Universit`a degli Studi di Bologna
Facolt`a di Scienze Matematiche, Fisiche e Naturali
Corso di laurea in Fisica
MODELLI DINAMICI PER IL RIPIEGAMENTO DELLA
PROTEINA
Tesi di Laurea di: Lorenzo BERNACCHIONI Relatore: Prof. Armando BAZZANI
Co-Relatore: Prof. Sandro RAMBALDI
Parole Chiave
protein folding, dinamica molecolare, catene di corpi rigidi algoritmo di integrazione, quaternioni
I Sessione
Anno Accademico 2003/2004
Indice
Introduzione 7
1 Proteine e ripiegamento 11
1.1 Il problema del Protein Folding . . . 11
1.2 La proteina . . . 13
1.2.1 Amminoacidi . . . 13
1.2.2 Struttura secondaria . . . 17
1.3 Interazioni fisiche . . . 17
1.4 Un primo sguardo al modello . . . 18
2 Quaternioni 21 2.1 Algebra dei quaternioni . . . 23
2.1.1 Osservazioni . . . 26
2.2 Applicazioni dei quaternioni . . . 28
2.3 Dinamica Molecolare e Quaternioni . . . 29
2.3.1 Riferimento per un corpo rigido . . . 30
2.4 I quaternioni nel modello per la proteina . . . 31
3 Dinamica Molecolare e algoritmi di integrazione 33 3.1 Introduzione . . . 33
3.2 Generalit`a sugli integratori . . . 33
3.3 Metodologie di integrazione . . . 34
3.3.1 Approccio atomico . . . 34
3.3.2 Approccio molecolare . . . 35
3.4 Dinamica e integratori per una catena . . . 38
4 Integratore per un pendolo sferico 39
4.1 Dinamica . . . 39
4.1.1 Pendolo sferico . . . 39
4.1.2 Corpo rigido . . . 41
4.2 Algoritmo per il pendolo sferico . . . 42
4.2.1 Integratore al 2o Ordine . . . 43
4.2.2 Integratore al 3o Ordine . . . 44
4.3 Catena di pendoli sferici . . . 45
4.4 Test al calcolatore . . . 47
4.4.1 Risultati . . . 47
5 Modello per la proteina 51 5.1 Introduzione . . . 51
5.2 Potenziali . . . 52
5.3 Bagno termico . . . 55
5.3.1 Dinamica di Langevin . . . 56
5.3.2 Dinamica di Langevin all’interno dell’algoritmo 58 5.3.3 Test termodinamico . . . 58
5.4 Similarit`a χ . . . 60
6 Simulazioni e risultati 63 6.1 Ipotesi teoriche sul protein folding . . . 63
6.2 Simulazione . . . 64
6.2.1 Sequenza . . . 65
6.2.2 Dimensionalit`a . . . 68
6.2.3 Modalit`a della simulazione . . . 68
6.3 Analisi . . . 69
6.3.1 Classificazione dei minimi . . . 69
6.3.2 Grafici Energia-Popolazione . . . 71
6.3.3 Grafici Energia-Similarit`a-Popolazione . . . 71
6.3.4 Sequenza idrofoba . . . 74
6.4 Risultati . . . 75
Conclusioni 77
Appendice A 79
Appendice B 83
Bibliografia 89
Introduzione
In questo lavoro di tesi si affronta il problema della costruzione di un modello tridimensionale dinamico per una catena di elementi connessi ed interagenti in grado di emulare il processo di ripiegamento di una proteina noto come protein folding.
Tale processo, scoperto e investigato dalla biofisica sperimentale fin dagli anni ’70, rappresenta ancora oggi una sorta di paradosso insolu- to dal punto di vista teorico.
Stabilire il nesso tra la sequenza di amminoacidi che compongono una data proteina e la configurazione spaziale (responsabile della specifica attivit`a biologica) assunta al termine di ogni ripiegamento, `e l’obiet- tivo principale di fisici e biologi.
Ci`o rappresenterebbe uno strumento diretto per elaboare e sintetizzare proteine con specifiche funzionalit`a biologiche a partire dalla codifica (ricavabile dal DNA) delle sequenze amminoacide.
Nel Capitolo 1 si introduce il problema del protein folding dal punto di vista fenomenologico: si descrivono gli aspetti salienti della fisica della proteina, le sue strutture, i suoi costituenti, si delineano infine le possibili metodologie di ricerca fra le quali, appunto, la modellistica computazionale.
La prima questione da risolvere per la costruzione di un modello di- namico `e la creazione di un integratore che risolva il moto di quella che possiamo per il momento definire una catena di aste connesse.
Questo `e l’obiettivo principale di questa tesi.
Secondariamente l’integratore verr`a messo alla prova su di una cate- na che, dotata degli opportuni potenziali di interazione, simuler`a un filamento di amminoacidi in grado di ripiegare correttamente.
Per far s`ı che la distanza tra elementi contigui sia preservata im- plicitamente, la catena viene fatta evolvere sotto l’azione di rotazioni nello spazio.
Tali rotazioni saranno compiute tramite operatori matematici noti come quaternioni.
Questi oggetti, la cui algebra fu investigata per la prima volta da Sir.
Hamilton nel secolo scorso, identificano una estensione quadridimen- sionale dei numeri complessi; la loro composizione d`a una rappresen- tazione non singolare delle rotazioni in R3 particolarmente efficiente dal punto di vista computazionale.
Il Capitolo 2 `e quindi una parentesi matematica che descrive i quater- nioni e la loro applicazione per la manipolazione di oggetti nello spazio.
La particolare versatilit`a dei quaternioni nella programmazione e nel calcolo gli ha resi uno degli strumenti maggiormente utilizzati per le simulazioni di Dinamica Molecolare; a riguardo, nel Capitolo 3 verr`a data una panoramica dei principali algoritmi di integrazione utilizzati in questo campo e, genericamente, per la soluzione del moto di un cor- po rigido. Maggiori dettagli ed esempi sono inclusi nelle Appendici.
Nel Capitolo 4 viene presentato l’integratore che verr`a poi utilizzato nel corso delle simulazioni.
Per prima cosa si affronta il problema del moto di una singola asta;
ad ogni passo di integrazione le forze esterne modificano la velocit`a angolare la quale, a sua volta, induce una rotazione planare della po- sizione dell’asta compiuta attraverso la composizione di quaternioni.
L’algoritmo `e strutturato con uno schema molto simile a quello de- nominato leap-frog per la risoluzione di moti puramente traslazionali;
il passo temporale `e suddiviso in tappe intermedie la cui composizione fa raggiungere all’integratore una precisione di ordine O(h3), dove h
`e il passo di integrazione.
Per estendere il problema da una ad N aste `e necessario trovare il contributo da sommarsi alle forze esterne dato dalle reazioni vincolari che si propagano lungo la catena e che la mantengono connessa.
La stabilit`a dell’algoritmo `e stata testata nel caso del comune pendolo sferico e della catena di pendoli sferici nel campo uniforme di gravit`a.
Nel Capitolo 5 si opera la modellizzazione della proteina. Il varie- gato e complesso mondo fenomenologico della chimica organica viene drasticamente semplificato con la costruzione di potenziali “fittizi” che riflettono gli aspetti pi`u rilevanti dell’interazione tra amminoacidi.
Lo stesso codice del filamento, composto in realt`a dai 20 tipi di ammi- noacidi presenti in natura, viene ridotto alla composizione di 3 uniche classi definite in base alla idrofobicit`a.
La presenza del solvente acquoso dentro al quale si svolgono gli esperi- menti di ripiegamento della proteina viene simulata con una dinamica browniana (o di Langevin) che riproduce gli urti casuali delle molecole d’acqua e la dispersione energetica sotto l’effetto della frizione.
Alle equazioni differenziali deterministiche (o Lagrangiane) viene cos`ı aggiunta una componente stocastica che unisce all’aspetto meccanico del sistema il contributo termodinamico.
L’introduzione del cosiddetto bagno termico `e stata suffragata da prove di simulazione di moto browniano per le quali si riscontra una buona attinenza fra i valori di oscillazione cinetica media e della dis- tribuzione maxwelliana delle velocit`a registrati e le aspettative teoriche.
Ora abbiamo tutti gli ingredienti per procedere con le simulazioni di ripiegamento.
Nell’ultimo Capitolo il problema del protein folding `e ripreso ed anal- izzato da un punto di vista teorico.
La trattazione cinematico-termodinamica di un sistema a molti gradi di libert`a capace di trovare autonomamente e, soprattutto, in un lasso di tempo breve rispetto alla scala temporale, una e un’unica config- urazione di equilibrio detta stato nativo presenta molteplici difficolt`a concettuali.
Le simulazioni di protein folding compiute in questo lavoro sono state eseguite su di un filamento relativamente breve (22 amminoacidi) la cui configurazione nativa simile a una forcina `e nota come β-sheet e che rappresenta il prototipo di quello che possiamo definire un buon
ripiegatore.
In ogni simulazione tale proteina `e immersa in un bagno termico a temperatura costante.
Si `e focalizzata l’attenzione sulla distribuzione dei punti di equilibrio raggiunti dal sistema al termine dell’intervallo di tempo necessario al ripiegamento e alla termalizzazione con l’ambiente.
Queste configurazioni vengono classificate in base alla loro distanza en- ergetica (minimi del potenziale) e alla loro distanza configurazionale dallo stato nativo; quest’ultima grandezza (χ) rappresenta una stima per la similarit`a fra due elementi dello spazio 3N-dimensionale delle configurazioni fornendo per essa un unico valore reale.
Dall’analisi statistica compiuta sui risultati di differenti serie di sim- ulazioni indipendenti a temperatura costante emerge per la suddetta sequenza la presenza di una configurazione di equilibrio di gran lunga pi`u frequente e coincidente, come ci si pu`o aspettare, con lo stato na- tivo β-sheet. Il relativo valore del potenziale coincide con il minimo meccanico dell’energia del sistema.
Al crescere della temperatura nello spettro di popolazione compaiono minimi situati in una regione configurazionalmente ed energeticamente prossima allo stato nativo, che definiamo regione metastabile.
Il sistema all’equilibrio, sotto l’azione delle sollecitazioni termiche, evolve visitando i minimi all’interno di detta regione come ci si pu`o aspettare dalle ipotesi teoriche sull’attraversamento delle barriere di potenziale che li separano.
Tutti i codici dei programmi di simulazione, archiviazione dei dati, sta- tistica, immagini e animazione sono stati scritti in linguaggio C++;
per la parte grafica si `e fatto uso delle librerie OpenGL.
Capitolo 1
Proteine e ripiegamento
1.1 Il problema del Protein Folding
La proteina `e un eteropolimero formato da una catena di amminoacidi la cui sequenza ordinata ne identifica la natura.
Sotto normali condizioni fisiologiche (solvente acquoso, pH neutro e temperatura ambiente) la proteina ha la propriet`a di ripiegarsi (fold- ing) fino ad assumere una configurazione di equilibrio che ne determi- na gran parte delle propriet`a biochimiche; tale configurazione `e detta stato nativo.
Intervenendo dall’esterno la proteina pu`o essere denaturata con agenti chimici o riscaldamento e, al ripristinarsi delle condizioni otti- mali dell’ambiente, torna ad assumere la configurazione di stato nativo (Figura 1.1).
Nel gergo tecnico la sequenza codificata di amminoacidi `e denominata struttura primaria, mentre la configurazione tridimensionale assun- ta dal filamento `e detta struttura terziaria.
Il legame diretto esistente tra struttura primaria e terziaria fu scop- erto alla fine degli anni ’50 da Anfinsen [1] e da allora restano ancora aperte due importanti problematiche riassumibili nelle domande:
• In che modo la struttura terziaria `e codificata in quella primaria?
• Data una struttuta terziaria, quali sono le strutture primarie che la ammettono come stato nativo?
Figura 1.1: Esempio di rappresentazione grafica della struttura terziaria. Immagine tratta dal sito web del TCB Group, University of Illinois.
note con il termine di Protein Folding Problem e Inverse Folding Problem.
Comprendere la dinamica soggiacente al processo del ripiegamento `e di grandissimo interesse biomedico per la costruzione (design) di nuove proteine con funzioni biologiche desiderate a partire dalla conoscenza della semplice sequenza di amminoacidi.
Dal punto di vista teorico ci`o significa comprenedere la causalit`a nello schema
sequenza primaria −→ struttura terziaria −→ propriet`a biologiche Ottenere la struttura terziaria, ossia visualizzarne l’immagine tridi- mensionale, infatti, comporta lunghe e costose operazioni di laborato- rio come la cristallografia a raggi X o la risonanza magnetica nucleare (NMR); per ricavare la struttura primaria invece ci si avvale di pro- cessi molto meno dispendiosi attraverso la codifica del relativo gene di DNA.
Quindi, ammesso di sapere come la struttura terziaria implichi deter- minate propriet`a biologiche, queste ultime, tramite la comprensione del meccanismo del protein folding, sarebbero direttamente correlabili a un codice sequenziale per il quale si dispone di un database vastis- simo e in continua crescita.
Uno degli approcci per la risoluzione del problema del protein folding si fonda sull’analisi diretta di questo database alla ricerca di corre- lazioni statistiche tra struttura primaria e terziaria.
Per far questo algoritmi di elaborazione a reti neurali vengono previ- amente “addestrati” mediante campioni gi`a noti.
Un secondo approccio, che sar`a quello esaminato in questo lavoro di tesi, si basa sulla costruzione di un modello in grado di simulare il comportamento della proteina.
1.2 La proteina
Le proteine sono catene costituite da amminoacidi connessi da legami peptidici.
In natura sono presenti 20 variet`a di amminoacidi ed essendo la pro- teina tipicamente costituita da almeno un centinaio di amminoacidi, esiste idealmente un potenziale esorbitante di possibili strutture pri- marie; basti pensare che una generica catena di 100 elementi puo essere generata in 20100≈ 10130 codici differenti.
La natura sotto la costante pressione evolutiva ha selezionato una pic- colissima frazione di tali sequenze favorendo quelle a cui `e associato uno stato nativo stabile; in prima istanza chiameremo queste proteine buoni ripiegatori.
La caratterizzazione di un buono o di un cattivo ripiegatore `e una delle tematiche cruciali per il problema del protein folding e verr`a discussa nel Capitolo 6.
1.2.1 Amminoacidi
L’amminoacido `e un composto organico formato da un atomo di car- bonio centrale (Cα) al quale sono connessi un gruppo carbossilico, un gruppo aminico, un gruppo H e una catena laterale R che varia con
il tipo di amminoacido.
Nella tabella 1.3 sono elencati i 20 amminoacidi con le relative catene laterali che vanno dalla pi`u semplice della Glicina formata da un solo atomo di idrogeno alle pi`u complesse come la Isoleucina o la Tripto- fanina.
Solitamente la prima classificazione viene fatta in base alla idrofobic- it`a, una delle caratteristiche salienti in presenza di un solvente acqu- oso. Gli amminoacidi lungo il filamento, infatti, tendono a disporsi e impacchettarsi in modo da formare un nucleo (core) idrofobico che minimizzi la superficie esposta al solvente ricoperto da una superficie idrofilica.
Le conformazioni spaziali assunte dai gruppi attorno al nucleo Cα(det- to residuo) sono quelle energeticamente favorite (dette rotameri) e sono catalogate in vaste librerie. In generale ogni amminoacido pu`o essere sintetizzato stabilmente in due conformazioni speculari : chi- ralit`a L (sinistrorsa) e chiralit`a D (destrorsa) (Figura 1.2).
Per isotropia dello spazio amminoacidi con differenti chiralit`a han- no propriet`a chimico-biologiche identiche. Per legarsi chimicamente, per`o, sono necessari amminoacidi con la stessa chiralit`a. Ci`o compor- ta l’ipotetica formazione di distinte proteine L e D; d’altronde anche per una corretta interazione biologica fra filamenti distinti`e necessaria la stessa chiralit`a.
In natura tutte le proteine sono composte da amminoacidi L e, non essendovi alcuna ragione apparente, sembra esservi stata una sorta di scelta evoluzionistica casuale che ha selezionato la chiralit`a sinistrorsa per gli organismi di questo pianeta1.
I legami peptidici tra amminoacidi contigui lungo la catena avven- gono tra l’atomo N del gruppo aminico che cede un ione H+ e l’atomo C del gruppo carbossilico che cede lo ione OH- con la conseguente condensazione di una molecola d’acqua.
1La esobiologia si interessa nella ricerca di amminoacidi con chiralit`a D all’interno di meteoriti.
Figura 1.2: Schema strutturale dell’amminoacido nelle opposte chiralit`a.
Amminoacidi contigui rimangono cos`ı imperniati tramite questi lega- mi sull’asse dei quali sono liberi di ruotare.
Come vedremo il modello standard tridimensionale schematizza ogni amminoacido come un punto identificabile con l’atomo Cα e con un’
etichetta di appartenenza ad una delle tre classi: idrofobica (B), idro- filica (L) e neutra (N), passando cos`ı da un codice a 20 lettere a un codice a 3 lettere.
Questa drastica semplificazione permette di facilitare la modellizzazione dei potenziali di interazione con l’introduzione del minor numero di parametri necessari ad riprodurre le principali caratteristiche fisiche.
La scala di idrofobicit`a rappresenta grossolanamente la prima carat- terizzazione fisica degli amminoacidi all’interno della sequenza e in questo modello sar`a scelta come unica per la classificazione (Capitolo 5).
In generale le propriet`a chimiche degli amminoacidi concorrono solo nella formazione della struttura terziaria della proteina e non influen- zano direttamente le sue qualit`a biologiche. Vale a dire: se due se- quenze diverse formano la stessa struttura terziaria di fatto formano la stessa proteina.
Figura 1.3: Codice, composizione, struttura e massa espressa in Dalton (g/mol) per i 20 tipi di amminoacidi
Figura 1.4: Struttura secondaria composta da tratti di α-elica (tratto a zig-zag) e β-sheet (freccia) associata ad una sequenza primaria nel codice a 20 lettere.
1.2.2 Struttura secondaria
La sequenza degli amminoacidi `e caratterizzata su piccola scala dalla comparsa di conformazione ricorrenti quali la α− elica e la β− sheet composti approssimativamente da una decina di elementi. Come raf- figurato in Figura 1.4 il codice della struttura primaria della proteina pu`o essere spezzato e raggruppato in blocchi che costituiscono la strut- tura secondaria.
La struttura terziaria della proteina pu`o quindi essere schematizzabile con la composizione di oggetti ricorrenti orientati (eliche o strisce) connessi da tratti di filamento (loop) non riconducibili ad esse.
E importante sottolineare come gi`a in questo primo passo di aggregazione` non vi sia un nesso diretto fra sequenza di amminoacidi e α -eliche o β -sheet, vale a dire tra sequenza primaria e secondaria.
Sequenze diverse di amminoacidi possono dare luogo localmente alle stesse strutture secondarie e concorrere globalmente a diverse terziarie.
La struttura secondaria rappresenta perci`o un ponte tra la primaria e la terziaria; di notevole aiuto per il riconoscimento e la classificazione delle proteine ci offre una base di partenza o un test di prova per modelli e simulazioni con sequenze brevi.
Come si vedr`a nel Capitolo 6, la sequenza campione utilizzata per le simulazioni di ripiegamento sar`a composta da 22 amminoacidi il cui stato nativo corrisponde alla β -sheet rappresentata in Figura 6.2 (a).
Oltre la struttura terziaria, su scale pi`u estese, la combinazione di due o pi`u filamenti di amminoacidi d`a luogo a complessi intrecci di filamenti a cui viene dato il nome di struttura quaternaria.
1.3 Interazioni fisiche
Per dare una interpretazione dinamica del processo di ripiegamento `e necessario individuare le forze che determinano la struttura terziaria.
I legami che connettono i diversi gruppi dell’amminoacido e il legame peptidico tra amminoacidi contigui lungo la catena sono tutti covalen-
ti e rappresentano un contributo costante che si cancella calcolando differenze energetiche tra diverse configurazioni.
Le interazioni non covalenti restanti sono tre ordini di grandezza pi`u deboli e sono i motori effettivi nella dinamica del folding.
Schematizzando:
• Repulsione a corto range: fra coppie di atomi che si avvicinano al punto da sovrapporre i rispettivi orbitali elettronici; la repul- sione cresce enormemente e mantiene gli amminoacidi a debita distanza.
• Forze elettrostatiche : fra coppie di atomi parzialmente ioniz- zati in accordo con le leggi Coulombiane e con le modulazioni dielettriche del mezzo circostante.
• Interzioni van der Waals : mutuate dagli effetti di polarizzazione indotta.
• Ponti a idrogeno : fra coppie di atomi elettronegativi; sono re- sponsabili della crezione di strutture locali come le α - eliche e le β - sheet.
• Interazione idrofobica : generata dai dipoli presenti nel solvente;
l’acqua trasmette forze effettive fra atomi non polari e induce la creazione di un nucleo idrofobico.
1.4 Un primo sguardo al modello
Diamo ora una breve introduzione sugli aspetti legati alla modelliz- zazione che verr`a discussa approfonditamente nel Capitolo 5.
La struttura terziaria `e individuata dalle coordinate spaziali dei residui Cα avendo cos`ı ridotto gli amminoacidi a oggetti puntiformi.
Ogni residuo `e vincolato a mantenersi a distanza fissa da quello che lo precede nella sequenza; la sua posizione relativa `e perci`o individuata dalle due coordinate angolari sulla sfera di raggio costante centrata
nel residuo precedente.
Modelli semplificati studiano la proteina discretizzando le possibili po- sizioni angolari del generico residuo rispetto al precedente; assumendo che tali posizioni siano ad esempio 7, una proteina costituita da 100 amminoacidi ha a disposizione 7100 possibili configurazioni e fra tutte queste, al variare delle condizioni iniziali e dell’ambiente esterno, `e in grado di assumere, tramite il ripiegamento, la configurazione dello stato nativo.
Lo stato nativo `e presumibilmente il minimo assoluto in un panorama energetico che dipende da un elevato numero di gradi di libert`a.
La simulazione computazionale ha lo scopo di gettare luce sulla con- formazione di questo panorama (presenza di minimi locali, loro dispo- sizione e stabilit`a, presenza di traiettorie preferenziali che facilitino il ripiegamento) in relazione alla sequenza assegnata.
Il problema `e strutturalmente inaffrontabile dal basso, ossia a partire dai costituenti atomici dei singoli amminoacidi; la complessit`a del sis- tema ne fa perdere il controllo, inoltre il divario di scala temporale che contrappone processi locali e globali rende necessario un adattamento dei passi di integrazione a tempi ridottissimi (≃ 10−15s) aggravando ulteriormente il carico computazionale.
Gli amminoacidi, in quella che si pu`o definire una modellistica stan- dard sono perci`o i costituenti primi della proteina; masse puntiformi vincolate e soggette a potenziali configurazionali creati per emulare le reali interazioni esistenti.
Ammettendo di poter disporre dei potenziali da introdurre nel mod- ello, il primo problema `e quello di costruire un integratore dinamico efficiente in grado di descrivere l’evoluzione temporale di un sistema di punti vincolati.
Il problema del vincolo pu`o essere aggirato sostituendo le ipotetiche aste rigide che connettono i residui con oscillatori armonici ad alta fre- quenza; in questo caso il problema di una catena di N residui `e ridotto al problema di N punti nello spazio soggetti alla dinamica newtoniana;
ci si trova per`o di fronte al problema di dover innalzare fortemente la
rigidit`a elastica delle molle e conseguentemente ridurre il passo di in- tegrazione per assecondarne la dinamica veloce a spese dell’efficienza di calcolo.
D’altro canto considerando le aste rigide `e necessario avvalersi di un integratore che preservi il vincolo delle distanze tra residui contigui.
La costruzione di un integratore con queste caratteristiche `e uno dei principali scopi di questo lavoro.
Un’ altra classe di modelli detta a reticolo (o lattice models) elude questo problema schematizzando le posizioni dei residui all’interno di una griglia tridimensionale di caselle; le posizioni angolari di residui contigui sono cos`ı discretizzate e la dinamica assume un’ impronta probabilistica con enormi agevolazioni computazionali.
Da questi modelli si possono ottenere importanti risultati pur se la marcata semplificazione pone limiti al parallelismo con la meccanica della proteina reale.
Estendendo la dinamica ad uno spazio continuo (fuori-reticolo, off- lattice) il modello di riferimento per molti lavori ([20], [21], [19]) svolti negli ultimi anni `e quello di Thirumalai - Honeycutt [18] che utilizzer- emo ed esamineremo dettagliatamente nel Capitolo 5.
Per la conservazione delle distanze l’algoritmo di integrazione far`a uso di rotazioni nello spazio. Tali rotazioni, come `e stato detto nell’Intro- duzione, verranno compiute attraverso operatori vettoriali noti come quaternioni.
Nel prossimo Capitolo verr`a esposta tale algebra e vaerr`a chiarito il motivo di un cos`ı largo sviluppo nel campo del calcolo e della elaborazione grafica tridimensionale.
Capitolo 2 Quaternioni
Nel 1843 Sir William Hamilton present`o alla Royal Irish Academy una ricerca personale in cui veniva proposto un tentativo di generaliz- zazione dei numeri complessi come strumento di manipolazione della geometria spaziale.
L’idea di Hamilton trae spunto dall’isomorfismo esistente tra il grup- po (C, ·) , campo complesso e moltiplicazione, e le rotazioni sul piano.
Un numero c ∈ C, formato da parte reale e immaginaria (x, ıy) iden- tifica un vettore bidimensionale che giace sul piano complesso; alla moltiplicazione tra elementi ´e associata la rotazione su tale piano dei rispettivi vettori.
Ricordiamo brevemente che tramite la notazione di Eulero ogni numero complesso `e esprimibile come
c = a + ıb = R cos(θ) + ıR sin(θ) = Reıθ (2.1) e il prodotto di una coppia di complessi come
c · c′ = R · R′eı(θ+θ′) (2.2) Se R′ = 1, ossia c′ `e unitario, il prodotto corrisponde ad una rotazione del vettore c (Figura 2.1).
Hamilton si propose di trovare un gruppo (Q, ◦) che estendesse questo isomorfismo alle rotazioni nello spazio tridimensionale.
c ∈ C ⇐⇒ Rotazioni 2D
C’ φ’ φ φ’
C*C’
Re Im
C
Figura 2.1: Al prodotto tra numeri complessi corrisponde una rotazione sul piano.
q ∈ Q ⇐⇒ Rotazioni 3D
Che dimensionalit`a dare agli elementi di Q ?
Se alla rotazione 2D `e associato un binomio (x, ıy), pens`o Sir Hamil- ton, a quelle 3D deve essere associato un trinomio. Bisognava dotare l’elemento q di una terza parte oltre a quella reale e immaginaria e costruire quindi un corredo di regole algebriche consistenti per definire il gruppo (Q, ◦). Sir Hamilton non riusc`ı a venirne a capo e concluse, oltre al fatto che la topologia gioca brutti scherzi, che un trinomio non era sufficiente a suoi scopi.
Associato alle rotazioni 3D vi `e uno spazio Q popolato da quadrinomi composti da una parte reale e tre distinte parti immaginarie ı, , k.
A tale quadrinomio Hamilton diede il nome di quaternione. 1
1In una lettera ad un collega Sir Hamilton racconta di come, dopo una decina d’anni di laboriose riflessioni, fu folgorato dall’idea risolutiva mentre camminava con la moglie lungo il Royal Canal di Dublino. Preso dall’eccitazione, incise con un temperino la nota formula ı2 = 2 = k2 = ı k = −1 su una pietra del ponte che successivamente i suoi alunni ribattezzarono Quaternion Bridge.
2.1 Algebra dei quaternioni
Lo spazio Q `e generato da una unit`a reale (1, oppure omesso) e tre unit`a immaginarie ı k. Un elemento di tale spazio `e perci`o univocamente individuato da quattro variabili indipendenti.
q = q0 + q1ı + q2 + q3 k = (q0, q1, q2, q3)
La somma e il prodotto esterno per uno scalare che compaiono nella suddetta espressione sono definite in analogia con l’algebra or- dinaria; (Q, +, ·) risulta perci`o uno spazio vettoriale isomorfo a R4. Introduciamo ora il prodotto interno tra elementi di Q costruendolo a partire da regole algebriche fondamentali con cui si combinano le tre unit`a immaginarie.
ı2 = 2 = k2 = −1 (2.3a)
ı · = − · ı = k (2.3b)
· k = −k · = ı (2.3c)
k · ı = −ı · k = (2.3d)
Con riferimento a tali regole il prodotto tra due elementi q = (q0, q1, q2, q3), p = (p0, p1, p2, p3)
risulta essere una combinazione lineare delle rispettive coordinate q ◦ p = (q0p0− q1p1− q2p2− q3p3)
+ ˆi(q0p1+ q1p0+ q2p3− q3p2) + ˆj(q0p2− q1p3 + q2p0+ q3p1) + ˆk(q0p3+ q1p2− q2p1+ q3p0)
(2.4)
esprimibile nella forma matriciale
q ◦ p =
q0 −q1 −q2 −q3 q1 q0 −q3 q2
q2 q3 q0 −q1 q3 −q2 q1 q0
p0
p1
p2
p3
(2.5)
=
p0 −p1 −p2 −p3
p1 p0 p3 −p2 p2 −p3 p0 p1 p3 p2 −p1 p0
q0 q1
q2 q3
(2.6)
Si dimostra facilmente che l’ operazione binaria interna in Q del prodotto risulta associativa e distributiva rispetto alla somma, ma, come si osserva nelle eq. 2.5 e 2.6, incontrovertibilmente non com- mutativa (n´e anticommutativa). A ragione di ci`o si ricordi che la commutativit`a di cui godono le rotazioni 2D (Equazione 2.2) `e una propriet`a che viene intrinsecamente persa nelle rotazioni 3D dove il risultato di una combinazione di rotazioni dipende dall’ ordine con cui sono concatenate.
Sebbene le quattro variabili qi i = 0 . . . 3 siano indipendenti e di conseguenza l’ugulianza tra due elementi di Q implichi la simultanea ugualianza di quattro quantit`a reali, risulta utile identificare il gener- ico quaternione q come l’unione di una parte reale (q0) e di una parte vettoriale rappresentata dal trinomio immaginario
ˆiq1+ ˆjq2+ ˆkq3 = ~q
Si noti come la curiosa coincidenza di simbolismo tra le unit`a immag- inarie ı, , k e i consueti versori euclidei ˆi, ˆj, ˆk getti le fondamenta del dualismo tra un’ algebra estesa dei complessi e lo spazio tridimension- ale.
Dall’ algebra di C possiamo importare l’operatore di coniugazione estendendolo alle tre dimensioni immaginarie
q = (q0, −q1, −q2, −q3) = (q0, −~q) (2.7) e introdurre quindi la norma di un quaternione definita come
kqk2 = q ◦ q = q02+ q12+ q22+ q23 (2.8) Se kqk2 = 1 il quaternione `e detto unitario.
Il campo (Q, +, ·) dotato della metrica d(q, p) =pkq − pk rappresenta un’algebra di Banach.
Mettiamo ora in corrispondenza lo spazio R3 con lo spazio Q de- finendo per il generico vettore ~x ∈ R3 il corrispettivo quaternione x = (0, ~x) e dato l’omeomorfismo esistente tra R3 e il sottospazio vettoriale
QR3 = {q ∈ Q | q0 = 0}
ci permettiamo di identificare concettualmente e notazionalmente il quaternione x ∈ QR3 con il vettore ~x.
Ora abbiamo tutti gli ingredienti per illustrare come l’algebra quater- nionale racchiusa nelle leggi di combinazione 2.3 possa essere una rap- presentazione non singolare del gruppo delle rotazioni SO(3) 2. Enunciamo il seguente
Teorema 1 Dato un vettore ~x ∈ R3 e un quaternione unitario q q ◦ ~x ◦ q `e ancora un elemento di R3
e la trasformazione
~x → q ◦ ~x ◦ q (2.9)
rappresenta un rotazione.
Seguendo la traccia di Hamilton, si pu`o verificare che ogni quaternione unitario pu`o essere associato ad un versore ˆv e ad un angolo α nella forma
qv,α
def= (cosα
2, ˆv · sin α
2) (2.10)
Come corollario al Teorema 1 vale quindi Corollario 1 Dato ~x ∈ R3 e qv,α
~x → qv,α◦ ~x ◦ qv,α (2.11) rappresenta una rotazione antioraria del vettore ~x compiuta rispetto al versore ˆv di un angolo α.
La composizione di due rotazioni si ottiene, per propriet`a associa- tiva, dal prodotto di due quaternioni
q2(q1~x q1)q2 = (q2q1)~x (q1 q2)
2Si pu`o generalizzare l’algebra dei quaternioni assumendo che esista una base {1, e1, e2, e3} che soddisfi la condizione ei· ej= −δij+ ǫijkek.
j k
i
v x
x’
α
q = cos(α/2) + v sin(α/2) x’ = q x q
Figura 2.2: Al prodotto tra quaternioni `e associata una rotazione nello spazio ~x → ~x′ di un angolo α attorno all’asse individuato da ˆv.
2.1.1 Osservazioni
D’ ora in avanti, dove non vi siano ambiguit`a, verr`a omesso l’operatore
◦.
Per prima cosa riscriviamo le Eq. 2.5 e 2.6 in notazione vettoriale.
Dati q = (q0, ~q) e p = (p0, ~p) il loro prodotto si esprime
r = (r0, ~r) dove
r0 = q0· p0− ~q · ~p
~r = q0· ~p + p0· ~q + ~q × ~p
(2.12)
dove sono utilizzati il prodotto scalare e vettoriale ordinari.
• Si pu`o notare come q ◦ p = p ◦ q ⇔ ~q k ~p. A corollario di ci`o si ottiene che due rotazioni commutano solo se posseggono un asse comune.
qv,α qv,β~x qv,β qv,α = qv,β qv,α~x qv,α qv,β (2.13)
• Cambiando il versore ˆv con il suo opposto e l’angolo α con il suo complemento a π si ottiene il quaternione q−v,π−α = −qv,α. Di conseguenza ogni coppia {q, −q} da luogo alla stessa rotazione, propriet`a comune all’algebra delle matrici di Pauli e in generale caratteristica di quelle che vengono dette skew algebra
v
x x’
v x v x α
Figura 2.3: Rotazione planare (ˆv ⊥ ~x) di un angolo α. ~x′ = ~x cos α + (ˆv × ~x) sin α.
• Un caso particolare di rotazione si ha quando essa `e planare ossia quando vi `e ortogonalit`a tra vettore oggetto e asse di rotazione;
vale il seguente
Teorema 2 1 Dati un vettore ~x ∈ R3 e un quaternione unitario qv,α
con ˆv ⊥ ~x si ha
qv,α~x qv,α = qv,2α~x (2.14) Battezziamo la 2.14 espressione ridotta per la rotazione.
Dimostrazione Sviluppiamo brevemente l’algebra dei quaternioni per una rotazione planare .
qv,2α~x = (cos α, ˆv · sin α) · (0, ~x)
= (−~xˆv sin α, ~x cos α + (ˆv × ~x) sin α)
= (0, ~x cos α + (ˆv × ~x) sin α)
(2.15)
che, come mostrato in Figura 2.3, rappresenta appunto la rotazione antioraria di ~x rispetto all’asse ˆv.
• Osserviamo infine che applicando l’espressione ridotta nel caso in cui ˆv 6⊥ ~x continua a valere la conservazione della norma
kqv,2α~xk = k~xk (2.16)
ma poich`e
(qv,2α~x)0 6= 0 ⇒ qv,2α~x /∈ R3 (2.17) essa cessa di rappresentare una rotazione in R3.
2.2 Applicazioni dei quaternioni
Dal punto di vista teorico la quadridimensionalit`a di questi oggetti trova vaste applicazioni in fisica moderna: in relativit`a generale per le assonanze con la geometria di Minkowsky, in meccanica quantistica si sfrutta l’isomorfismo tra quaternioni e matrici di Pauli per lo svilup- po di teorie unificatrici di campo forte e elettrodebole; le equazioni di Maxwell ad esempio si scrivono come un’unica equazione d’onda quaternionale non omogenea e l’ equazione di Klein Gordon come un semplice oscillatore armonico quaternionale; in matematica tramite successioni iterative di quaternioni si possono generare insiemi frattali tridimensionali (il set di Julia consueto `e una figura 2D e si genera con una successione di numeri complessi)
Dal punto di vista tecnico e tecnologico, i quaternioni sono un ve- loce strumento di calcolo per la manipolazione geometrica dello spazio tridimensionale.
Elenchiamo dispositivi di controllo nella robotica, percezione e ri- conoscimento di immagini per l’intelligenza artificiale e la neuroscien- za, dinamica dei vortici nelle simulazioni meteorologiche, altimetri, giroscopi e altra strumentazione a bordo di aereoplani, elicotteri e, con mio grande rammarico, missili teleguidati; triangolazioni per il sistema satellitare GPS, reti radar e ingegneria aereospaziale.
Infine c’`e il grande supporto dato alla computer grafica: dalle simu- lazioni di dinamica molecolare agli effetti speciali di Hollywood fino alle evoluzioni turbinanti della visione soggettiva in videogiochi come Tomb Raider.
Questo sodalizio tra quaternioni e calcolo computazionale `e dovuto principalmente a due fattori.
1. La rappresentazione non singolare del gruppo delle rotazioni
rende possibile la descrizione della geometria sferica tramite una sola mappatura, evitando cos`ı la delicata operazione del cambio di carta necessaria in presenza di singolarit`a.
2. La rotazione, espressa in forma quaternionale, `e una combi- nazione di somme e moltiplicazioni le quali, confrontate con il carico computazionale necessario per gli sviluppi trigonometrici, rendono pi`u agevole il calcolo.
2.3 Dinamica Molecolare e Quaternioni
La dinamica molecolare (MD) descrive un gas di molecole consideran- dole alla stregua di corpi rigidi.
Di conseguenza all’ integrazione del moto traslazionale va sovrapposta quella del moto rotazionale per ogni singola molecola.
Come sappiamo quest’ ultimo `e intrinsecamente pi`u complicato del primo a causa della dipendenza posizionale delle velocit`a angolari e dalla non-separabilit`a della relativa Hamiltoniana.
Perci`o se si vuole ottenere e simulare al calcolatore l’evoluzione di un gran numero (∼ 106) di molecole `e naturale pensare che l’algoritmo integratore del moto debba essere veloce.
I principali metodi di integrazione per il moto del corpo rigido in dinamica molecolare sono parametrizzati in termini di
• Angoli di Eulero
• Quaternioni
• Matrice degli assi principali
• Vincoli atomici
Quest’ultimo tratta la dinamica del corpo rigido come la composizione di moti puramente traslazionali dei singoli atomi (puntiformi) che si muovono sotto l’azione delle forze potenziali e delle le forze vincolari introdotte per mantenere costanti le distanze interatomiche. Tale ap- proccio `e riconosciuto essere il migliore in termini di stabilit`a ed `e
per questo considerato come il modello di confronto per lo sviluppo di nuovi integratori. Lo svantaggio risiede nel carico di calcolo indotto dai complicati sistemi non lineari da risolvere ad ogni passo temporale per ogni molecola e dal conseguente calo di efficienza al crescere del numero di atomi per molecola.
L’integrazione numerica con angoli di Eulero `e poco efficiente a causa delle singolarit`a presenti nelle equazioni che impongono cambi di car- ta durante il processo di calcolo. Da questo inconveniente sono esenti l’approccio matriciale e quello quaternionale che sono entrambi uti- lizzati in dinamica molecolare come alternativa al metodo dei vincoli interatomici. Il moto viene parametrizzato tramite rispettivamente 6 e 4 variabili indipendenti , ma l’integrazione deve affrontare il prob- lema della conservazione del vincolo di ortonormalit`a per le matrici e di norma unitaria per i quaternioni.
Questo vincolo pu`o essere imposto forzatamente ad ogni passo di inte- grazione tramite riscalature o proiezioni, oppure essere implicitamente garantito utilizzando trasformazioni che lo conservano.
Una discussione approfondita dei diversi integratori verr`a fatta nel prossimo Capitolo e in Appendice B.
2.3.1 Riferimento per un corpo rigido
L’orientazione di un corpo rigido `e univocamente determinata dall’ori- entazione del sistema ad esso solidale esprimibile con una matrice 3×3 ortonormale A che ha per colonne i versori degli assi principali Generalizzando la rotazione quaternionale di un vettore
~x → q ~x q a quella di una matrice
A → q A q
si pu`o individuare l’orientazione spaziale di un riferimento mobile che abbia come versori di base la terna ( ˆe1, ˆe2, ˆe3) rispetto ad un sistema fisso di base (ˆi, ˆj, ˆk) tramite il quaternione q.
A =
| | |
ˆ
e1 eˆ2 eˆ3
| | |
= q
| | | ˆi ˆj ˆk
| | |
q =
| | |
q ˆiq qˆj q qˆk q
| | |
= q I q (2.18) Istante per istante sia la matrice A che il quaternione q individuano l’orientazione del corpo rotante, ma mentre per A sono necessarie 6 variabili indipendenti, utilizzando q il moto pu`o essere parametrizzato dalle sue 4 coordinate integrando il sistema di equazioni differenziali
˙q = 1
2 q · ω (2.19)
accoppiato con il sistema di equazioni di Eulero per le componenti di ω
˙ ωx = τxb
Ixx + Iyy− Izz Ixx
ωxωz x → y → z (2.20) La soluzione a questo sistema (non lineare) `e vincolata a rimanere sulla sfera unitaria S3, ossia si deve verificare
kq(t)k = 1 ∀t (2.21)
Il mantenimento di questo vincolo costituisce una delle questioni spinose per un algoritmo di integrazione quaternionale e verr`a affrontata e discussa in Appendice B.
2.4 I quaternioni nel modello per la pro- teina
Come `e stato accennato nell’Introduzione la catena polimerica di am- minoacidi che costituisce la proteina `e modellizzata come una succes- sione di oggetti puntiformi connessi da legami rigidi. L’intento sar`a quello di riuscire a trattare singolarmente ognuno di questi oggetti.
Potremmo definire tale sistema corpo semirigido, ossia un set di corpi rigidi vincolati a mantenere un punto in comune con i contigui (le es- tremit`a dove risiedono gli amminoacidi); nella fattispecie questi corpi rigidi sono puntiformi, ma non adimensionali in quanto il vincolo li
rende idealmente associabili ad una asta monodimensionale (sottile) la cui massa `e concentrata ad un’ estremit`a.
Mettiamo in luce un tratto saliente della questione: la trattazione dinamica illustrata in Sezione 2.3.1 non si presta al caso di un asta monodimensionale. Tale oggetto rappresenta infatti un corpo rigido degenere e la sua patologia, racchiusa nella sua monodimensionalit`a, si manifesta nelle seguenti constatazioni che si implicano mutuamente
• L’asta non individua un sistema di riferimento, poich`e ad essa `e associato un vettore, non una terna.
• La matrice di inerzia della singola asta `e singolare.
• Sono sufficienti due coordinate per individuare l’orientazione di una asta. 3
• Il vettore asta `e invariante rispetto ad una rotazione (o rivoluzione) attorno al suo asse.
• La posizione dell’asta ˆe (supposta unitaria) rispetto ad un ver- sore di riferimento (ad esempio ˆk) non `e univocamente associata ad un solo quaternione, ossia esistono infiniti q tali che
q ˆk q= ˆe dove ˆe `e il vettore asta.
Di conseguenza per la dinamica di questa catena di asticelle non fare- mo uso di equazioni del tipo 2.19; la configurazione del sistema verr`a descritta da un set di vettori ˆe ∈ R3.
Ai quaternioni verr`a dato il compito operatoriale di aggiornare tale configurazione ad ogni passo di integrazione, senza che essi assumano il ruolo di variabili dinamiche.
Per risolvere la dinamica di una singola asta procederemo nel Capitolo 4 analizzando per prima cosa il caso del pendolo sferico e, successiva- mente, di una catena di pendoli connessi.
3Utilizzando i consueti angoli di Eulero di precessione, nutazione e rivoluzione (ϕ, θ, ψ), per parametrizzare la posizione dell’asta sono sufficienti due angoli (ϕ, θ, ·)
Capitolo 3
Dinamica Molecolare e algoritmi di integrazione
3.1 Introduzione
Gran parte dei problemi di fisica chimica, biochimica e biologia pre- suppongono la risoluzione di esperimenti al calcolatore che simulino processi che possiamo generalmente definire di dinamica molecolare (MD); il gas o il liquido in esame `e normalmente studiato come una collezione di corpi rigidi in interazione. Anche se la trattazione di tale problema ha origini tutt’altro che recenti, lo sviluppo di un algoritmo di integrazione stabile ed efficiente richiama ancora oggi gli sforzi di fisici e matematici.
3.2 Generalit` a sugli integratori
Le svariate metodologie di integrazione si qualificano principalmente in base all’ ordine della precisione e al peso del calcolo.
Altri punti di forza sono la stabilit`a, ossia la gestione di eventuali situazioni critiche che eviti l’incorrere di singolarit`a numeriche e, in visione di un vasto e diversificato utilizzo, la versatilit`a e la adatta- bilit`a dell’algoritmo alla conduzione di diversi esperimenti (energia, temperatura, pressione costanti, ecc...).
Con particolare riguardo ai sistemi vincolati, un algoritmo pu`o garan-
tire il mantenimento del vincolo in modo implicito o esplicito. Nel primo caso il ciclo del passo di integrazione `e strutturato in modo da preservare intrinsecamente il vincolo; nel secondo caso al termine di ogni ciclo viene compiuta una (piccola) modifica delle variabili di- namiche che vengono forzatamente proiettate sulla variet`a descritta dalle equazioni di vincolo.
Come esempio particolare, per un sistema hamiltoniano `e possibile trovare un integratore simplettico 1 che ha la qualit`a di conservare implicitamente tutti gli invarianti geometrici del moto (invarianti di Cartan). Di conseguenza in un sistema che ammette integrali primi la loro conservazione `e garantita a meno di fluttuazioni numeriche pro- porzionali al passo di integrazione.
Precisione, velocit`a di calcolo, stabilit`a, simpletticit`a e mantenimen- to implicito dei vincoli sono qualit`a non necessariamente esclusive;
trovare un algoritmo con determinati requisiti, rappresenta la sfida matematica alla base della progettazione di un integratore.
3.3 Metodologie di integrazione
In questa sezione viene presentata una panoramica qualitativa delle pi`u comuni strategie algoritmiche in campo molecolare.
Per un approfondimento matematico specifico si rimanda all’ Appen- dice A e B.
3.3.1 Approccio atomico
Il metodo tutt’ora largamente pi`u utilizzato in MD `e quello dei vin- coli atomici; ogni molecola del sistema `e un aggregato di atomi (pun- tiformi) la cui traiettoria nello spazio delle fasi `e integrata secondo le equazioni di Newton; la conservazione della struttura molecolare `e
1la matrice di trasformazione S ad ogni passo temporale verifica la condizione di simpletticit`a SJST = J.
garantita dall’introduzione di forze vincolari che mantengono costanti le distanze interatomiche ad ogni passo di integrazione.
Nell’approccio atomico la maggior parte degli algoritmi (il pi`u uti- lizzato dei quali `e il metodo SHAKE [8]) si avvale dell’aggiunta di termini nell’Hamiltoniana fattorizzati da moltiplicatori di Lagrange.
A questo punto lo schema di integrazione pu`o essere ricondotto al co- mune metodo Verlet (con le sue varianti velocity-Verlet e leap-frog) che rappresenta lo standard per l’evoluzione di moti puramente traslazion- ali (vedi Appendice A).
Naturalmente l’aggiunta delle condizioni vincolari accresce il numero di equazioni, generalmente non lineari, e il peso di calcolo computazionale rendendo inefficiente questa strategie per strutture molecolari molto complesse.
Per aggirare questa difficolt`a Ahlrichs e Brode [10] sviluppano un metodo (detto degli assi principali ) con il quale la generica struttura atomica viene sostituita da 4 pseudo-particelle (3 per molecole planari, 2 per molecole lineari) rigidamente ancorate agli assi del corpo; fatto ci`o il moto `e integrato come sopra.
3.3.2 Approccio molecolare
Le limitazioni imposte dalla strutturalit`a molecolare nel caso dei vin- coli atomici sono assenti in una trattazione dinamica della molecola come corpo rigido; l’integrazione delle relative equazioni garantisce implicitamente la conservazione delle distanze interatomiche e il moto si traduce nella composizione di una traslazione e di una rotazione rispetto al baricentro.
Il moto traslazionale del centro di massa `e generalmente integrato con metodo Verlet o affini.
L’applicazione di questi schemi presuppone che la derivata posizionale sia indipendente dalla posizione stessa o similmente che l’accelerazione sia indipendente dalla velocit`a.
Questa condizione `e intrinsecamente violata nel caso delle variabili
di orientazione, siano esse angoli di Eulero, matrici di rotazione o quaternioni, dove vi `e un esplicita dipendenza dell’accelerazione ango- lare dalla velocit`a.
Per l’orientazione di un corpo rigido, come si `e detto nel Capitolo 1, sono possibili diverse parametrizzazioni;
• angoli di Eulero
• quaternioni
• matrice di rotazione
Angoli di Eulero La parametrizzazione diretta tramite angoli di eulero utilizza il numero minimo di 3 coordinate che, al contrario delle 6 coordinate della matrice di rotazione e le 4 del quaternione, soggette rispettivamente ai vincoli di ortonormalit´a e di norma unitaria, risul- tano non vincolate.
Il principale inconveniente che emerge da questo tipo di rappresen- tazione sono le singolarit`a presenti nelle zone polari a cui si deve far fronte mediante un adeguato cambio di mappa (ad esempio una inver- sione degli assi).
E’ stato proposto recentemente [11] un metodo di splitting completa- mente simplettico e reversibile in cui l’hamiltoniana viene separata in quattro termini e tramite il quale il moto risultante del corpo rigido si scompone nella concatenazione di rotazioni planari.
Quaternioni Nell’ambito dell’approccio molecolare alla MD, la parametriz- zazione quaternionale proposta da Evans [12] per i moti rotazionali del
corpo rigido `e largamente la pi`u diffusa.
Come si `e appena detto non `e possibile utilizzare lo schema Verlet per l’evoluzione delle 4 variabili qi; l’hamiltoniana in rappresentazione quaternionale risulta inoltre non separabile ed `e quindi necessario l’u- tilizzo di schemi non simplettici come Runge-Kutta o Gear predictor- corrector, solitamente al quarto ordine.
Un metodo di integrazione alternativo `e stato introdotto da Fincham [13] e rappresenta il primo tentativo di trasportare lo schema leap-frog in campo rotazionale meritandosi l’appellativo di leapfrog-like.
Il metodo Fincham risulta efficiente nel caso di simulazioni a tem- peratura costante, ma le fluttuazioni energetiche nelle simulazioni a energia costante sono molto grandi paragonate a quelle implementate con i vincoli atomici.
Inoltre in questo metodo non vi `e conservazione implicita della norma del quaternione il quale viene sottoposto ad una forzosa procedura di riscalatura ad ogni ciclo perch`e vi sia rigidit`a molecolare.
Recentemente un nuovo metodo a velocit`a angolari leapfrog-like `e sta- to sviluppato da Omelyan [7]. Lo schema pu`o essere adattato sia a quaternioni che a matrici di rotazione come variabili di orientazione e prevede una conservazione implicita delle norme.
L’algoritmo originale prevede la risoluzione iterativa di un sistema non lineare ad ogni ciclo che, pur essendo computazionalmente meno onerosa di quella necessaria per ottenere le forze vincolari nell’approc- cio atomico, rappresenta un inconveniente per simulazioni a lunga du- rata.
Successivamente lo stesso Omelyan ha presentato una variante modi- ficata del suo integratore [14] nella quale il sistema non lineare viene risolto semi-analiticamente e che mostra eccellente stabilit`a nelle sim- ulazioni a energia costante.
Approfondimenti tecnici sui metodi di integrazione Evans, Fincham e Omelyan citati sono riportati in Appendice B.
Matrice di rotazione Kol presenta infine un algoritmo [15] in cui la matrice di rotazione non `e parametrizzata, ma le 6 coordinate sono fatte evolvere direttamente.
L’approccio che viene fatto `e di tipo Hamiltoniano per cui alla matrice di rotazione che individua l’orientazione del corpo viene affiancato un
momento coniugato corrispondente.
Alla Hamiltoniana che ne deriva viene aggiunto un termine che coin- volge un moltiplicatore di Lagrange matriciale per assicurare l’ortonor- malit`a della matrice e la rigidit`a della molecola.
Tale metodo in assonanza con SHAKE `e stato battezzato R-SHAKE (Rotational Shake) ed `e approfonditamente discusso in Appendice B.
3.4 Dinamica e integratori per una cate- na
Come `e stato discusso nel Capitolo 1 i composti polimerici come la pro- teina e il DNA possono essere trattati meccanicamente come catene di elementi incernierati.
Esiste gi`a una vasta gamma di studi teorici riguardanti la dinamica di corpi rigidi connessi [16] e applicati sull’assemblaggio e l’articolazione di bielle, perni e pistoni per scopi ingegneristici.
L’approccio [17] si basa sulla traduzione del concetto di contatto in un set di forze e momenti vincolari in grado di mantenere tale con- tatto. Per prima cosa i tipi di contatti (punto comune, asse comune, superficie comune, punto su asse, punto su superficie ecc...) vengono trasformati in equazioni lineari che vincolano le variabili del moto.
Le forze e momenti trasmessi dalle strutture rigide dell’oggetto sono le soluzioni del sistema che ne deriva.
Nel modello standard per la proteina Honeycutt-Thirumalai si `e in presenza di una collezione di aste con mutue connessioni punto-punto alle estremit`a occupate dai residui.
Il procedimento preso in esame in questo modello `e del tutto simile e verr`a illustrato dettagliatamente nel Capitolo 4.
Capitolo 4
Integratore per un pendolo sferico
Siamo in presenza di una massa puntiforme soggetta a forze esterne vincolata a muoversi sulla superficie di una sfera.
Come `e noto, anche se il problema `e integrabile analiticamente, la soluzione fa ricorso a funzioni ellittiche spinose dal punto di vista computazionale; `e preferibile perci`o la ricerca di una integrazione nu- merica pi`u maneggevole.
Trattiamo un punto vincolato a distanza fissa dall’origine alla stregua di un corpo rigido unidimensionale (che chiameremo asta) la cui mas- sa `e concentrata su di una estremit`a. Individuare l’orientazione dell’
asta equivale a individuare la posizione del punto sulla sfera.
4.1 Dinamica
4.1.1 Pendolo sferico
Definiamo
ˆ
e vettore (versore) che indidua l’asta (supposta di lunghezza unitaria).
~ω velocit`a angolare L~ momento angolare
Tutti i vettori sono definiti rispetto ad un riferimento esterno.
Figura 4.1: Pendolo sferico. n individua il piano istantaneo diˆ rotazione, ˆt la direzione tangente.
Come `e stato anticipato nel Capitolo 3 l’asta (un qualsiasi oggetto unidimensionale) rappresenta un corpo rigido degenere; il suo tensore d’inerzia ha determinante nullo rispetto a qualsiasi polo e, come illus- trato in Figura 4.1, i vettori ~L e ~ω sono paralleli e perpendicolari al piano di rotazione istantanea dell’asta.
Notiamo che non viene tolta generalit`a al problema supponendo la massa dell’asta unitaria e concentrata alla sua estremit`a.
Sotto tale ipotesi, con riferimento alla Figura 4.1, otteniamo.
~v ≡ ˙~e = ~ω × ˆe = |ω|ˆt (4.1) Dalla definizione di momento angolare
L ≡~ X
i
mi· ~ri× ~vi (4.2)
dove la sommatoria `e estesa alle particelle che compongono il corpo rigido, si ha nel nostro caso
~L ≡ m · ˆe × ~v = m · |ω| · ˆe × ˆt =
|ω|ˆn = ~ω
(4.3)
Il momento angolare risulta coincidere con la velocit`a angolare.
Questo risultato valido per oggetti unidimensionali semplifica notevol- mente l’integrazione del sistema rispetto al caso generico del corpo rigido.
4.1.2 Corpo rigido
Definiamo con A la matrice di rotazione che identifica la posizione del corpo (degli assi principali d’inerzia) rispetto agli assi del sistema esterno (una trattazione analoga pu`o essere fatta indifferentemente per il quaternione).
La matrice A permette di trasportare qualsiasi vettore dal riferimento esterno a quello solidale (accentato)
~ω′ = A~ω e L~′ = A~L (4.4) ricordiamo inoltre che
~L = J ~ω (4.5)
dove J rappresenta la matrice d’inerzia riferita agli assi del laboratorio legata alla matrice d’inerzia degli assi principali J′ dalla relazione
J = A†J′A (4.6)
Descriveremo la dinamica del corpo rigido dall’evoluzione delle grandezze A e ~ω per le quali ricaviamo le variazioni temporali.
A = ~ω × A˙ (4.7)
(il prodotto vettoriale `e distribuito sulle colonne della matrice) o in forma matriciale
A = Ω · A dove Ω =˙
0 ωz −ωy
−ωz 0 ωx ωy −ωx 0
(4.8)
Dalla meccanica sappiamo che
˙~L = ~τ (4.9)
dove τ rappresenta il momento delle forze totale.
Accoppiando le equazioni (4.8) e (4.9) si ottiene il sistema di equazioni di Eulero per il moto del corpo rigido.
Nel metodo di impronta leapfrog-like di Fincham [13] l’algoritmo `e strutturato
L(t) = ~~ L(t − h2) + h2~τ(t)
A(t + h) = A(t) + h ˙A(t + h2)
(4.10)
Rimandando all’Appendice B per i dettagli, osserviamo nel sistema (4.10):
• la seconda equazione deve essere risolta iterativamente poich`e, come si osserva in (4.7) e confermemente alle caratteristiche dei moti rotazionali, la derivata temporale della posizione ha dipendenza posizionale.
• essa deve inoltre poter garantire la rigidit`a del corpo conservando la ortonormalit`a di A.
4.2 Algoritmo per il pendolo sferico
Il sistema (4.10) si semplifica notevolmente se si passa al caso degenere dell’asta (o pendolo sferico). La relazione (4.3) premette di tradurre immediatamente l’equazione per ~L in una equazione per ~ω e, paral- lelamente ad un aggiornamento di tale vettore, si provveder`a ad ogni passo d’integrazione all’avanzamento del vettore ˆe.
Il sistema da integrare `e il seguente
˙ˆe = ~ω × ˆe
˙~ω = ~τ (~ω, ˆe)
(4.11)
dove ~τ = ˆe × ~f (ˆe, ~w) rappresenta il momento totale delle forze agenti1.
1sono incluse anche le forze vincolari lungo l’asta qualora sia imperniata (pendolo) o connessa ad altre aste (catena).
L’integrazione sar`a portata ad un ordine di errore h3 e garan- tir`a implicitamente la conservazione di kˆe(t)k tramite un avanzamento compiuto con rotazioni sul piano ortogonale a ~ω.
4.2.1 Integratore al 2
oOrdine
Procediamo con lo sviluppo di Taylor per un incremento h del vettore e (per semplicit`a si omette il cappelletto)
e(t + h) = e(t) + h ˙e(t) + h2
2 ˙e(t) + o(h3) = e(t) + h(ω(t) × e(t)) +h2
2[ ˙ω × e + ω × (ω × e)] + o(h3) (4.12) Se ω `e costante, il moto rotazionale uniforme di ˆe si integra facil- mente nel modo (vedi Capitolo 2)
e(t) = qω,α(t) e0 q¯ω,α(t) = q(ω,2α(t))e0 (4.13) Alla seconda identit`a si giunge sfruttando l’ortogonalit`a di ˆe e ~ω e usando la forma ridotta (1.10).
Dato l’incremento h definiamo il quaternione che compie la rotazione q(ω, h) = cos α + ˆω sin α con α = |ω|h (4.14) L’equazione (4.13) si discretizza perci`o
e(t + h) = q(ω, h)e(t) (4.15)
Proseguiamo l’analisi intoducendo l’esponenziale ottenuto dallo svilup- po di seni e coseni e le parentesi di Poisson per l’operatore quater- nionale che, come sappiamo, non commuta.
Si dimostra che q(ω,h
2) ˆe ¯q(ω,h
2) = expωh
2 e exp −ˆ ωh
2 = exp [ωh
2 , · ]ˆe (4.16) Si ottiene che
e(t + h) = exp [(h
2)ω(t + h
2)] e(t) exp [−(h
2)ω(t + h
2)] + o(h3) (4.17)
e
ω
τ
t t+h/2 t+h t t+h/2 t+h t t+h/2 t+h
Figura 4.2: Evoluzione della posizione e, velocit`a angolare ω e mo- mento delle forze τ all’interno del passo di integrazione ordine 2. Le frecce indicano il calcolo a partire da grandezze note (in grigio).
coincide con lo sviluppo di ˆe al secondo ordine scritto in (4.12).
Per completare l’algoritmo `e necessario aggiornare ω al tempo t + h secondo uno schema leapfrog-like
ω(t+h) = ω(t)+hτ (t+h
2) dove τ (t+h
2) = e(t+h
2)×f(t+h
2) (4.18) L’algoritmo, utilizzando la forma ridotta 2 si compone perci`o di un passo intermedio (midstep)
ω∗(t +h2) = ω(t) +h2τ (t) e∗(t + h2) = q(ω(t),h2) e(t)
(4.19)
e di un passo completo (fullstep)
ω(t + h) = ω(t) + hτ∗(t + h2) + o(h3) e(t + h) = q(ω∗(t + h2), h) e(t) + o(h3)
(4.20)
Il passo di integrazione per l’ordine 2 `e schematizzato in Figura 4.2.
4.2.2 Integratore al 3
oOrdine
Per passare ad ordini superiori si espande lo sviluppo (4.12) in e(t + h) = e(t) + h ˙e(t) + h2
2 e(t) +¨ h3 6
...e (t) + o(h4) (4.21)
2Con la discretizzazione dell’evoluzione temporale si perde in linea di principio l’ortogonalit`a tra ˆe(t) e ω(t + h2) che non sono pi`u simultanei. L’errore che si commette risulta comunque largamente inferiore alla precisione raggiunta.
e si suddivide il passo h in opportuni avanzamenti parziali per ω e rotazioni concatenate per ˆe che mantengono la unitariet`a della trasfor- mazione.
Il passo completo `e dato da
e(t + h) = q[ω(t) + h3τ∗(t + h2),h3] q[ω(t) + h4τ (t),2h3 ] e(t) + o(h4) ω(t + h) = ω(t) + 3h4 τ∗(t + 2h3) + h4τ (t) + o(h4)
(4.22) dove il termine τ∗(t + h2) deve essere fornito all’ordine o(h2) tramite midstep mentre il termine τ∗(t+2h3 ) deve essere fornito all’ordine o(h3) tramite un fullstep relativo al passo 2h3 .
L’evoluzione e(t) −→ e(t + h) al terzo ordine comporta un totale di 4 cicli.
4.3 Catena di pendoli sferici
Il moto di una catena composta da N pendoli `e integrabile come il moto di N pendoli indipendenti a patto di conoscere le forze vincolari che si trasmettono lungo la stessa.
Tali forze si estraggono risovendo un sistema che imponga che il mo- to relativo di due masse contigue sia puramente rotazionale (velocit`a tangente all’asta che le connette e accelerazione solo centripeta).
Le forze vincolari possono trasmettersi solo lungo le aste, φ~i = φiˆei
L’accelerazione della massa mi vale perci`o
~ai = ~Fitot = ~fi+ φieˆi− φi−1~ei−1 (4.23) dove ~fi sono le forze sterne e ~Fitot le forze totali.
Affinch`e l’accelerazione relativa sia solo centripeta deve valere ˆ
ei· (~ai+1− ~ai) = − (~vi+1− ~vi)2 = − ~ωi2
(4.24)
