Trov.% 65.60 6.65 8.55

45

SINTESI DELL’ETIL 2-AMMINO-1,3-BENZOTIAZOLO-5- CARBOSSILATO 8

Ad una soluzione dell’estere 7 (5.77 mmoli, 953 mg) in AcOH glaciale (8 ml), raffreddata a 0°C, è stato aggiunto KSCN (5.77 mmoli, 560 mg) e Br2 (5.77 mmoli, 920 mg). La miscela di reazione è stata posta in agitazione, a 10°C per 4h. Trascorso tale periodo la sospensione è stata filtrata ed il solido ottenuto è stato sciolto in H2O ed alcalinizzato con una soluzione di NH₃ 30%. Il precipitato formatosi è stato filtrato ottenendo il grezzo 8, che non è stato sottoposto ad ulteriori processi di purificazione.

N

S

NH₂ O

O

C H₃

8

C10H10N2O2S Resa: 99 %

1H NMR

(

:

ANALISI ELEMENTARE

C₁₀H₁₀N₂O₂S C H N

Calc.% 54.04 4.53 12.60

Trov.% 54.26 4.58 12.76

46

SINTESI DEI DERIVATI FINALI 3a-d

Una miscela del composto 8 (0.72 mmoli, 1.589 g) in EtOH (1 ml) e dell’opportuna carbossialdeide commerciale (0.72 mmoli) è stata sottoposta ad irraggiamento da microonde a 160 watt, 140 °C, per 10 min. Trascorso tale periodo la sospensione è stata filtrata, ed il solido grezzo così ottenuto è stato purificato mediante cristallizzazione da i- PrOH, ottenendo i composti finali 3a-d.

 ETIL 2-{[(E)-TIOFEN-2-ILMETILIDENE]AMMINO}-1,3- BENZOTIAZOLO-5-CARBOSSILATO (3a)

N

S N O

O C

H₃

H S 3a

C15H12N2O2S2

Resa: 54%

1H NMR (CDCl3): δ 1.42 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH3); 4.42 (q, 2H, J = 7.1 Hz, CH2); 7.15- 7.19 (m, 1H, Ar); 7.47 (dd, 1H, J = 2.4, 8.6 Hz, Ar); 7.56-7.60 (m, 2H, Ar); 7.89 (d, 1H, J

= 8.6 Hz, Ar); 7.96 (d, 1H, J = 2.4 Hz, Ar); 8.60 (s, 1H, N=CH) ppm.

ANALISI ELEMENTARE

C15H12N2O2S2 C H N

Calc.% 56.94 3.82 8.85

Trov.% 56.97 4.05 8.98

47

 ETIL 2-{[(E)-1H-IMIDAZOL-5-ILMETILIDENE]AMMINO}-1,3- BENZOTIAZOLO-5-CARBOSSILATO (3b)

N

S N O

O

C H₃

N

N H H

3b

C₁₄H₁₂N₄O₂S Resa: 43%

1H NMR (DMSO-d6): δ 1.35 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH3); 4.38 (q, 2H, J = 7.1 Hz, CH2); 7.70 (dd, 1H, J = 2.4, 8.6 Hz, Ar); 7.77 (s, 1H, Ar); 7.82 (d, 1H, J = 8.6 Hz, Ar); 7.87-7.90 (m, 2H, Ar); 8.54 (s, 1H, N=CH) ppm.

ANALISI ELEMENTARE

C14H12N4O2S C H N

Calc.% 55.99 4.03 18.65

Trov.% 55.89 4.26 18.78

48

 ETIL 2-{[(E)-(1-METIL-1H-IMIDAZOLO-2-

IL)METILIDENE]AMMINO }-1,3-BENZOTIAZOLO-5- CARBOSSILATO (3

)

O O

C

H₃ N

S N

H N

N

C H₃ 3c

C₁₅H₁₄N₄O₂S Resa: 44%

1H NMR (CDCl3): δ 1.43 (t, 3H, J = 6.9 Hz, CH3); 4.15 (s, 3H, CH3); 4.43 (q, 2H, J = 6.9 Hz, CH₂); 7.04-7.13 (m, 1H, Ar); 7.22-7.29 (m, 1H, Ar); 7.48 (d, 1H, J = 8.1 Hz, Ar);

7.90-7.95 (m, 2H, Ar); 8.57 (s, 1H, N=CH) ppm.

ANALISI ELEMENTARE

C15H14N4O2S C H N

Calc.% 57.31 4.49 17.82

Trov.% 57.45 4.67 18.08

49

 ETIL 2-{[(E)-(4-

FLUOROFENIL)METILIDENE] AMMINO}-1,3- BENZOTIAZOLO-5-CARBOSSILATO (3d)

3d

S N

N O

O

C H₃

H

F

C₁₇H₁₃FN₂O₂S Resa: 24%

1H NMR (CDCl3): δ 1.43 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3); 4.43 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2); 7.15- 7.23 (m, 2H, Ar); 7.46 (d, 1H, J = 8.6 Hz, Ar); 7.90-7.95 (m, 4H, Ar); 8.45 (s, 1H, N=CH) ppm.

ANALISI ELEMENTARE

C17H13FN2O2S C H N

Calc.% 62.18 3.99 8.53

Trov.% 62.50 4.14 8.83