La costante di equilibrio per la condensazione

Reazioni Aldoliche dei Chetoni

La costante di equilibrio per la condensazione aldolica dei chetoni è generalmente sfavorevole

2% 98% 2CH₃CCH₃ O O CH₃CCH₂CCH₃ OH CH₃

Reazioni Aldoliche dei Chetoni

Reazioni Aldoliche dei Chetoni

Condensazione Aldolica Intramolecolare

Condensazione Aldolica Intramolecolare Formazione preferenziale del ciclo più stabile a 5 termini 2,7-Octanedione CH₃ O CH₃ O CH3 O CH₃ HO CH₃ O CH₃ _ KOH - H2 O _

Condensazione Aldolica Intramolecolare

Aldol reaction of this enolate anion gives a four-member ring

Aldol reaction of this enolate anion gives a six-member ring CH₂ CH₂ CCH₃ O O O HO O KOH -H ₂ O La reazione aldolica di

questo anione enolato formerebbe un ciclo a 4 termini

La reazione aldolica di questo enolato porta a un anello a 6 termini

Condensazione Aldolica Intramolecolare Na₂CO₃, H₂O calore O O O OH O (96%) via:

Condensazione Aldolica Intramolecolare Na₂CO₃, H₂O calore O O O (96%)

anche I chetoni forniscono una buona resa di prodotto di condensazione aldolica quando la reazione è intramolecolare

Qual’è il prodotto?

Vi sono quattro possibilità, perchè la miscela di reazione contiene le due aldeidi ed i loro due enolati. NaOH CH₃CH O CH₃CH₂CH O +

Qual’è il prodotto? CH₃CH O CH₃CH₂CH O + CH₂CH O CH₃CHCH O • • – •• – CH₃CH OH CH₂CH O

CH₃CH O CH₂CH O • • – CH₃CH OH CH₂CH O 1° Prodotto

Qual’è il prodotto? CH₃CH O CH₃CH₂CH O + CH₂CH O CH₃CHCH O • • – •• – CH₃CH₂CH OH CHCH O CH₃

CH₃CHCH O •• – CH₃CH₂CH O CH₃CH₂CH OH CHCH O CH₃ 2° Prodotto

Qual’è il prodotto? CH₃CH O CH₃CH₂CH O + CH₂CH O CH₃CHCH O • • – •• – CH₃CH OH CHCH O CH₃

CH₃CHCH O •• – CH₃CH O CH₃CH OH CHCH O CH₃ 3° Prodotto

Qual’è il prodotto? CH₃CH O CH₃CH₂CH O + CH₂CH O CH₃CHCH O • • – •• – CH₃CH₂CH OH CH₂CH O

CH₃CH₂CH O CH₂CH O CH₃CH₂CH OH CH₂CH O 4° Prodotto

Per poter effettuare efficacemente una reazione di condensazione aldolica incrociata:

 È necessario ridurre al minimo le possibili reazioni  Generalmente scegliendo un componente che non

può formare un enolato

 Le aldeidi prive di idrogeni in  non possono formare enolati

 In una reazione aldolica incrociata un componente carbonilco si comporta da elettrofilo e l’altro da

Formaldeide

 la formaldeide non può formare un enolato

 Non può agire da nucleofilo

 è estremamente reattiva verso l’addizione nucleofila

 Può agire da elettrofilo

 Può essere impiegata in condensazioni aldoliche incrociate

O HCH

Formaldeide O HCH + (CH₃)₂CHCH₂CH O (CH₃)₂CHCHCH O CH₂OH (52%) K₂CO₃ acqua-etere

Aldeidi Aromatiche

CH₃O CH

O

Le aldeidi aromatiche non possono formare un enolato

CH_{3 CH}

Aldeidi Aromatiche CH₃O CH O + CH₃CCH₃ O NaOH, H₂O 30°C CH₃O CH CHCCH₃ O (83%)

Reazioni Aldoliche Indirizzate

Consideriamo la reazione aldolica incrociata tra fenilacetaldeide e acetone

Ogni reagente possiede idrogeni in  ed è quindi

possibile che si formi una miscela di quattro prodotti di condensazione 4-Hydroxy-5-phenyl- 2-pentanone Acetone Phenyl- acetaldehyde ? + O _O O OH C₆ H₅ CH₂CH _{CH3 CCH3} C₆ H₅ CH₂ CHCH₂ CCH₃

Reazioni Aldoliche Indirizzate

Con basi molto forti è possibile governare la formazione dell’anione enolato e indirizzare la condensazione aldolica nella direzione voluta

Una delle basi forti più comunemente utilizzata per questi scopi è la litio diisopropilammide, LDA

LDA è una base molto forte ma, a causa dell’ingombro

sterico intorno all’azoto, è un cattivo nucleofilo Lithium diisopropylamide

(LDA)

Preparazione di LDA Diisopropylamine + + Butane Butyllithium (weaker acid) (stronger acid) K_eq = 1010 (stronger base) (weaker base) [(CH ₃ ) ₂ CH] ₂ NH CH₃ (CH ₂ ) ₃ Li [(CH ₃ ) ₂ CH]₂ N- Li + CH₃ (CH ₂ ) ₂ CH₃ pK_a 50 pK_a 40

Lithium diis opropyl- amide (LDA)

LDA viene preparata per trattamento della diisopropilammina con butillitio

Deprotonazione di Composti Carbonilici con LDA

Con 1 equivalente di LDA, un composto carbonilico può essere convertito completamente nel suo anione enolato

Deprotonazione ad opera dello ione ossidrile (Condizioni di equilibrio) R C CH O H + OH R C C H O + H₂O pKa ~19 pKa ~16

Deprotonazione quantitativa con LDA

R C CH O H + N Li R C C H O + N H pKa ~19 _{pKa ~40}

Regioselettività nella Preparazione di Enolati di Litio

 Quando un chetone possiede 2 differenti tipi di idrogeni in , la formazione dell’anione enolato è

regioselettiva?

 La risposta dipende dalle condizioni sperimentali

LDA

Controllo Cinetico 0°C 99% + + LDA + (i-pr) ₂ NH O O- Li + O- Li + 1% 2-Methyl- cyclohexanone slight exces s -78°C

 Se si utilizza un leggero eccesso di LDA, a bassa temperatura (-78°C), il chetone è convertito

prevalentemente nell’enolato di litio meno sostituito

Controllo Cinetico

In una reazione a controllo cinetico la composizione della miscela dei prodotti è determinata dalle velocità di formazione di ogni prodotto: sarà più abbondante quello che si forma più velocemente

Nella formazione degli enolati di litio il controllo

cinetico si riferisce alle diverse velocità di rimozione degli atomi di idrogeno in  alternativi: è rimosso più velocemente quello meno impedito

O C₆H₅ O C₆H₅ O C₆H₅ LDA Controllo cinetico

Controllo Termodinamico

Quando LDA è in leggero difetto rispetto al chetone, nella miscela degli enolati di litio predomina l’anione

Controllo Termodinamico

In una reazione sotto controllo termodinamico le condizioni di reazione devono consentire la

reversibilità ed il raggiungimento dell’equilibrio tra i due prodotti alternativi

Sotto queste condizioni la composizione della

miscela di prodotti è determinata dalle loro stabilità relative: sarà più abbondante il prodotto più stabile

O C₆H₅ O C₆H₅ O C₆H₅ LDA Controllo termodinamico

Reazioni Aldoliche Indirizzate

Consideriamo la reazione aldolica incrociata tra fenilacetaldeide e acetone

Ogni reagente possiede idrogeni in  ed è quindi possibile che si formi una miscela di quattro prodotti di condensazione

4-Hydroxy-5-phenyl- 2-pentanone Acetone Phenyl- acetaldehyde ? + O _O O OH C₆ H₅ CH₂CH _{CH3 CCH3} C₆ H₅ CH₂ CHCH₂ CCH₃

Reazioni Aldoliche Indirizzate

La reazione desiderata può essere effettuata preparando preliminarmente l’enolato di litio

dell’acetone e facendolo reagire successivamente con la fenilacetaldeide A lithium enolate O O- Li + O OH O CH₃ CCH₃ LDA -78oC CH₂ =CCH ₃ 1 . C ₆ H₅ CH₂ CH 2 . H ₂ O C6 H5 CH2 CHCH2 CCH3

Effetti della Coniugazione nei

Stabilità Relativa

 Aldeidi e chetoni che possiedono un doppio legame C-C sono più stabili quando il

doppio legame è coniugato con il carbonile  Questo tipo di composti viene definito con il

Stabilità Relativa CH₃CH O CHCH₂CCH₃ (17%) K = 4.8 (83%)  b g O CH₃CH₂CH CHCCH₃  b g

Acroleina

H₂C CHCH O

Acroleina

H₂C CHCH O

Acroleina

H₂C CHCH O

Acroleina

H₂C CHCH O

Strutture di Risonanza C O •• • _• C C + – C O •• • _• C C _••

Strutture di Risonanza C O •• • _• C C + – C O •• • _• C C _•• + – C O •• • _• C C _••

 Aldeidi e chetoni ,b-insaturi sono più polari di semplici aldeidi e chetoni

 Aldeidi e chetoni ,b-insaturi possiedono due siti molecolari suscettibili di attacco nucleofilo

 Carbonio carbonilico  Carbonio-b Proprietà C O •• • _• C C b

maggiore separazione tra carica positiva e negativa

Addizione Nucleofila ai Composti

 Addizione diretta (addizione-1,2)

 Attacco nucleofilo al carbonio del gruppo C=O

Addizione Nucleofila ai Composti Carbonilici

,b

- Addizione coniugata (addizione-1,4)

 Attacco nucleofilo al carbonio b

Addizione diretta (1,2) Addizione

 L’attacco diretto al C=O è più veloce

 L’attacco coniugato al carbonio b fornisce il prodotto più stabile

H+ Nu -+ C C C O Addizione-1,2 C C C O H Nu

 si forma più velocemente

 è il prodotto principale sotto condizioni di controllo cinetico (i.e. quando l’addizione non è facilmente reversibile)

Controllo Cinetico

1 2

+ C C C O Addizione-1,4 C C C O H Nu

 L’enolo costituisce il prodotto intermedio

 Nelle condizioni di reazione è rapidamente convertito nella forma carbonilica Nu -H+ Controllo Termodinamico 1 4

C C C O H Nu _{C C} C O H Nu

C C

C O

 Il composto carbonilico è il vero prodotto della addizione-1,4

 È più stabile del prodotto di

addizione-1,2 C C C O H Nu Addizione-1,4 + Nu -H+ Controllo Termodinamico

C C C O C C C O H Nu

C=O è più forte del C=C Addizione-1,4 Addizione-1,2 H+ H+ Nu -+ C C C O H Nu Addizione Nucleofila ai Composti Carbonilici

,b

Si osserva con nucleofili fortemente basici

Reattivi di Grignard

LiAlH₄

NaBH₄

Acetiluri di Sodio

I nucleofili fortemente basici si addizionano in modo irreversibile

Esempio O CH₃CH CHCH + HC CMgBr 1. THF 2. H₃O+ OH CH₃CH CHCHC _CH (84%)

Si osserva con nucleofili debolmente basici

ione cianuro (CN–)

ioni tiolato (RS–)

ammoniaca ed ammine ( NH_{3 ,} R-NH₂)

ione azide (N₃–)

I nucleofili debolmente basici si addizionano reversibilmente

Additione Coniugata (1,4)

Esempio KCN 1) etanolo 2) acido acetico (93-96%) O C₆H₅CH CHCC₆H₅ O C₆H₅CHCH₂CC₆H₅ CN

Esempio (93-96%) O C₆H₅CH CHCC₆H₅ O C₆H₅CHCH₂CC₆H₅ CN via C₆H₅CH CC₆H₅ CN •• – O •• • _• CH C₆H₅CH CC₆H₅ CN – O •• • _• • • CH KCN 1) etanolo 2) acido acetico

Esempio O CH₃ C₆H₅CH₂SH HO–, H₂O (58%) O CH₃ SCH₂C₆H₅

Esempio via O CH₃ C₆H₅CH₂SH HO–, H₂O (58%) – O •• • _• • • CH₃ SCH₂C₆H₅ O CH₃ SCH₂C₆H₅ CH₃ SCH₂C₆H₅ – O •• • _• ••

Addizione di Carbanioni ai Composti

Carbonilici

,b

-Insaturi:

La reazionedi Michael

Carbanioni stabilizzati, come gli anioni enolato derivati dai b-dichetoni, si

addizionano in modo coniugato ai chetoni

,b-unsaturi Addizione di Michael H₃C C CH₃ O C C O H •• –

Esempio di Addizione di Michael

(85%) O H₂C CHCCH₃ CH₃ O O O CH₃ O O CH₂CH₂CCH₃ KOH, metanolo +

 La reazione di Michael costituisce un utile e versatile metodo per la formazione di legami carbonio-carbonio

 Il suo campo di applicazione è ulteriormente

ampliato dal fatto che il prodotto di addizione può subire una condensazione aldolica intramolecolare, che porta alla formazione di un anello a sei termini  Tale processo è noto come Reazione di Anellazione

di Robinson

Addizione di Michael Anellazione di Robinson

O CH₃ O O CH₂CH₂CCH₃ NaOH D OH O CH₃ O

Non viene isolato;

deidrata nelle condizioni di reazione utilizzate

(85%) O CH₃ O O CH₂CH₂CCH₃ NaOH D O O CH₃ OH O CH₃ O Esempio di Anellazione di Robinson

Addizione Coniugata di Reagenti

Organocuprati ai Composti

•I litio dialchilcuprati sono preparati per reazione

tra un alchillitio e un alogenuro di rame (I)

2RLi + CuX R₂CuLi + LiX

[abitualmente in etere etilico o THF anidri]

Riepilogo Preparazione dei Litio Dialchilcuprati

•L’alchil litio reagisce prima con l’alogenuro di

rame(I) e forma un monoalchilcuprato

Successivamente una seconda molecola di alchil litio reagisce con il monoalchilcuprato

Come? R Li Cu I Li+ R Cu I– R Li R Cu R CuLi R

R₂CuLi + R'X R R' + RCu + LiX

Ar₂CuLi + R'X Ar R' + ArCu + LiX

Impieghi sintetici dei litio dialchilcuprati I litio dialchilcuprati sono ampiamente utilizzati nella formazione dei legami C-C per reazione con alogenuri alchilici e arilici

•

Si utilizzano preferibilmente alogenuri primari

Etere etilico anidro (CH₃)₂CuLi + CH₃(CH₂)₈CH₂I CH₃(CH₂)₈CH₂CH₃ (90%) Esempi (C₆H₅)₂CuLi + CH₃(CH₂)₆CH₂I CH₃(CH₂)₆CH₂C₆H₅ (99%) Etere etilico anidro Litio dimetilcuprato Litio difenilcuprato

(CH₃CH₂CH₂CH₂)₂CuLi

Impiego di Alogenuri Vinilici e Arilici

+ Br CH₂CH₂CH₂CH₃ (80%) Etere etilico anidro (CH₃CH₂CH₂CH₂)₂CuLi + Etere etilico anidro I (75%) CH₂CH₂CH₂CH₃

La formazione di legami C-C mediante addizione coniugata ai composti carbonilici ,b-unsaturi è un’altra delle principali applicazioni sintetiche dei

reagenti organocuprati

Addizione di Reagenti Organocuprati ai Composti Carbonilici ,b-Insaturi

Esempio O CH₃ (98%) + LiCu(CH₃)₂ O CH₃ CH₃ 1. Etere etilico 2. H₂O