Le complicanze microangiopatichenel diabete di tipo 1 a esordio giovanile: dati dalla casistica di Bologna

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S. Salardi, S. Zucchini, G. Maltoni, C. Balsamo

Università degli Studi di Bologna, Centro Regionale per la Diabetologia Pediatrica, Policlinico S. Orsola-Malpighi di Bologna, Bologna

Corrispondenza a: prof.ssa Silvana Salardi,

Università degli Studi di Bologna, via Massarenti 11, 40138 Bologna

e-mail: silvana.salardi@unibo.it G It Diabetol Metab 2014;34:158-162 Pervenuto in Redazione il 05-06-2014 Accettato per la pubblicazione il 01-07-2014 Parole chiave: diabete di tipo 1 a esordio infantile, retinopatia, nefropatia, pubertà

Key words: childhood-onset type 1 diabetes, retinopathy, nephropathy, puberty

Attività Diabetologica e Metabolica in Italia

Le complicanze microangiopatiche nel diabete di tipo 1 a esordio

giovanile: dati dalla casistica di Bologna

RIASSUNTO

Il nostro Centro è impegnato ormai da alcuni decenni nello studio delle complicanze microangiopatiche. Per quanto riguarda la retinopatia, i primi studi negli anni ’80 hanno permesso di identificare, attraverso la fluoroangiografia, minime alterazioni retiniche in alcuni pazienti già dopo un anno dalla diagnosi. Studi successivi sui fattori di rischio legati alla retinopatia, oltre a confermare il ruolo dell’emoglobina glicata e della durata della malattia, hanno documentato quello esercitato in maniera indipendente dalla pubertà al- l’esordio. In questi ultimi 5 anni, utilizzando in ambulatorio un retinografo digitale in 248 pazienti con una durata media di malattia di 7,5 anni, abbiamo riscontrato alterazioni retiniche nel 2,4% dei casi. In casistiche con durata di malattia superiore, attorno ai 20 anni, come quella riguardante un recente studio pediatrico multicentrico italiano, la prevalenza di ogni forma di retinopatia risulta essere del 55% e quella della forma proliferante del 2,6%.

Per quanto riguarda la nefropatia, la valutazione sistematica della microalbuminuria iniziata negli anni ’80, ci ha permesso di con- statare, attraverso un lungo follow-up, che in molti casi questa condizione si manifestava precocemente nei pazienti che avevano avuto l’esordio del diabete in pubertà, per poi normalizzarsi al completamento dello sviluppo puberale stesso. La normalizza- zione era favorita da un miglioramento del controllo metabolico e da un innalzamento dei valori di colesterolo HDL. La prevalenza della microalbuminuria persistente notturna si è mantenuta co- stante nel tempo, attorno al 3%, mentre è diminuita quella della macroalbuminuria, dal 2 allo 0%, probabilmente anche grazie al- l’uso nei nostri pazienti pediatrici di ACE-inibitori. È da segnalare, inoltre, la presenza di ben 2 casi di macroalbuminuria a esordio precoce fra i nostri pochi casi di adolescenti con diabete di tipo 2.

Conclusioni. Nella nostra esperienza, che conferma i dati della letteratura recente, il tasso delle complicanze microangiopatiche a carico di rene e retina nei giovani pazienti affetti da diabete di tipo 1 sembra in fase di diminuzione, con valori che si attestano al di sotto del 5%. Visto l’incremento dell’obesità severa anche nell’età pediatrica, è possibile che in un futuro prossimo saranno i giovani con diabete di tipo 2 a sviluppare più precocemente le complicanze microangiopatiche legate alla malattia diabetica.

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SUMMARY

Microangiopathic complications in early-onset type 1 dia- betes: some statistics from Bologna

The Bologna Center has been studying diabetic microvascular complications for several decades. Studies of retinopathy in the 1980s, using fluorescein angiography, made it possible to iden- tify minimal retinal changes in some patients even only one year after diagnosis. Subsequent studies of risk factors related to re- tinopathy, besides confirming the parts played by glycated he- moglobin and the duration of the disease, have documented the independent role of puberty at diagnosis.

In the last five years in our outpatient clinic in 248 patients with a mean disease duration of 7.5 years, using a digital retinal camera we found retinal abnormalities in 2.4% of cases. In studies with longer disease duration – around 20 years as in a recent Italian multicenter pediatric study – the prevalence of all forms of reti- nopathy was 55% and 2.6% for the proliferative form.

In relation to nephropathy, systematic evaluation of microalbuminu- ria started in the 1980s and we have now seen, after a long follow- up, that in many cases this condition started early in patients who had the onset of diabetes in puberty, but then normalized at the end of puberty. The normalization was favored by better metabolic con- trol and a rise in HDL cholesterol. The prevalence of persistent noc- turnal microalbuminuria remained constant over time, at around 3%, while macroalbuminuria decreased from 2 to 0%, probably partly due to the use of ACE-inhibitors in our pediatric patients. Finally, we have recorded two cases of early-onset macroalbuminuria among our few cases of adolescents with type 2 diabetes.

In conclusion, in our experience, which confirms recently publi- shed data, the rate of microvascular complications affecting kid- ney and retina in young patients with type 1 diabetes seems to be gradually declining, to below 5%. Considering, however, the in- crease in severe obesity in childhood, it is likely that in the near fu- ture it will be the young people with type 2 diabetes who will develop early microangiopathic complications.

Introduzione

Tutti gli sforzi che sono stati fatti e che si stanno facendo per ottimizzare la terapia insulinica e renderla il più vicino possibile alla secrezione fisiologica β-cellulare hanno come scopo ultimo quello di impedire o ridurre al minimo la comparsa nel tempo delle temibili complicanze microvascolari del diabete.

Gli studi epidemiologici sulla loro prevalenza sono numerosi, ma i risultati non sono uniformi a causa soprattutto della di- somogeneità di alcune caratteristiche delle casistiche prese in esame per quanto riguarda età all’esordio del diabete, anno dell’esordio, durata della malattia, numerosità della casistica, metodo di rilevazione, tipo della popolazione studiata, diabete mellito (DM) di tipo 1 o 2 ecc.

Per la retinopatia i dati più ampi sono quelli riportati dallo studio americano Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Re- tinopathy, WESDR, condotto dal 1980 al 2007⁽¹⁾, che ha documentato in 600 pazienti una diminuzione nel tempo del 50% dell’incidenza e della progressione della retinopatia. In lavori che prendono in esame solamente pazienti con esordio in età infantile (Tab. 1)^(1-6)la prevalenza di retinopatia proliferante (RP) dopo circa 25 anni di malattia è risultata del

40-50% per i pazienti con esordio di diabete negli anni ’50-60 e dell’11% per i pazienti negli anni ’70-80. Poiché, come riportato in casistiche statunitensi⁽⁵⁾, la riduzione del tasso di prevalenza di RP osservata nei pazienti con durata di malattia di 20 anni non è più presente con durata più prolungata (25-30 anni), è possibile che il calo di diffusione della retinopatia non rispecchi tanto un evento reale, quanto una sua ri- tardata comparsa nel tempo.

Una recente e ampia metanalisi⁽⁷⁾ha evidenziato che, dopo una media di 8 anni circa di malattia, il 77% degli oltre 22.000 pazienti di tipo 1 presi in esame mostra segni di retinopatia e che sono esposti a più elevato rischio di sviluppo di complicanze gli Americani neri, i pazienti con una durata più lunga e con controllo peggiore. Secondo il DCCT e il suo prosegui- mento, lo studio EDIC⁽⁸⁾, l’iperglicemia, unitamente alla durata di malattia, è il fattore predittivo più importante di retinopatia, sebbene spieghi solo l’11% del rischio⁽⁹⁾.

Per la nefropatia i valori di prevalenza sono generalmente più bassi rispetto a quelli della retinopatia: la nefropatia conclamata si aggira intorno al 9% (Tab. 1) nei pazienti trattati in maniera intensiva nello studio DCCT⁽⁶⁾, e al 13% nella casistica svedese⁽²⁾, mentre la prevalenza di microalbuminuria è riportata pari al 3% negli adolescenti australiani dopo 7,5 anni di malattia⁽¹⁰⁾. Anche per questa complicanza si registra una diminuzione negli anni, anche se meno evidente rispetto alla retinopatia e non da tutti condivisa^(5,11).

Elemento di notevole importanza da annoverare tra i fattori di rischio per le complicanze nella popolazione con esordio del diabete in età infantile è senza dubbio la pubertà. Molti autori concordano nel ritenere che, nel computo della durata della malattia, gli anni trascorsi prima dello scatto puberale abbiano scarso o nullo valore rispetto agli anni successivi e che la pu- bertà di per sé sia il fattore di innesco per la comparsa delle prime manifestazioni di nefropatia quali la microalbuminuria transitoria.

Le esperienze del Centro di Diabetologia Pediatrica di Bologna in tema

di retinopatia

Il nostro gruppo è sempre stato impegnato nello studio delle fasi più precoci delle complicanze microangiopatiche. I primi lavori a questo proposito risalgono a 30 anni fa⁽¹²⁾, e si sono ulteriormente sviluppati quando, mediante l’impiego di fluoroangiografia, abbiamo valutato 130 bambini con DM di tipo 1 nell’11% dei quali, già nel primo anno di malattia, erano presenti minime alterazioni retiniche, anche un solo microaneuri- sma, non visibili all’esame oftalmoscopico⁽¹³⁾.

Più di recente abbiamo coordinato uno studio multicentrico⁽¹⁴⁾ in collaborazione con altri 10 centri diabetologici pediatrici italiani su un’ampia casistica con durata di malattia da 15 a 28,5 anni (media 19,7 anni), che ha dimostrato come la prevalenza in Italia di ogni forma di retinopatia sia del 55% e quella della forma più severa proliferante del 2,6%, inferiori a quanto riportato in altri Paesi. Per rendere i nostri dati di pre-

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Messaggi derivanti dalle nostre esperienze sulla retinopatia

– Bambini prepuberi all’esordio del diabete presentano un minor rischio di RD, a meno che abbiano un controllo pessimo

– Bambini puberi all’esordio del diabete sono sempre più a rischio di RD anche quando il controllo non è scadente

– HbA_1c, durata della malattia ed età sono le uniche variabili che influenzano indipendentemente la RD – La prevalenza di RD negli ultimi decenni appare dimi-

nuita valenza paragonabili con quelli della letteratura (Tab. 1), che

prendono in considerazione soggetti con durata di malattia più lunga, abbiamo estrapolato dall’intero gruppo i pazienti con follow-up superiore ai 20 anni: la prevalenza della retinopatia proliferante è risultata così pari al 4,5% e simile a quella del 6,4% riportata da autori finlandesi nella parte di casistica con anno di esordio simile al nostro⁽⁴⁾. La nostra in- dagine multicentrica, inoltre, ha messo in evidenza che i pazienti con esordio durante la pubertà hanno un rischio di retinopatia più elevato non direttamente correlato alla qualità del controllo metabolico rispetto a quelli che erano prepuberi alla diagnosi.

Un’ulteriore analisi della nostra casistica suggerisce che le variabili che influenzano in maniera indipendente la severità della retinopatia sono l’emoglobina glicata (HbA_1c), la durata della malattia e l’età alla diagnosi (dati non ancora pubbli- cati).

Dati attuali del nostro Centro

Dal luglio 2010 nel nostro ambulatorio disponiamo di un retinografo digitale, Nidex Advanced Vision Information system (Navis) che ci consente di valutare una volta all’anno i nostri attuali 248 pazienti, metà dei quali hanno una durata di malattia inferiore a 10 anni e l’altra metà fra i 10 e i 20 anni (media

= 7,5 anni). La lettura dei fotofundus avviene via intranet a opera del medesimo oculista dell’Unità di Oftalmologia del nostro Policlinico, il dott. Alberto Pazzaglia.

Fino a ora sono stati identificati 6 casi positivi (prevalenza = 2,4%), con grado 2-3 di retinopatia secondo la classifica- zione semplificata dell’Accademia Americana di Oftalmolo- gia⁽¹⁵⁾, 5 dei quali avevano una durata maggiore o uguale a 10 anni e uno solo aveva una durata di soli 2 anni. In quest’ultimo ragazzo l’esordio del diabete era avvenuto a 14 anni in piena fase puberale e il suo controllo metabolico era pessimo, con valori medi di HbA_1ccostantemente attorno al 12%.

Le esperienze del Centro di Diabetologia Pediatrica di Bologna in tema

di nefropatia

La nostra esperienza a questo proposito è iniziata alla fine degli anni ’80, non appena si rese disponibile il dosaggio della microalbuminuria⁽¹⁶⁾: fra i 125 bambini esaminati negli anni 1985 e 1986, 13 (10,4%) presentavano microalbuminuria nella raccolta delle urine delle 24 ore, suddivisa in diurna e notturna, e 8 di essi avevano sviluppato il diabete al momento della pubertà.

L’aver iniziato a valutare sistematicamente la microalbuminuria nei nostri pazienti ci ha permesso di verificare la sua evoluzione e di poter confermare già nel 1996⁽¹⁷⁾le prime se- gnalazioni secondo le quali la microalbuminuria tende a normalizzarsi in molti, anche in assenza di terapia, e non rappresenta, quindi, un indice predittivo di progressione ine- sorabile verso la nefropatia conclamata, come si era ritenuto per diverso tempo.

Il follow-up di quei pazienti per una media di 13 anni (da Tabella 1 Studi epidemiologici sulle complicanze degli anni 2000.

Nordwall Skrivarhug Kytö Pambianco Klein, DCCT/ Salardi

2004 2006 2011 2006 2008, 2009, EDIC 2012

Svezia⁽²⁾ Norvegia⁽³⁾ Finlandia⁽⁴⁾ USA⁽⁵⁾ 2010, 2009, Italia⁽¹⁴⁾ WESDR USA⁽⁶⁾

USA⁽¹⁾

Anno diagnosi 1961-75 1973-82 1939-2005 1950-80 < 1960-79 1975-86 1981-92

N casi 269 294 3781 906 955 1441 230 145 85

Durata malattia

25 25 20 25 35 24 20 15-20 20-28

(anni)

Età alla diagnosi

Bambini < 15 < 40 Bambini < 30 < 13-39 < 15

(anni)

RD proliferante Terapia

(%) 47 → 24 11 33 → 6 50 → 50 42 convenzionale 50 2,6 1,4 4,5

intensiva 21

Nefropatia Terapia

conclamata 30 → 13 – – 32 → 32 – convenzionale 25 2,4 0,9 5,3

(%) intensiva 9

RD: retinopatia diabetica.

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Conclusioni

La prevalenza della retinopatia, in particolare delle sue forme più severe, che abbiamo rilevato nello studio multicentrico italiano, è inferiore a quanto riportato in letteratura (Tab. 1). Que- sta differenza potrebbe essere in parte spiegata dal fatto che molti degli studi internazionali fanno riferimento a casistiche raccolte a partire da anni precedenti gli ’80-90 con conse- guente più protratta durata di malattia, mentre essa nei nostri pazienti è mediamente di circa 20 anni. A questo proposito occorre ricordare come diversi indagini dimostrino che i 20 anni di durata di malattia sono il limite oltre il quale tende a divenire manifesto un sostanziale innalzamento della prevalenza delle complicanze⁽⁵⁾. La minore durata di malattia della nostra casistica, soprattutto della più recente, non sembra però sufficiente per spiegare la bassa frequenza attuale di ogni forma di retinopatia (2,4%), che è simile a quella che avevamo segnalato in anni precedenti per la sola forma proliferante (2,6%). Molto probabilmente nella riduzione dei tassi di prevalenza intervengono altri fattori, tra i quali il più importante è il miglioramento dell’approccio globale al paziente con DM di tipo 1 che è avvenuto in questi anni e che ora sta dando i suoi frutti, documentati anche in svariati lavori^(2,10,11). Anche se il rischio è diminuito, non si deve abbassare la guardia, e tutti i soggetti con DM di tipo 1 a esordio giovanile dovrebbero essere sottoposti a screening regolare della RD, con un’attenzione particolare per i puberi e per quelli in cattivo controllo, secondo le indicazioni delle Società Scientifiche.

Anche i nostri dati riguardanti la prevalenza della nefropatia sembrano indicare che in questi anni si sia verificata una sua diminuzione, anch’essa in parte spiegata dalla minore durata 1,5 a 25 anni), anche dopo il loro passaggio al diabetologo

dell’adulto⁽¹⁸⁾e l’inserimento dei bambini di nuova diagnosi giunti alla nostra osservazione ha evidenziato una persistente anormale escrezione urinaria di albumina, in 44 dei 490 pazienti esaminati, dopo una durata media di 4 anni di malattia (0-16 anni). La prevalenza cumulativa di escrezione anormale di albumina calcolata nel periodo 1984-2008 è risultata pari a 9%, (7% per la microalbuminuria e 2% per la macroalbuminuria) se si comprendevano tutti i 44 pazienti che si presentavano positivi per microalbuminuria su campione di urine delle 24 ore, diurno o notturno, mentre scen- deva al 5% (3% micro e 2% macro) (Fig. 1) valutando solo i pazienti (n 25) positivi nel campione notturno. In questa casistica abbiamo potuto anche descrivere la storia natu- rale della microalbuminuria insorta in età pediatrica, e confermare che in circa l’80% dei casi essa si negativizza anche dopo molti anni, sia che si tratti di micro- o di macroalbuminuria, di pazienti microalbuminurici non trattati come anche di pazienti micro- e macroalbuminurici trattati con enalapril. Il successo della remissione è risultato persistente, almeno per la durata di tutto il follow-up e collegato a una diminuzione dei valori di HbA_1ce a un innalzamento dei valori di colesterolo HDL⁽¹⁸⁾.

Dati attuali del nostro Centro

Dal 2009 i nostri pazienti hanno continuato a essere sottoposti a esame annuale delle urine per la ricerca di anormale escrezione di albumina solo sulle urine al risveglio dopo riposo notturno. Fra i 124 nuovi pazienti, sono stati individuati 4 casi di microalbuminuria (3,2%) (Fig. 1) di cui solo uno necessi- tante di terapia con enalapril, e nessun caso di macroalbuminuria. In 2 di questi adolescenti la microalbuminuria si è manifestata all’esordio della malattia all’età di 12 e 14 anni in piena fase puberale e in 2 dopo 5-6 anni di malattia. Nella casistica complessiva seguita dal 1984 al 2013 (614 bambini e

adolescenti), considerando unicamente i soggetti con microalbuminuria notturna, i casi patologici sono 29, cioè il 4,7%, dei quali il 3,1% microalbuminurici e l’1,6% macroalbuminurici.

Numeri molto diversi e allarmanti sono quelli che si riferiscono alla nostra casistica di bambini con diabete di tipo 2: su 10 casi seguiti ben 2 presentano attualmente macroalbuminuria persistente esordita a breve distanza dalla diagnosi.

Messaggi derivanti dalle nostre esperienze pubblicate sulla nefropatia

– Microalbuminuria e macroalbuminuria non sono con- dizioni permanenti

– Microalbuminuria è più frequente in pazienti che hanno avuto l’esordio in pubertà

– Microalbuminuria è più frequente in chi è in scadente controllo e ha bassi livelli di colesterolo HDL

– In presenza di microalbuminuria persistente per più di un anno e al primo riscontro di macroalbuminuria, con- sigliabile terapia con ACE-inibitori (enalapril) che ha una forte probabilità di successo, anche se non immediato

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0

Italia 1982-1992

(ref. 14)

2009-2014 Bologna 3,5 3,5

7 7

2 9

3 2

5

3,2 3,2

0

micro (%) macro (%) totale (%) 1984-2008

Bologna (micro giorno e notte)

(ref. 18)

1984-2008 Bologna (micro notte)

(ref. 18)

Figura 1 Prevalenza di nefropatia (%) in una casistica italiana (durata media diabete = 19,6 anni) e bolognese (durata media diabete = 17 anni).

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della malattia. A un esame più approfondito questo dato appare meno certo: infatti, se si fa riferimento ai soli casi patologici identificati con la determinazione di microalbuminuria su campione urine del risveglio mattutino (escludendo quindi i casi patologici derivanti dal solo campione diurno della raccolta urine delle 24 ore, che rappresentano circa il 40% dei casi della casistica iniziale), la prevalenza di microalbuminuria attuale (3%) risulta stabile e simile a quella riportata da altri autori⁽¹⁰⁾. All’opposto sembra essere reale la diminuzione della macroalbuminuria, il cui andamento appare indipendente da quello della microalbuminuria, come se si fosse interposto un ostacolo nel passaggio dell’una verso l’altra. Un fenomeno simile, con una diminuzione significativa in 30 anni dell’insuffi- cienza renale, ma non della nefropatia diabetica, è stato riportato nello studio di Pittsburgh⁽⁵⁾. Questo rallentamento dell’evoluzione negativa verso il grave danno d’organo potrebbe derivare dall’utilizzo sempre più diffuso, anche in presenza di sola microalbuminuria persistente, dei farmaci ACE-inibitori. Nella nostra esperienza questo approccio tera- peutico ha un’elevata possibilità di successo persino in presenza di macroalbuminuria, purché esso venga continuato per un consistente periodo di tempo. Secondo la nostra esperienza, la terapia con ACE-inibitori, ben tollerata e senza importanti effetti collaterali, può quindi essere raccomandata e attuata anche nelle fasi precoci presenti nei bambini e adolescenti. Un’attenzione particolare per questa complicanza deve essere posta ai bambini puberi al momento dell’esordio e soprattutto negli adolescenti con diabete di tipo 2, una realtà che noi pediatri conosciamo poco, ma che sta aumen- tando nella fascia di età di nostra competenza, e dovrà essere monitorata più attentamente, visto l’alto rischio di complicanze che la caratterizza.

Ringraziamenti

Si ringrazia il dott. Alberto Pazzaglia dell’Unità Operativa di Oftalmologia Campos del Policlinico “S. Orsola-Malpighi di Bologna”, per la continua attività di consulenza oculistica svolta.

Conflitto di interessi

Nessuno.

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