UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI GENOVA
SCUOLA DI SCIENZE MEDICHE E FARMACEUTICHE CORSO DI LAUREA MAGISTRALE IN MEDICINA E CHIRURGIA
TESI DI LAUREA
Efficacia e sicurezza dell’impianto Xen Gel Stent in pazienti con glaucoma: 4 anni di follow-up
Relatore:
Prof. Michele Iester
Candidata:
Arianna Marchetti
Anno accademico 2020-2021
2
INTRODUZIONE ... 4
Capitolo 1 - Il glaucoma ... 4
1.1 Definizione ... 4
1.2 Epidemiologia ... 5
1.3 Classificazione ... 5
1.4 Fattori di rischio ... 8
1.5 Ruolo della genetica ... 10
1.6 Pressione intraoculare ... 10
1.6.1 Fisiologia della pressione intraoculare ... 10
1.6.1.1 Produzione e composizione dell’umor acqueo ... 10
1.6.1.2 Deflusso dell’umor acqueo ... 12
1.6.1.3 Fattori che influenzano la pressione intraoculare ... 14
1.6.1.4 Variazioni circadiane della pressione intraoculare ... 14
1.6.2 Distribuzione nella popolazione e relazione con il glaucoma ... 15
1.7 Patogenesi della neuropatia ottica glaucomatosa ... 16
1.8 Diagnosi ... 16
1.8.1 Anamnesi ... 16
1.8.2 Esame del paziente ... 17
1.8.2.1 Tonometria ... 17
1.8.2.2 Gonioscopia ... 21
1.8.2.3 Esame della testa del nervo ottico e delle fibre nervose retiniche ... 26
1.8.2.3.1 Anatomia e patologia del nervo ottico ... 26
1.8.2.3.2 Apporto vascolare alla testa del nervo ottico ... 26
1.8.2.3.3 Papilla ottica: caratteristiche normali ed alterazioni nel glaucoma ... 27
1.8.2.4 Strumenti di diagnostica per immagini ... 32
1.8.2.5 Esame del campo visivo ... 33
1.8.2.5.1 Tecniche di perimetria ... 34
1.8.2.5.2 Classificazione dei difetti ... 38
1.8.2.5.3 Valutazione dell’andamento nel tempo ... 39
1.8.2.5.4 Stadiazione del danno ... 41
1.9 Trattamento ... 41
1.9.1 Terapia medica ... 42
1.9.2 Trattamento chirurgico ... 43
Scopo ... 50
Pazienti e metodi ... 51
Risultati ... 56
Discussione ... 58
3 Conclusione ... 60
Bibliografia ... 62
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INTRODUZIONE
Capitolo 1 - Il glaucoma
1.1 Definizione
Il glaucoma è una neuropatia ottica con danno caratteristico al nervo ottico che porta alla perdita del campo visivo.
Il glaucoma induce la morte delle cellule gangliari della retina (RGC), che a propria volta porta alla perdita degli assoni del nervo ottico.(1)
L'evoluzione della definizione di glaucoma può essere classificata in tre periodi storici.
1) Nel 1745, Johann Zacharias Platner ha scoperto che gli occhi dei pazienti con glaucoma erano più duri di quelli dei pazienti sani. Nel 1830, William Mackenzie ha sottolineato l'importanza di una pressione intraoculare elevata nell'identificazione del glaucoma, che ha segnato il primo caso in cui il glaucoma è stato definito come "una malattia in cui la pressione intraoculare è elevata".
2) Nel 1857, Von Graefe scoprì l'atrofia della testa del nervo ottico (ONH) in pazienti affetti da glaucoma mediante oftalmoscopia e la chiamò "neuropatia ottica glaucomatosa (GON)".
Il glaucoma è stato quindi definito come "neuropatia ottica causata da una pressione intraoculare elevata". Ad oggi, gli oftalmologi hanno scoperto che i segni caratteristici di GON implicano: (a) un aumento documentato della dimensione dell’escavazione dell'ONH, (b) l'atrofia circostante nell'area peripapillare e (c) difetti localizzati a forma di cuneo o difetti diffusi più grandi nello strato di fibre nervose retiniche (RNFL).
3) Alla fine del XX secolo, il riconoscimento del glaucoma con pressione normale (NTG) e dell'ipertensione oculare (OHT) suggerì che l'aumento della IOP (pressione intraoculare) non fosse un'implicazione necessaria per il glaucoma.(2)
5
1.2 Epidemiologia
Il glaucoma è la principale causa di cecità irreversibile globale. Nel 2010 è stato stimato che 60,5 milioni di persone nel mondo erano affette da glaucoma primario ad angolo aperto (POAG) e glaucoma primario ad angolo chiuso (PACG). (3)
Il rischio e i sottotipi di glaucoma variano a seconda dell’etnia e dei paesi. Negli Stati Uniti, i neri hanno una prevalenza di POAG maggiore rispetto ai bianchi; mentre la prevalenza di POAG nelle popolazioni dell'Asia orientale è superiore a quella del PACG; mongoli e birmani sono più colpiti da PACG rispetto a POAG. Tuttavia, le stime attuali della prevalenza del glaucoma da diversi studi di popolazione hanno dei limiti che rendono difficile il confronto accurato tra di loro. In particolare, diversi studi variano in base alla struttura del gruppo di età, alla dimensione del campione, alle regioni geografiche, all'etnia, metodi di esame e definizioni del glaucoma. Pertanto, è difficile esaminare sistematicamente le tendenze globali del glaucoma.(3)
Una metanalisi del 2014 ha riportato una prevalenza globale di glaucoma di circa il 3,5%
per le persone di età compresa tra i 40 e gli 80 anni. Il glaucoma primario ad angolo aperto, con una prevalenza globale di circa il 3,1%, è risultato essere sei volte più comune rispetto al glaucoma primario ad angolo chiuso, che ha mostrato una prevalenza globale dello 0,5%
circa (3). Nel 2013 si è stimato che 64,3 milioni di persone nel mondo, con età compresa tra i 40 e gli 80 anni, fosse affetto da glaucoma e si è previsto un aumento a 76 milioni nel 2020 e a 112 milioni nel 2040 (3). Per quanto riguarda il glaucoma primario ad angolo aperto, gli uomini erano più propensi delle donne ad avere questo disturbo, così come lo erano le persone di origine africana rispetto a quelle di origine europea (3).
1.3 Classificazione
Secondo le linee guida dell’European Glaucoma Society (4), il glaucoma può essere distinto in varie tipologie e sottotipi.
Forme congenite primarie/glaucomi infantili: il glaucoma congenito primario è una patologia rara ma con un forte impatto sullo sviluppo del bambino e sulla sua qualità di vita.
Una diagnosi precoce, insieme ad un approccio di tipo chirurgico (sempre necessario) può influenzare enormemente la prognosi visiva del soggetto.
6
× Glaucoma congenito primario (Primary Congenital Glaucoma, PCG): dalla nascita fino a >2 anni di età. La disgenesia dell’angolo irido-corneale è causata dallo sviluppo incompleto del trabecolato prima e/o dopo la nascita.
× Glaucoma infantile ad angolo aperto ad esordio tardivo/Glaucoma giovanile precoce (esordio oltre i 2 anni fino alla pubertà).
× Glaucoma infantile secondario: può riconoscere diversi meccanismi patogenetici, tra cui anomalie oculari congenite, patologie sistemiche congenite o sindromi (es. sindrome di Marfan), patologie oculari acquisite (come uveiti, traumi, retinopatia del prematuro), esiti di chirurgia della cataratta infantile.
Glaucomi primari ad angolo aperto: sono neuropatie ottiche progressive croniche che hanno in comune tipici cambiamenti morfologici della papilla e dello strato delle fibre nervose retiniche, in assenza di altre patologie oculari o anomalie congenite. Associata a queste alterazioni vi è una progressiva morte delle cellule gangliari retiniche e conseguente perdita del campo visivo.
× Glaucoma primario ad angolo aperto (Primary Open-Angle Glaucoma, POAG): è la forma più frequente di glaucoma. Trattasi di una neuropatia ottica progressiva caratterizzata da tipici cambiamenti morfologici della papilla e dello strato delle fibre nervose retiniche, in assenza di altre patologie oculari o anomalie congenite.
× Glaucoma primario ad angolo aperto/Glaucoma a Pressione Elevata (High Pressure Glaucoma, HPG). Il rischio relativo per lo sviluppo di POAG aumenta proporzionalmente con i valori di pressione intraoculare (Intraocular Pressure, IOP) e non esiste alcuna evidenza a proposito di una pressione intraoculare “soglia” al di sopra della quale questo avvenga.
× Glaucoma primario ad angolo aperto/Glaucoma a Pressione Normale (Normal Pressure Glaucoma, NPG). La pressione intraoculare è normale. La patofisiologia è sconosciuta, tuttavia in alcune famiglie è stata riscontrata una mutazione riguardante l’optineurina, codificata dal gene OPTN.
× Glaucoma giovanile primario: si tratta di una forma ad eziologia sconosciuta, legata ad un diminuito deflusso dell’umor acqueo.
× Glaucoma primario ad angolo aperto sospetto (POAG sospetto): eziologia e patogenesi sconosciute.
× Ipertensione Oculare (Ocular Hypertension, OH): IOP > 21 mmHg sine terapia, campo
7 visivo nella norma, papilla e strato delle fibre nervose retiniche nella norma, anamnesi negativa.
Glaucomi secondari: costituiscono un gruppo eterogeneo di patologie nelle quali la IOP elevata rappresenta il principale fattore responsabile della patogenesi della neuropatia ottica glaucomatosa. La maggior parte delle forme di glaucoma secondario, quali il glaucoma uveitico o da trauma, presentano meccanismi patogenetici complessi ed includono forme sia ad angolo aperto che ad angolo chiuso.
× Glaucoma ad angolo aperto secondario causato da patologie oculari. Rientrano in questo gruppo:
-Glaucoma esfoliativo (pseudo-esfoliativo), -Glaucoma pigmentario,
-Glaucoma ad angolo aperto indotto dal cristallino, -Glaucoma associato ad emorragie intra-oculari, -Glaucoma uveitico,
-Glaucoma neovascolare,
-Glaucoma associato a tumori intra-oculari, -Glaucoma associato a distacco di retina,
-Glaucoma ad angolo aperto dovuto a traumi oculari.
× Glaucoma ad angolo aperto secondario di tipo iatrogeno. Può dipendere da:
-Terapia corticosteroidea topica, intra-vitreale o sistemica a dosi elevate e per lunghi periodi, che può portare ad un innalzamento pressorio acuto o cronico,
-Chirurgia oculare e trattamento laser.
× Glaucoma ad angolo aperto secondario causato da patologie extra-bulbari:
-Glaucoma causato da aumentata pressione venosa episclerale.
Glaucomi ad angolo chiuso
× Glaucoma primario ad angolo chiuso (Primary Angle Closure Glaucoma, PACG). La chiusura angolare viene definita dalla presenza di contatto irido-trabecolare (ITC), visualizzata tramite gonioscopia.
La chiusura angolare primaria è il risultato di un affollamento del segmento anteriore, e come tale, avviene solitamente in occhi con dimensione del segmento anteriore minore rispetto alla media. (Fig 1)
8
× Glaucoma secondario ad angolo chiuso: acuto o cronico.
I meccanismi che posso portare alla chiusura angolare includono:
-Blocco pupillare,
-Trazione anteriore senza blocco pupillare, -Spinta posteriore senza blocco pupillare.
Figura 1. Diagramma schematico del segmento anteriore oculare nel glaucoma ad angolo aperto e ad angolo chiuso. In condizioni normali (angolo aperto) l'umor acqueo formato dal corpo ciliare scorre intorno al cristallino e all'iride (frecce blu) ed esce dall'occhio attraverso il reticolo trabecolare, attraverso il canale di Schlemm e si svuota nelle vene acquose e nel sistema venoso episclerale.
Nell'angolo chiuso, l'iride e la lente sono posizionate anteriormente causando un'ostruzione del flusso acquoso attraverso la rete trabecolare. (5)
1.4 Fattori di rischio
Storia familiare di glaucoma. Una storia familiare di glaucoma in un parente di primo grado è associata ad un significativo aumento del rischio di glaucoma (6).
Età. Il rischio di glaucoma aumenta con l'età. Di conseguenza, ci si può aspettare che il glaucoma sia associato ad altre malattie legate all'età come per esempio la degenerazione maculare, malattie vascolari e l'apnea ostruttiva del sonno. Tuttavia, questo non è un collegamento diretto.(7)
9 Fragilità. Il concetto di fragilità è uno stato di vulnerabilità aspecifico che si traduce in un rischio più elevato di declino fisico e cognitivo accelerato, disabilità e morte.(7)
Origine etnica.
È ben documentato che la predominanza del glaucoma ad angolo aperto primario (POAG) è più alta negli afroamericani e negli afrocaraibici rispetto ai caucasici.
La differenza osservata è spesso attribuita all’etnia. Tuttavia, l’etnia nell'uomo è un concetto complesso e controverso, che coinvolge antropologia, genetica, cultura, religione, lingua, aree geografiche e storia della popolazione. (8)
Non è chiaro se la differenza osservata nella prevalenza di POAG sia attribuita a potenziali differenze di esposizione ambientale, predisposizione genetica o altri fattori. (8)
Altri fattori di rischio.
È stato scoperto che la miopia è un fattore di rischio significativo per il glaucoma. (9) L'elevata miopia e l'aumento della lunghezza assiale in alcuni gruppi di età differenti sono stati entrambi identificati come fattori di rischio. (10) Il rischio di sviluppo e progressione del glaucoma aumenta con il grado di miopia. (10)
Studi di popolazione hanno riportato risultati contrastanti in merito all’associazione tra diabete mellito e glaucoma. (11)
Sono stati postulati diversi meccanismi comuni per definire un possibile legame tra glaucoma e retinopatia diabetica. Il diabete e l'iperglicemia sono associati alla glicazione dei lipidi e alle anomalie del metabolismo lipidico che possono aumentare lo stress ossidativo e promuovere l'apoptosi cellulare, lo stesso meccanismo con cui si verifica la perdita di RGC (cellule retiniche gangliari) nel glaucoma.(12)
Recenti studi hanno mostrato come una ipotensione notturna o cali nella pressione sanguigna notturna siano associati a una progressione dei deficit del campo visivo nei pazienti affetti da glaucoma. Nonostante ciò, le implicazioni cliniche restano incerte. (13)
Fattori di rischio addizionali per il glaucoma possono essere riscontrati nel fumo di sigaretta.
Gli studi sull'associazione tra glaucoma e fumo sono stati contraddittori. È stato ipotizzato che, in presenza di fattori di rischio genetici, l'esposizione a stress ambientali come il fumo,
10 la somministrazione di corticosteroidi e il diabete, si traduca in un'età precoce di insorgenza di glaucoma. (14)
Il rischio di glaucoma nei fumatori può essere maggiore negli uomini. (14)
1.5 Ruolo della genetica
Alla base del glaucoma primario ad angolo aperto sono potenzialmente implicati all’incirca 20 loci del genoma umano, ma solamente la mutazione di due geni è ampiamente accettata nell’eziologia del glaucoma. Il primo è il gene MYOC, che codifica per la proteina miocillina presente nel trabecolato. Ne sono state descritte diverse mutazioni, anche se la funzione normale di questa proteina e il suo ruolo nella patologia glaucomatosa rimane ancora incerto.
È stato dimostrato che, se un soggetto sviluppa il glaucoma prima dei 35 anni, la probabilità che ci sia una mutazione patogenetica del gene della miocillina è pari al 33 %. L’indagine genetica di un paziente e dei suoi familiari può essere valutata se tre o più parenti di primo grado di due diverse generazioni sono altrettanto affetti, oppure a fini di ricerca. Il secondo è il gene OPTN, che codifica per l’optineurina, una proteina citosolica diffusamente presente nell’organismo e in particolare in diversi tessuti oculari, tra cui il trabecolato, l’epitelio ciliare non pigmentato e la retina (15).
Riguardo al glaucoma primario ad angolo chiuso, finora sono stati riscontrati 8 loci fortemente associati con questo tipo di glaucoma. (16)
1.6 Pressione intraoculare
1.6.1 Fisiologia della pressione intraoculare
Il valore della pressione intraoculare (IOP), espresso in mmHg, è determinato dalla differenza tra la quantità di umor acqueo prodotta e quella eliminata attraverso le vie di deflusso (17).
1.6.1.1 Produzione e composizione dell’umor acqueo
Volume. L'umor acqueo è un fluido acquoso chiaro che riempie la camera anteriore (0,25 ml) e la camera posteriore (0,06 ml) del bulbo oculare.(18)
11 Le funzioni dell'umor acqueo sono:
× Mantiene una corretta pressione intraoculare,
× Svolge un importante ruolo metabolico fornendo substrati e rimuovendo i metaboliti dalla lente avascolare della cornea,
× Mantiene la trasparenza ottica,
× Prende il posto della linfa che è assente all'interno del bulbo oculare. (18)
Composizione. I componenti dell’umor acqueo sono: Acqua 99,9 e solidi 0,1%. (18) Da un punto di vista del contenuto proteico, l’umor acqueo è essenzialmente un liquido quasi del tutto privo di proteine (1/200-1/500 delle proteine contenute nel plasma), garantendo in questo modo la trasparenza ottica. (17)
Tra gli elementi contenuti si possono citare:
× fattori di crescita,
× alcuni enzimi come l’anidrasi carbonica, il lisozima, la diamina ossidasi, l’attivatore del plasminogeno, la dopamina β-idrossilasi e la fosfolipasi A2,
× prostaglandine,
× AMPc,
× Catecolamine,
× ormoni steroidei,
× acido ialuronico.
Durante lo spostamento dalla camera posteriore alla camera anteriore dell’occhio attraverso la pupilla, la composizione dell’umor acqueo si modifica. Tale alterazione è dovuta a processi attivi e a diluizioni che intercorrono a livello della membrana ialoidea del vitreo, della superficie del cristallino, dei vasi sanguigni dell’iride e dell’endotelio corneale. (17) Produzione. L'umor acqueo è derivato dal plasma all'interno della rete capillare dei processi ciliari. La normale velocità di produzione acquosa è di 2,3 μl / min. I tre meccanismi di diffusione, ultrafiltrazione e secrezione (trasporto attivo) giocano un ruolo nella sua produzione.(18)
L’umor acqueo fuoriesce nella camera posteriore dell’occhio attraverso tre meccanismi fisiologici(17):
1) Secrezione attiva: meccanismo prevalente che consiste nel trasporto di Na+, HCO3-, Cl- e altri ioni contro un gradiente elettrochimico, a dispendio di energia. Il gradiente osmotico che si viene a creare facilita il flusso passivo dell’acqua nella camera posteriore.
12 2) Ultrafiltrazione: movimento dipendente dal gradiente pressorio esistente tra la pressione idrostatica presente all’interno dei capillari e la pressione intraoculare.
3) Diffusione semplice: movimento passivo di ioni attraverso una membrana, basato sulla carica e sulla concentrazione.
La secrezione è soggetta all’influenza del sistema nervoso simpatico: la stimolazione dei recettori β2 aumenta la produzione, quella dei recettori α2 la riduce. Anche l’azione dell’enzima anidrasi carbonica è molto importante nel regolare la produzione dell’umor acqueo. (17)
1.6.1.2 Deflusso dell’umor acqueo
Comprende la rete trabecolare, il canale di Schlemm, i canali del collettore, le vene acquose e le vene episclerali. (Fig. 2) (18)
1) Rete trabecolare: è una struttura simile a un setaccio attraverso la quale l'umor acqueo lascia l'occhio. Si compone di tre porzioni:
× Rete uveale,
× Rete corneo-sclerale,
× Rete juxtacanalicolare (endoteliale).
2) Canale di Schlemm: questo è un canale ovale rivestito da epitelio endoteliale presente circonferenzialmente nel solco sclerale. Le cellule endoteliali della sua parete interna sono irregolari, a forma di fuso e contengono vacuoli giganti. La parete esterna del canale è rivestita da cellule di epitelio semplice monostratificato e contiene le aperture dei canali di raccolta.
3) Canali di raccolta: questi, chiamati anche vasi acquosi intra-sclerali, sono in numero di circa 25-35 e lasciano il canale di Schlemm ad angoli obliqui per terminare nelle vene episclerali in modo laminato. Questi vasi acquosi intrasclerali possono essere suddivisi in due sistemi. I vasi più grandi (vene acquose) percorrono un breve corso intrasclerale e terminano direttamente nelle vene episclerali (sistema diretto); molti canali collettori più piccoli formano un plesso intrasclerale prima di entrare infine nelle vene episclerali (sistema indiretto). (Fig. 2) (18)
13 Fig2. Sistema di deflusso umor acqueo (18)
L’umor acqueo prodotto a livello del corpo ciliare passa dalla camera posteriore a quella anteriore e da quest’ultima lascia l’occhio attraverso due diverse vie (Fig. 3) (17):
1) Deflusso trabecolare (90%)
ll trabecolato è composto da tre diversi strati: uveale, corneo-sclerale e juxta-canaliculare.
Ognuno di questi strati è costituito da tessuto connettivo rivestito da uno strato endoteliale continuo. La trama trabecolare funziona come una valvola unidirezionale, consentendo all’umor acqueo di defluire nel canale di Schlemm e quindi nelle vene episclerali attraverso un gradiente pressorio. Il numero di cellule endoteliali per occhio si aggira tra le 200.000 e le 500.000 unità; tale numero, con l’età, diminuisce e la membrana basale al di sotto di esse si ispessisce, incrementando potenzialmente la resistenza all’efflusso.
2) Drenaggio uveo-sclerale (10%)
Sono coinvolti diversi meccanismi, ma il predominante è il passaggio dell’umor acqueo dalla camera anteriore nel corpo ciliare, e da qui negli spazi sovra-coroideali e sovra-ciliari. Il fluido viene poi drenato dalla circolazione venosa del corpo ciliare, della coroide e della sclera. Alcuni studi hanno evidenziato che il drenaggio uveo-sclerale diminuisce con l’età ed è ridotto nei pazienti glaucomatosi.
Un aumento della pressione intraoculare è dovuto ad una minore capacità di deflusso dell’umor acqueo.
14 Fig. 3 Rappresentazione schematica del segmento oculare anteriore. Le frecce indicano le vie di deflusso dell’umor acqueo.(19)
1.6.1.3 Fattori che influenzano la pressione intraoculare
Il valore di pressione intraoculare varia in funzione di diversi fattori, che includono l’ora del giorno, la posizione corporea, la frequenza cardiaca, la respirazione, l’esercizio fisico, l’introito di liquidi, l’assunzione di farmaci sistemici e di farmaci topici. Anche la componente genetica interviene, è stato infatti osservato che i familiari di pazienti che soffrono di glaucoma primario ad angolo aperto hanno mediamente valori pressori più elevati rispetto al resto della popolazione. (15)
1.6.1.4 Variazioni circadiane della pressione intraoculare
Negli individui sani, non affetti da glaucoma, i valori della pressione intraoculare presentano delle fluttuazioni di 2-6 mmHg nell’arco delle 24 ore, così come variano la produzione di
15 umor acqueo e il tasso di deflusso tramite la via trabecolare e uveo-sclerale. (20)
I soggetti affetti da glaucoma presentano delle escursioni maggiori rispetto al normale, la cui ampiezza è direttamente proporzionale alla probabilità di peggioramento del campo visivo, per cui un’unica misurazione può essere fuorviante. È buona prassi annotare sempre l’ora a cui viene misurata la IOP. (15)
Il momento della giornata durante il quale viene raggiunto il picco pressorio è abbastanza variabile in ogni individuo. In molte persone questo momento coincide con la mattina. Nella maggioranza delle persone, malate e non, i valori pressori più alti vengono raggiunti durante il sonno, nelle prime ore del mattino, in corrispondenza del picco di cortisolo.(17)
1.6.2 Distribuzione nella popolazione e relazione con il glaucoma
La normale pressione intraoculare ha un valore medio di 15,7 mm Hg ma mostra una marcata variazione crono-biologica e interindividuale anche nei soggetti sani.(21)
La IOP non ha una distribuzione gaussiana e ha una tendenza verso i valori pressori alti, soprattutto nei soggetti di età maggiore a 40 anni. Il valore di 21 mmHg (2 SD oltre la media) veniva classicamente utilizzato come spartiacque tra valori pressori normali e patologici e per definire quali pazienti avessero bisogno di una terapia oculare ipotonizzante. Questa definizione si è dimostrata tuttavia sbagliata a causa di due errate assunzioni cliniche: il danno glaucomatoso si registra solo a livelli pressori superiori al normale e valori pressori normali non causano danno. Basti pensare che, in base a questi criteri, lo screening per il glaucoma, basato solamente su valori pressori superiori ai 21 mmHg, non includeva metà delle persone affette da glaucoma e da danno ottico nella popolazione osservata. Da queste considerazioni risulta chiaro che non è possibile definire precisamente un valore di IOP al di sotto del quale la pressione possa essere definita “normale” o “sicura” e al di sopra della quale “elevata” o “insicura”. Ad ogni modo è bene ricordare che l’elevazione della IOP è considerata come un fattore di rischio molto importante per il glaucoma e che tutti i trattamenti ad oggi disponibili per questa patologia sono orientati all’abbassamento dei valori pressori. Per i soggetti con valori di IOP≥26 mmHg viene infatti stimato che il rischio di sviluppare il glaucoma sia 12 volte più elevato rispetto ai soggetti con valori pressori entro i limiti di normalità (5).
16
1.7 Patogenesi della neuropatia ottica glaucomatosa
Il glaucoma è una malattia neurodegenerativa caratterizzata dalla progressiva perdita di cellule gangliari retiniche.(22)
La morte delle cellule gangliari retiniche si verifica principalmente per apoptosi (morte cellulare programmata) più che per necrosi. L’evento pre-terminale consiste in un influsso di calcio nel corpo cellulare e in un incremento dell’ossido nitrico intracellulare. Dopo una lesione iniziale, una cascata di eventi determina proliferazione degli astrociti e delle cellule gliali, oltre ad alterazioni nella matrice extracellulare della lamina cribrosa, con conseguente rimodellamento della testa del nervo ottico. (15)
Il processo del danno glaucomatoso sembra riconoscere diversi meccanismi ipotetici:
× danno meccanico diretto delle fibre nervose retiniche a livello della testa del nervo ottico, probabilmente in corrispondenza del loro passaggio attraverso la lamina cribrosa;
× danno ischemico, probabilmente dovuto alla compressione dei vasi sanguigni che irrorano la testa del nervo ottico. Può essere correlato alla pressione di perfusione oculare come possibile fattore di rischio del glaucoma;
× vie comuni di danno. Entrambi i meccanismi possono portare a riduzione del flusso assoplasmatico, interferenza con l’apporto di nutrienti o la rimozione di prodotti metabolici, deprivazione di fattori di crescita neuronale, danno ossidativo e avvio di danno immunomediato. (15)
1.8 Diagnosi
Poiché non esiste un unico standard di riferimento per stabilire la diagnosi di glaucoma, la diagnosi precoce può essere difficile. Sebbene l'esame della testa del nervo ottico possa rivelare segni di perdita neuronale, l'ampia variabilità del suo aspetto nella popolazione sana rende difficile l'identificazione del danno precoce.(23)
1.8.1 Anamnesi
Un’accurata anamnesi serve ad indagare possibili cause e fattori di rischio, tra cui familiarità, assunzione locale/sistemica di farmaci (steroidi), traumi ed interventi chirurgici pregressi,
17 patologie gravi cardio-vascolari e/o respiratorie. Successivamente si procederà all’esame obiettivo oculare del paziente. (15)
1.8.2 Esame del paziente
Per avere una diagnosi di certezza di glaucoma serve un completo esame oftalmologico;
infatti la sola misurazione della IOP non è sufficiente ad individuare tale patologia. Per diagnosticare il glaucoma sarà necessario eseguire un esame alla lampada a fessura per valutare anomalie o patologie delle strutture del segmento anteriore, la tonometria, la gonioscopia, l’esame del polo posteriore includente la papilla ottica ed indagini strumentali come pachimetria corneale, esame del campo visivo ed esame di tomografia a coerenza ottica (Optical Coherence Tomography). (15)
1.8.2.1 Tonometria
Il principio della tonometria si basa sulla relazione tra la pressione esistente all’interno dell’occhio e la forza necessaria a deformare il profilo corneale. Le proprietà biomeccaniche della cornea, quali spessore ed elasticità, possono incidere sul valore pressorio misurato. (4)
La pressione intraoculare (IOP) viene misurata con l'aiuto di uno strumento chiamato tonometro. Ci sono due tipi fondamentali di tonometri disponibili: indentazione e applanazione. (18)
La tonometria a indentazione si basa sul fatto fondamentale che uno stantuffo farà rientrare un occhio morbido di più rispetto a un occhio duro. Il tonometro a indentazione attualmente in uso è quello di Schiotz, che lo ideò nel 1905 e continuò a perfezionarlo fino al 1927. (18) (Fig. 4)
Tecnica: dopo aver anestetizzato la cornea con il 2-4% di xilocaina topica, il paziente viene fatto sdraiare supino su un lettino e istruito a fissare un bersaglio sul soffitto. Dopodiché l'esaminatore separa le palpebre con la mano sinistra e appoggia delicatamente la placca di base del tonometro verticalmente al centro della cornea. La lettura sulla scala viene registrata non appena la lancetta diventa stabile. (18)(Fig. 5)
18 Fig4 : tonometro di Schiotz (18)
19 Fig.5: tecnica della tonometria di Schiotz (18)
20 La tonometria ad applanazione di Goldmann (GAT) si basa sul principio di Imbert-Fick, secondo il quale per una sfera asciutta a parete sottile, la pressione interna (P) è uguale alla forza (F) necessaria per appiattire la sua superficie divisa per l’area (A) dell’appiattimento (P=F/A).
Teoricamente, la rigidità corneale media (ritenuta pari a 520 µm per la GAT) e l’attrazione capillare del menisco lacrimale si annullano l’una con l’altra quando la superficie di contatto dell’area appiattita ha il diametro di 3,06 mm del prisma di Goldmann, che è applicato alla cornea utilizzando il tonometro di Goldmann con una forza misurabile dalla quale viene dedotta la IOP. (15)
Tecnica (Fig 6): dopo aver anestetizzato la cornea con una goccia del 2% di xilocaina e aver colorato il film lacrimale con fluoresceina, il paziente viene fatto sedere davanti alla lampada a fessura. La cornea e il biprisma sono illuminati dalla luce blu cobalto della lampada a fessura. Il biprisma viene quindi avanzato fino a toccare appena l'apice della cornea. A questo punto due semicerchi fluorescenti vengono visualizzati attraverso il prisma. Quindi, la forza di applanazione contro la cornea viene regolata fino a quando i bordi interni dei due semicerchi si toccano appena. (Fig. 7) Questo è il punto finale. La pressione intraoculare viene determinata moltiplicando la lettura del quadrante per dieci.(18)
Fig 6: tecnica della tonometria ad applanazione di Goldmann (18)
21 Fig.7: Punto finale della tonometria ad applanazione. (A) troppo piccolo; (B) troppo grande; (C) punto finale. (18)
Secondo le ultime linee guida dell’European Glaucoma Society, lo spessore corneale centrale (Central Corneal Thickness, CCT) influenza le misurazioni della GAT (4).
Le misurazioni con il tonometro di Goldmann sono infatti più precise quando lo spessore corneale è pari a 520 µm. Una cornea più spessa offre maggiore resistenza all’applanazione portando ad una sovrastima del valore della IOP, mentre una cornea più sottile porta ad uno sottostima per il motivo speculare. (4)
1.8.2.2 Gonioscopia
La gonioscopia consiste nell'esame biomicroscopico della topografia dell'angolo della camera anteriore, dove il fluido acquoso ha accesso alle vie di drenaggio. Questo è uno degli esami fondamentali per la classificazione del glaucoma e viene utilizzato come riferimento per la valutazione della configurazione dell'angolo della camera anteriore. L'identificazione di tutti i dettagli anatomici della CA consente la valutazione di aspetti cruciali per la diagnosi di diversi tipi di glaucoma.(24)
La gonioscopia può essere usata dal punto di vista terapeutico per procedure come la trabeculoplastica laser e la goniotomia. (15)
L’angolo della camera anteriore (CA) non può essere visualizzato direttamente attraverso la cornea intatta perché la luce proveniente da strutture angolate subisce una “riflessione interna totale” sulla superficie anteriore del film lacrimale precorneale. Quando la luce viaggia da un mezzo con indice di rifrazione superiore ad uno con indice inferiore (come dalla cornea all’aria), viene riflessa all’interfaccia tra i due, a meno che l’angolo di incidenza non sia inferiore ad un determinato “angolo critico”, dipendente dalla differenza tra gli indici di
22 rifrazione (46° per l’interfaccia film lacrimale-aria). Poiché l’indice di rifrazione di una goniolente è simile a quello della cornea, la riflessione totale interna viene eliminata sostituendo l’interfaccia film lacrimale-aria con un’interfaccia film lacrimale-goniolente. I raggi di luce possono quindi essere visualizzati quando escono dalla lente a contatto, direttamente o indirettamente. Le goniolenti indirette utilizzano uno specchio per riflettere i raggi dell’angolo in modo che escano dalla goniolente con un’angolazione molto meno critica. Forniscono un’immagine speculare dell’angolo opposto e possono essere utilizzate solo insieme ad una lampada a fessura. Le goniolenti dirette funzionano costruendo la superficie di visualizzazione della lente con una forma a cupola o inclinata, tale per cui i raggi luminosi esistenti colpiscono l’interfaccia lente a contatto/aria con un angolo maggiore di quello critico per cui passano attraverso tale interfaccia sino all’osservatore. Questo approccio è detto diretto perché i raggi luminosi provenienti dall’angolo sono visualizzati direttamente, senza riflessione all’interno della lente. Non è necessaria una lampada a fessura e il paziente è posto in posizione supina, solitamente con l’utilizzo di anestesia generale nella valutazione e nel trattamento chirurgico del glaucoma infantile. (15) (Fig. 7-8)
Fig 7. Gonioscopia diretta: questa lente cambia l'approccio della luce dall'angolo irido- corneale in modo che sia più perpendicolare, superando così la riflessione interna totale. (25)
23 Fig 9. Gonioscopia indiretta: la luce dall'angolo iridocorneale viene riflessa da uno specchio in modo che sia visibile a un osservatore su una lampada a fessura. (25)
L’esame dell’angolo irido-corneale (4) è basato sull’identificazione dei punti di repere angolari e deve ispezionare almeno i seguenti elementi:
× livello dell’inserzione iridea, sia reale che apparente,
× forma del profilo periferico dell’iride,
× ampiezza dell’approccio angolare, ovvero: angolo compreso tra l’endotelio corneale e la superficie anteriore dell’iride periferica,
× grado di pigmentazione del trabecolato,
× aree di apposizione irido-trabecolare o sinechie.
Punti di repere (4):
× Linea di Schwalbe: è una condensazione della membrana di Descemet che segna il confine tra il trabecolato e l’endotelio corneale. Appare come una linea translucida.
Può essere ispessita, rilevata e spostata anteriormente (embriotoxon posteriore) o può essere sede di abbondante pigmentazione.
× Trabecolato: si estende dalla linea di Schwalbe, posteriormente, allo sperone sclerale.
24 Se il trabecolato non è visibile su almeno 180° è presente una chiusura d’angolo.
× Pigmentazione: il pigmento si trova soprattutto sulla trama posteriore. È visibile negli adulti, raramente prima della pubertà, ed è altamente variabile. Le condizioni più comuni associate ad una densa pigmentazione sono: sindrome esfoliativa, sindrome da dispersione di pigmento, pregresso trattamento laser dell’iride, pregressi traumi, uveite e pregresso attacco di chiusura d’angolo.
× Vasi sanguigni: normalmente presenti, a caratteristico orientamento radiale o circonferenziale, non superano lo sperone sclerale. I vasi patologici sono generalmente più sottili, hanno un orientamento disordinato e possono attraversare lo sperone sclerale fino a formare una membrana neovascolare. Vasi patologici si riscontrano nell’iridociclite eterocromica di Fuchs e nell’uveite cronica anteriore.
× Canale di Schlemm: normalmente non visibile, può essere visualizzato se contiene sangue. Un reflusso ematico dalle vene episclerali si può verificare nei casi di fistole carotido-cavernose, nella sindrome di Sturge Weber, nella compressione venosa, nell’ipotonia, nell’anemia a cellule falciformi o per effetto della suzione da parte della lente da gonioscopia.
× Sperone sclerale: appare bianco ed è localizzato tra il trabecolato pigmentato e il corpo ciliare.
× Processi iridei: sono presenti in 1/3 degli occhi normali e si riscontrano più frequentemente nei giovani. Quando sono numerosi e prominenti possono rappresentare una forma di sindrome/anomalia di Axenfeld/Rieger.
× Banda ciliare e radice iridea: l’inserzione dell’iride è usualmente sulla faccia anteriore del corpo ciliare, sebbene il punto in cui questa avviene sia variabile. La banda ciliare può essere ampia, come nella miopia, nell’afachia o in seguito a traumi, oppure stretta o assente come nell’ipermetropia e in caso di inserzione anteriore dell’iride.
25 Classificazione:
L’utilizzo di un sistema di classificazione delle strutture anatomiche angolari permette un approccio osservazionale sistematico e consente di monitorare nel tempo eventuali cambiamenti anatomici strutturali in ciascun paziente e categorizzare i difetti di pazienti differenti.
La classificazione più dettagliata è quella secondo Spaeth. (4) (Fig. 10)
Figura 10. (A) E’la sede più anteriore dell'inserzione dell'iride e significa che l'iride è aderente alla linea della cornea e alla linea di Schwalbe (B). (C) Indica una condizione comune negli occhi dei neri, in cui l’iride si inserisce appena dietro allo sperone sclerale, in modo che sia visibile lo sperone sclerale. La (E) rappresenta un angolo insolito in cui l’iride origina posteriormente dal corpo ausiliario. (26)
26
1.8.2.3 Esame della testa del nervo ottico e delle fibre nervose retiniche 1.8.2.3.1 Anatomia e patologia del nervo ottico
Il nervo ottico è rappresentato dalla riunione delle numerose fibre nervose provenienti dalle cellule gangliari della retina; la zona della retina in cui queste fibre convergono prende il nome di papilla ottica. Questa all’esame oftalmoscopico si presenta come un piccolo disco bianco rosato, leggermente ovalare, del diametro di circa 3mm, situato medialmente al polo posteriore del bulbo oculare da cui dista 3-4mm. Il nervo ottico è lungo circa 50mm, con variazioni individuali. (27)
Il nervo ottico è suddivisibile in quattro segmenti: intraoculare (1mm, che consiste nello strato delle fibre nervose retiniche e nelle porzioni prelaminare, laminare e retrolaminare), intraorbitario (20-25 mm), intracanalicolare (4-10 mm) ed intracranico (10 mm). L’insieme delle porzioni prelaminare, laminare e retrolaminare del nervo ottico prende il nome di testa del nervo ottico o disco ottico o papilla. (28)
Per quanto riguarda la distribuzione delle fibre nervose al loro ingresso nella papilla, le fibre periferiche decorrono strettamente in rapporto con la coroide e fuoriescono nella periferia del nervo ottico, mentre le fibre che originano più in prossimità della papilla, decorrono in vicinanza del vitreo e occupano la porzione centrale del nervo ottico.
Le fibre nervose arcuate che entrano in corrispondenza dei poli superiore e inferiore del canale sclerale sembrano essere più suscettibili al danno glaucomatoso. Questa maggiore suscettibilità giustifica la frequente ricorrenza dei difetti a fascio arcuato delle fibre nervose del campo visivo nel glaucoma. (15)
1.8.2.3.2 Apporto vascolare alla testa del nervo ottico
L’apporto vascolare arterioso è derivato interamente dalle branche dell’arteria oftalmica attraverso 1-5 arterie ciliari posteriori, che poi si suddividono in 10-20 arterie ciliari posteriori brevi prima di penetrare nel globo posteriore. (29) Queste ultime attraversano la sclera peri- neurale per poi irrorare la coroide peripapillare. Alcune arterie ciliari posteriori brevi decorrono, senza diramarsi, attraverso la sclera direttamente nella coroide. Spesso è presente anche un anello arterioso all’interno della sclera peri-neurale, il circolo di Zinn-Haller.
L’arteria centrale della retina, anch’essa un ramo posteriore orbitario dell’arteria oftalmica, penetra nel nervo ottico 10-15 mm posteriormente al globo oculare. Lo strato delle fibre
27 nervose superficiali è irrorato principalmente da arteriole ricorrenti retiniche che si diramano dall’arteria centrale della retina. (29)
1.8.2.3.3 Papilla ottica: caratteristiche normali ed alterazioni nel glaucoma Rima neuroretinica
La rima neuroretinica (NRR, NeuroRetinal Rim) è il tessuto arancio-rosa compreso tra il margine esterno dell'escavazione e il margine del disco ottico. La rima inferiore è la più ampia, seguita da quella superiore, nasale e temporale (la regola "ISNT" - Fig. 11); questa regola ha un'elevata sensibilità per il glaucoma, ma non è molto specifica, cioè occhi senza glaucoma spesso non rispettano la regola.
L’applicazione di questa regola è utile per il riconoscimento di danni glaucomatosi precoci, dal momento che nelle fasi iniziali del danno glaucomatoso il bordo della papilla ottica si assottiglia preferenzialmente nella regione temporale inferiore o superiore, rendendo lo spessore dei settori inferiori o superiori sovrapponibile a quello della regione temporale. (4)
Fig. 11. Regola ISNT. (30)
28 Rapporto escavazione/disco (C/D)
Il rapporto escavazione/disco C/D (cup-to-disc ratio) indica il diametro dell'escavazione espresso come frazione del diametro del disco; viene generalmente misurato il rapporto verticale e non quello orizzontale. Dischi ottici di diametro inferiore hanno escavazioni piccole e viceversa, per cui esiste il rischio di considerare come glaucomatose delle papille altrimenti normali. Per tale ragione l’utilizzo del rapporto C/D non è raccomandato per classificare i pazienti, mentre l’attenzione deve essere focalizzata sulla rima neuroretinica.
(4)
Il C/D è stato il parametro più comunemente usato per misurare la quantità relativa di escavazione. Tuttavia, ha due limitazioni:
× non riflette la dimensione del disco ottico e la posizione dell’escavazione;
× non tiene conto della quantità di perdita di fibre nervose nel bordo neuroretinico, che determina direttamente la perdita del campo visivo. (31)
Dimensioni della papilla (diametro verticale)
La papilla ottica rappresenta il punto di convergenza delle fibre nervose che, originando dalla retina, vanno a costituire il nervo ottico. Essa si presenta in forma di disco circolare, o talvolta ellittico, di colorito chiaro e con un asse maggiore trasversale. (27) La dimensione della papilla ottica è notevolmente variabile nella popolazione. La larghezza del bordo e conseguentemente le dimensioni dell’escavazione variano con la dimensione globale della papilla. Il diametro papillare verticale medio è circa 1.5 mm. (4)
La misurazione del diametro verticale della papilla può essere effettuata mediante la lampada a fessura ed un’apposita lenta per il fundus. (4)
Emorragie papillari
Sebbene a livello della papilla, o del bordo pupillare, piccole emorragie “a fiamma” possano essere riscontrate anche in una ristretta percentuale della popolazione sana (0,2%), queste lesioni sono rilevabili in circa un terzo di pazienti affetti da glaucoma e la loro presenza sembra essere correlata ad un peggioramento della malattia, per cui si rende necessaria una valutazione dettagliata e un attento follow-up. In corrispondenza del sito di emorragia inoltre si potrà verificare un assottigliamento del bordo papillare e del campo visivo. (4) (Fig. 12)
29 Fig12. Tortuosità e dilatazione di tutti i rami della vena retinica centrale, con emorragie a punti, macchie e fiamme in misura lieve-moderata. (15)
Vasi papillari
Tra gli aspetti più caratteristici delle modificazioni dei vasi in corso di glaucoma ricordiamo (32):
× Lo spostamento del peduncolo vascolare verso la metà nasale della papilla (“nasalizzazione” del peduncolo vascolare), espressione di perdita di sostanza neurale;
× La presenza di vasi con decorso a “baionetta”: questo aspetto è rilevabile in presenza di un’escavazione profonda, a margini ripidi, associata ad un marcato assottigliamento del bordo papillare;
× Denudamento dei vasi circumlineari: sono piccoli vasi che provengono dal fondo dell’escavazione e che normalmente sono alquanto mascherati dalla glia che li ricopre;
a causa della perdita delle fibre nervose tali vasi si stagliano nettamente sul tessuto neurale e un sottile bordo biancastro dà loro ulteriore risalto;
× Le anse (“loop”) venose: sono anse venose che compaiono sulla papilla come probabile espressione di una stasi cronica.
30 Strato delle fibre nervose retiniche
Nel glaucoma, le alterazioni dello strato delle fibre nervose retiniche precedono lo sviluppo di difetti rilevabili a carico della papilla e del campo visivo e compaiono spesso dopo lo sviluppo di emorragie a fiamma della testa del nervo ottico (33). Le anomalie possono essere localizzate, a forma di cuneo, o diffuse e a margini indistinti. Dal momento che la prevalenza dei difetti dell’RNFL è bassa nei soggetti normali, minore del 3%, la loro presenza è da considerarsi patologica.
Il miglior metodo con cui valutare lo strato delle fibre nervose retiniche è la fotografia con luce rosso-priva (verde), dal momento che aumenta il contrasto con la retina normale. Negli occhi sani, i vasi retinici più piccoli sono immersi nello strato delle fibre nervose retiniche (RNFL, Retinal Nerve Fibre Layer). I fasci di fibre nervose appaiono come strie argentee.
(33)
Atrofia peripapillare
Atrofia ottica glaucomatosa. Man mano che il danno progredisce, tutto il tessuto neurale del disco viene distrutto e la testa del nervo ottico appare bianca e profondamente scavata.
Fisiopatologia dei cambiamenti del disco: sia i fattori meccanici che quelli vascolari giocano un ruolo nell’escavazione del disco.
L'effetto meccanico dell’elevata pressione intraoculare spinge la lamina cribrosa all'indietro e schiaccia le fibre nervose all'interno disturbando il flusso assoplasmatico.
I fattori vascolari contribuiscono all'atrofia ischemica delle fibre nervose senza un corrispondente aumento del tessuto gliale di supporto. Di conseguenza, si formano grandi caverne o lacune (atrofia ottica cavernosa). (18)
Un certo grado di atrofia peripapillare è presente in quasi tutti gli occhi, ma è opportuno sottolineare una distinzione significativa. L’atrofia peripapillare può essere infatti distinta in una zona α, presente in quasi tutti gli occhi, e in una zona β, presente nel 25% degli occhi normali e in una percentuale molto più elevata negli occhi con glaucoma.
La zona α, esterna, è caratterizzata da alterazioni dell’epitelio pigmentato retinico superficiale, con aree irregolari di ipo- e iperpigmentazione. Tende ad essere di maggiori dimensioni e più comune negli occhi glaucomatosi.
La zona β, interna, è caratterizzata dalla visibilità della sclera e dei grossi vasi coroideali.
L’epitelio pigmentato retinico è del tutto assente e c’è una perdita quasi completa dei
31 fotorecettori retinici. Anche in questo caso sembra essere di maggiori dimensioni e di maggiore diffusione negli occhi glaucomatosi ed è un fattore di rischio per la progressione del glaucoma. La posizione dell’atrofia peripapillare della zona β sembra indicare l’orientamento della probabile perdita del campo visivo.
Entrambe le zone si localizzano più frequentemente al margine temporale della papilla, più spesso in regione infero-temporale che supero-temporale. (Fig. 13)
È stato osservato che l’area dell’atrofia peripapillare è spazialmente correlata con l’area dell’assottigliamento del bordo neuro-retinico; in particolare l’atrofia risulta più estesa in corrispondenza dell’area di maggior assottigliamento del bordo neuro retinico. (4,15,28)
Fig. 13 Alterazioni peripapillari. Zona α (freccia bianca) e zona β (freccia nera). (15)
32
1.8.2.4 Strumenti di diagnostica per immagini Tomografia a coerenza ottica
La tomografia a coerenza ottica (OCT) è una tecnica di imaging non invasiva progettata per valutare quantitativamente gli strati retinici maculari e lo strato di fibre nervose retiniche peripapillari (RNFL) in vivo. I nuovi OCT a dominio spettrale (SD) consentono una misurazione maggiormente accurata e riproducibile dello spessore RNFL, fornendo così un'elevata capacità diagnostica nel discriminare tra occhi sani e glaucomatosi. (34)
Nell’ambito della valutazione dei difetti associati al glaucoma, l’OCT viene oggi ampiamente utilizzato per l’analisi di diversi aspetti:
× Strato delle fibre nervose retiniche (RNFL) peripapillare. Prevede l’acquisizione di una scansione circolare della retina intorno alla testa del nervo ottico. Lo spessore retinico viene confrontato con il valore normale di riferimento.
× Testa del nervo ottico. Le scansioni trasversali radiali permettono una valutazione obiettiva e ripetibile della morfologia del disco, con un valore discriminatorio ragionevole. Questa funzione tende ad essere usata nella pratica meno frequentemente nella pratica dell’analisi del RNFL.
× Complesso delle cellule ganglionari (GCC, Ganglion Cell Complex). La valutazione del GCC prevede la misurazione dello spessore retinico a livello della macula allo scopo di identificare i danni glaucomatosi in fase precoce. Usando il più vecchio time-domain OCT, la si era ritenuta inferiore per la valutazione di altri parametri come il RNFL peripapillare;
con le nuove tecnologie di OCT, l'interpretazione per l'analisi del GCC si è innovata e questa tecnica è ritenuta comparabile e supplementare alle altre. (15)
Tomografia retinica di Heidelberg
Il tomografo retinico di Heidelberg è molto diffuso nella pratica clinica. Come l’OCT, viene usato per distinguere occhi normali da occhi glaucomatosi mediante confronto con un database normativo (analisi di regressione di Moorfields) e per monitorare la progressione della malattia. (15)
Questa tecnica è basata sul principio dell’oftalmoscopia laser confocale e consente una visualizzazione tridimensionale e un’analisi ripetibile della testa del nervo ottico e della retina peripapillare.
Può affiancare l’OCT e la perimetria nello studio del glaucoma ed è più sensibile dell’analisi
33 del campo visivo nell’individuare i danni precoci del nervo ottico.
Per l’analisi della progressione, il software fornisce una mappa di cambiamenti di altezza della superficie papillare rispetto all’esame iniziale (Topographic Change Analysis, TCA);
l’area ed il volume delle zone in cui vengono rilevati cambiamenti sono mostrate in sequenza temporale. Sono inoltre disponibili grafici relativi ai cambiamenti dell’area del bordo nel tempo. (4)
Polarimetria a scansione laser
Si tratta di una metodica che stima lo spessore dello strato di fibre nervose in base all'interazione della luce polarizzata con fasci organizzati di microtubuli all'interno degli assoni.
La stima SLP dell'integrità degli assoni può essere limitata dalla degradazione o dalla disorganizzazione dei microtubuli RGC (retinal gangliol cell) che possono precedere la perdita dell'assone. (17)
1.8.2.5 Esame del campo visivo
Il campo visivo è un'area tridimensionale dell'ambiente circostante, un soggetto che può essere visto in qualsiasi momento attorno a un oggetto di fissazione. L'estensione del campo visivo normale con un oggetto di colore bianco di 5 mm è nel quadrante superiore di 50 °, inferiore di 70 °, nasale di 60 ° e temporale di 90 ° (Fig 14). Il campo per il blu e il giallo è di circa 10 ° in meno e quello per il rosso e il verde è di circa 20 ° in meno di quello per il bianco. (17)
L’acuità visiva è massima in corrispondenza della fovea, dove c’è la massima concentrazione di coni, e decresce progressivamente verso la periferia.
Temporalmente, tra il 10° e il 20°, vi è una zona detta “macchia cieca fisiologica” o “pozzo senza fondo”, corrispondente alla papilla ottica, dove non sono presenti fotorecettori. (15)
34 Fig.14. Estensione del normale campo visivo. (17)
1.8.2.5.1 Tecniche di perimetria Perimetria manuale
La perimetria manuale prevede la presentazione di uno stimolo da parte del perimetrista, con registrazione manuale della risposta. Era in precedenza il metodo standard per misurare il campo visivo, ma è stato ora sostituito da metodi automatizzati. È ancora usato occasionalmente, specialmente in pazienti con revisione cognitiva che non sono in grado di interagire opportunamente con un sistema automatizzato e per le prove dinamiche di campi periferici.(15)
Perimetria Automatica Standard
La perimetria automatizzata standard (SAP, Standard Automated Perimctry) è il metodo abitualmente utilizzato nella maggior parte delle situazioni cliniche. I perimetri automatizzati di uso comune includono l'Humphrey Field Analyzer (HFA), Octopus,
35 Medmont, Henson e Dicon. Essi utilizzano principalmente le prove statiche, anche se su alcuni apparecchi è disponibile un software per eseguire valutazioni dinamiche. (15)
La perimetria automatica standard è effettuata con stimoli bianchi proiettati su uno sfondo anch’esso bianco e meno luminoso. (4)
Perimetria statica
Si tratta di un metodo per valutare i campi, solitamente automatizzato, in cui la posizione di uno stimolo resta fissa e l'intensità aumenta finché non è vista dal soggetto. (15)
Perimetria dinamica (cinetica)
È ora eseguita molto meno comunemente della perimetria statica. Uno stimolo di intensità costante viene mosso da un'area che non vede a una che vede, ad una velocità standardizzata finché non viene percepito e il punto di percezione è registrato su un grafico. I punti di diversi meridiani sono uniti per raffigurare un'isoptera per quell'intensità dello stimolo. Stimoli di diversa intensità sono utilizzati per produrre una mappa del campo visivo. La perimetria cinetica può essere eseguita attraverso un perimetro manuale (di Goldmann) o automatizzato se quest'ultimo è dotato di un software appropriato. (15)
36 Fig.15 Principi della perimetria. (A) Statica: l'intensità dello stimolo (freccia rossa) in un singolo punto viene aumentata fino alla sua percezione; le aree a minore sensibilità percepiscono solo gli stimoli di maggiore intensità (frecce rosse più lunghe); (B) cinetica: uno stimolo di intensità costante viene spostato da una zona che non vede fino alla sua percezione. (15)
Algoritmi di test e programmi
La perimetria di soglia è considerata lo standard per la gestione del glaucoma.
La perimetria di soglia prevede una valutazione dettagliata della collina della vista ponendo su un grafico il valore soglia di luminanza (intensità di uno stimolo luminoso) in diversi punti del campo visivo e confrontando i risultati con valori normali abbinati per età. Il test consiste nel presentare al paziente uno stimolo luminoso di intensità superiore a quella prevista; se questo viene percepito, l’intensità viene poi gradualmente ridotta finché non viene più percepito. Lo stimolo viene quindi nuovamente aumentato fino a quando viene visto dal soggetto. Se lo stimolo non è visto inizialmente, la sua intensità viene aumentata gradualmente finché viene percepito. (15)
Negli ultimi anni sono state introdotte strategie con tempi più brevi che presentano vantaggi in termini di efficienza con nessuno o pochi svantaggi in termini di precisione. L'HFA offre il SITA (Swedish Interactive Thresholding Algorithm), che utilizza un database di campi normali e glaucomatosi per stimare i valori soglia e tiene conto delle risposte durante il test per arrivare a stime aggiustate. Valori soglia completi sono ottenuti all'inizio del test per quattro punti. Sono disponibili le versioni SITA-Standard e SITA-Fast (Fig. 16); la loro superiorità relativa è soggetta a dibattito. Il perimetro Octopus utilizza la G-TOP (Glaucoma Tendency Oriented Perimetry), che stima a sua volta le soglie in base alle informazioni
37 raccolte per una valutazione più dettagliata di punti adiacenti. La TOP presenta ogni stimolo una volta per ogni posizione, invece delle 4-6 volte per posizione con una tecnica standard.
(15)
Pattern di test adottati comunemente con il perimetro Humphrey sono il 30-2 ed il 24-2; il pattern 24-2 copre un’area solo lievemente ridotta rispetto al 30-2, per cui permette di ridurre la durata del test perdendo una trascurabile quantità di informazioni. (4)
Fig.16 Perimetria di Humphrey 24-2. (15)
38 1.8.2.5.2 Classificazione dei difetti
I difetti del campo visivo caratteristici del glaucoma possono consistere in: (15) (29)
× Alterazioni precoci: includono un aumento della variabilità della risposta in aree che successivamente sviluppano difetti e una lieve asimmetria tra i due occhi;
× Piccole depressioni paracentrali: possono formarsi in uno stadio relativamente precoce, spesso in posizione sopranasale;
× Scotomi paracentrali; (Fig17)
× Scotomi arciformi: deriva dall’unione di scotomi paracentrali. Si verifica tipicamente tra il 10° e il 20° della fissazione in aree che si presentano come estensione verso il basso o verso l’alto della macchia cieca. Con il tempo tendono ad allargarsi in modo circonferenziale lungo le fibre nervose arcuate;
× Difetti altitudinali;
× Depressione generalizzata;
× Scotoma ad anello: si sviluppa quando i difetti arciformi superiore e inferiore diventano continui, generalmente nel glaucoma avanzato;
× Alterazioni terminali: sono caratterizzate da un isolotto di visione centrale, generalmente accompagnato da un’isola temporale;
× Deficit a cuneo nel settore temporale;
× Deficit a scalino del settore nasale: rappresenta una differenza di sensibilità al di sopra e al di sotto della linea mediana orizzontale nel campo nasale. Il difetto è legato alla linea mediana orizzontale, che corrisponde al rafe orizzontale dello strato delle fibre nervose retiniche.
I poli superiori e inferiori del nervo ottico sembrano essere più suscettibili al danno glaucomatoso. Ad ogni modo il danno ai piccoli fasci di assoni del nervo ottico produce comunemente un decremento generalizzato della sensibilità, che è più difficile da riconoscere rispetto ai danni localizzati.
Tipicamente l’isola centrale della visione e il campo visivo infero-temporale sono preservati fino alle fasi più avanzate del danno al nervo ottico.
39 Fig17: Piccolo scotoma paracentrale. (15)
1.8.2.5.3 Valutazione dell’andamento nel tempo
Durante il follow-up è importante capire se il campo visivo stia peggiorando e a quale velocità. Un presunto peggioramento rispetto all’esame iniziale deve essere confermato in due o più esami. (4)
40 L’analisi computerizzata del peggioramento può essere suddivisa in due gruppi:
1) Analisi basate sull’evento (ideate per capire se il campo visivo sia peggiorato).
Con il Glaucoma Change Probability Maps (GCPMs) tutti gli esami perimetrici vengono confrontati con un esame iniziale di riferimento, equivalente alla media fra i primi due esami effettuati. Il programma segnala i punti che mostrano una riduzione della soglia superiore alla variabilità nota delle misurazioni ripetute. Gli occhi che mostrano una riduzione della soglia in almeno tre punti vengono segnalati come “in possibile peggioramento” se il risultato viene confermato in due esami consecutivi, e “in probabile peggioramento” se riscontrato in tre esami consecutivi.
2) Analisi di tendenza (ideate per quantificare la velocità di peggioramento).
Attraverso questa modalità vengono confrontati tutti i campi visivi di un periodo specifico.
La velocità perimetrica di peggioramento corrisponde alla velocità di peggioramento del campo visivo. Essa viene normalmente quantificata mediante analisi lineare dell’MD o del più recente VFI nel tempo ed è espressa in dB/anno nel primo caso oppure in %/anno nel secondo. È noto che la velocità di progressione del peggioramento visivo è variabile a seconda dell’individuo e pertanto la sua stima è importante per determinare il rischio di danno funzionale e stabilire l’aggressività e la tempestività del trattamento. L’analisi del trend degli indici globali include la regressione lineare dell’MD e del VFI con l’Humphrey e di MD, LV, DD e LD con l’Octopus. Quest’ultimo fornisce un’analisi di tendenza relativa a gruppi di punti correlati funzionalmente. Svariati programmi, introdotti da gruppi indipendenti, sono in grado di effettuare analisi di tendenza di punti singoli o raggruppati o degli indici globali. Alcuni di questi sistemi sfruttano i dati del trend con l’intento di fare previsioni sull’andamento futuro del campo visivo.
Sia le analisi di tendenza che quelle basate sull’evento implicano la valutazione di almeno cinque o più esami per identificare un peggioramento. In alcuni casi, tuttavia, può essere sufficiente un numero inferiore di test. Una maggiore frequenza di indagini perimetriche è indicata nelle fasi iniziali della patologia glaucomatosa, al fine di identificare precocemente le alterazioni iniziali del campo visivo.
La determinazione della velocità di peggioramento richiede un periodo di tempo sufficientemente lungo (almeno due anni) e un numero adeguato di campi visivi. Idealmente, è raccomandabile l’esecuzione di tre esami perimetrici SAP all’anno durante i primi due anni successivi alla diagnosi di glaucoma. (4)
41 1.8.2.5.4 Stadiazione del danno
La stadiazione del glaucoma è principalmente basata sulla valutazione dell’entità dei difetti del campo visivo. Il Glaucoma Staging System utilizza la combinazione della deviazione media (MD) e della deviazione standard del pattern (PSD).
MD fornisce un'indicazione della sensibilità generale del campo e deriva dalla media dei valori totali di deviazione. PSD è una misura della perdita focale o della variabilità all'interno del campo e tiene conto di qualsiasi depressione generalizzata nella collina della vista. Un aumento della PSD è quindi un indicatore più specifico di danno gluacomatoso rispetto alla MD. Una delle classificazioni più utilizzate nella stadiazione del danno glaucomatoso è quella secondo Hodapp. (4) (15)
1.9 Trattamento
L'obiettivo della terapia del glaucoma è quello di preservare la funzione visiva riducendo la pressione intraoculare (IOP) ad un livello tale per cui si possano prevenire ulteriori danni del nervo ottico. Il regime di trattamento adottato dovrebbe raggiungere questo obiettivo con il minor rischio, il minor numero di effetti avversi e la miglior qualità di vita del paziente, tenendo conto del costo del trattamento. Sebbene l'obiettivo del trattamento sia quello di prevenire la perdita della vista, i trattamenti attuali sono volti ad abbassare la IOP e, a breve termine, l'efficacia del trattamento viene misurata in base al livello di IOP. (29)
Nello studio OHTS, i pazienti con IOP elevata (IOP 24-32 mm Hg) hanno sperimentato una riduzione del 60% del rischio di degenerazione del disco ottico e/o perdita del campo visivo attribuibile al glaucoma quando assegnati al braccio di trattamento, che consisteva in una riduzione >20% della IOP. (35)
La progressione del campo visivo glaucomatoso ha costi sia personali che sociali e quindi ha un grave impatto sulla qualità della vita. Al momento, la pressione intraoculare (IOP) è considerata il più importante fattore di rischio modificabile per l'insorgenza e la progressione del glaucoma. È stato ripetutamente dimostrato che la riduzione della IOP è un intervento efficace in tutto lo spettro del glaucoma, indipendentemente dal sottotipo o dallo stadio della malattia. (36)
Più avanzata è la malattia alla presentazione iniziale, minore sarà la pressione target richiesta per prevenire un'ulteriore progressione del danno. Evidenze suggeriscono che la gravità del danno del nervo ottico possa aumentare la probabilità di progressione continua della
42 patologia. Inoltre, se vi è già una grave perdita della vista, un ulteriore danno avrà un grande impatto negativo sulla funzione visiva e sulla qualità di vita del paziente. Una riduzione della IOP di almeno il 25% al di sotto del valore di partenza è considerata un target iniziale appropriato per la maggior parte dei pazienti con danno lieve-moderato. (29)
1.9.1 Terapia medica
È importante tentare di massimizzare la compliance spiegando al paziente la malattia e la ragione del trattamento. È anche essenziale discutere dei medicinali prescritti, inclusa la tecnica e la tempistica di somministrazione, e dei loro potenziali effetti avversi. Può essere utile fornire informazioni scritte. La maggior parte dei medicinali per il glaucoma viene somministrata per via topica, ma può verificarsi comunque un significativo assorbimento sistemico, con conseguenti effetti avversi sistemici. L’assorbimento sistemico può essere ridotto al minimo mediante occlusione lacrimale dopo l'instillazione: chiudendo semplicemente gli occhi per 3 minuti si riduce l'assorbimento sistemico di circa il 50% e questo valore può essere aumentato applicando una pressione digitale sul sacco lacrimale;
queste misure prolungano anche il contatto occhio-farmaco. Gli effetti sulla cute perioculare possono essere ridotti assorbendo il quantitativo in eccesso dalle palpebre subito dopo l'instillazione. I farmaci per il glaucoma devono essere evitati, se possibile, durante la gravidanza e gli inibitori sistemici dell'anidrasi carbonica sono forse correlati al maggior rischio per teratogenicità. Una nuova e promettente via di somministrazione può essere l'iniezione sottocongiuntivale di un preparato liposomiale a lento rilascio di un farmaco, tradizionalmente somministrato per via topica, che può esercitare un utile effetto di riduzione della IOP per diversi mesi. (15)
Il trattamento iniziale della maggior parte dei tipi di glaucoma si avvale, di solito, di farmaci ipotonizzanti.
Queste classi includono:
× derivati delle prostaglandine,
× β-bloccanti,
× α2-agonisti,
× inibitori dell’anidrasi carbonica (topici e sistemici),
