LA GUARIGIONE LA GUARIGIONE

(1)

LA GUARIGIONE LA GUARIGIONE

MUCOSALE COME GOOD MUCOSALE COME GOOD

MARKER PER LA MARKER PER LA

VALUTAZIONE VALUTAZIONE

DELL DELL ’ ’ EFFICACIA DEI EFFICACIA DEI BIOLOGICI NELLA BIOLOGICI NELLA

MALATTIA

MALATTIA DI DI CROHN

CROHN

Dr.Raffaello Sostegni SC Gastroenterologia

AO Ordine Mauriziano Torino

(2)

COME MISURARE L’ATTIVITÀ DI MALATTIA (E PERCHÈ)

• Il clinico, lo scienziato e lo studioso di nuove terapie hanno prospettive diverse

• Allo scienziato interessano variabili misurabili ed oggettive: livelli di citochine, PCR …

• Allo studioso di nuove terapie interessano

misurazioni oggettive dell’attività di malattia: CDAI, Harvey-Bradshaw index, PDAI, fistula assessment, SES-CD, IBDQ

• Al clinico interessano score semplici o variabili in grado di discriminare pazienti con diverso outcome di malattia

• … Al paziente interessa invece il miglioramento dei sintomi …

Sostegni R, et al. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17(Suppl. 2):11–17

(3)

“For Crohn’s disease, the definition of MH as the total disappearance of all mucosal ulcerations has the advantage of simplicity for clinical practice, but this ‘black and white’ end point may be difficult to achieve in a therapeutic trial because it is too rigid to include all patients who have evidence of MH.”

Pineton de Chambrun, G. et al. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 7, 15–29 (2010);

(4)

Rutgeerts P, et al. Gastroenterology 1990;99:956-63

• Rationale clinico fornito da un modello clinico facilmente studiabile: la recidiva post-chirurgica

Dopo un intervento resettivo per malattia di Crohn la recidiva clinica o radiologica è frequente, per quanto variabile per tempistica

La recidiva endoscopica è più frequente e precede le recidive clinicamente rilevanti (60-70% a 6-12 mesi)

L’assenza di recidiva o una recidiva lieve (i₀-i₁) 1 anno dopo l’intervento si associano a una minore recidiva clinica: 9% a 7 anni vs 100% a 3 anni

PERCH

PERCH É É PERSEGUIRE LA GUARIGIONE PERSEGUIRE LA GUARIGIONE MUCOSALE?

MUCOSALE?

(5)

Grado Caratteristiche endoscopiche i₀ Nessuna lesione nell’ileo distale

i₁ ^≤5 lesioni aftoidi

i₂

>5 lesioni aftoidi con mucosa normale

frapposta, o skip areas di lesioni più estese, o lesioni confinate all’anastomosi ileocolica

i₃ Ileite aftosa diffusa con mucosa diffusamente infiammata

i₄ Infiammazione diffusa anche con ulcere più grandi, aspetto nodulare e/o stenosi

Rutgeerts P, et al. Gastroenterology 1990;99:956-63

RUTGEERTS’ SCORE

(6)

0 12 24 36 48 60 72 100

80

60

40

20

Time to clinical recurrence (months)

Survival probability (%)

RECIDIVA ENDOSCOPICA E PROGNOSI

• 111 pazienti operati tra il 2004-2008

• F-up mediano 1.5 aa (range 4 mesi-5.2 anni), recidiva clinica 41%, dopo mediana di 16 mesi

• Predittori di recidiva clinica: atteggiamento stenosante di malattia (p=0.0115), età alla diagnosi < 40 anni

(p=0.0366) e recidiva endoscopica (p=0.00043)

0 12 24 36 48 60 72

100

75

50

25

0

Time (months)

Rutgeerts' score 0 1 2 3 4

0 12 24 36 48 60 72

100

75

50

25

0

Time (months)

Rutgeerts' score 0-1

>=2

Personal data, 2009

(7)

Lesioni endoscopiche gravi e MC Lesioni endoscopiche gravi e MC

Fattori Fattori indipendenti indipendenti predittivi predittivi di di intervento intervento sono sono risultati

risultati : : presenza presenza di di lesioni lesioni endoscopiche endoscopiche gravi gravi (RR 5.4), CDAI>288 (RR 2.2) e

(RR 5.4), CDAI>288 (RR 2.2) e assenza assenza di di trattamento

trattamento immunosoppressivo immunosoppressivo concomitante concomitante (RR 2.44)

(RR 2.44)

Allez

Allez M, M, etet al. Am J Gastroenterolal. Am J Gastroenterol 2002;97(4):947-2002;97(4):947-5353

Se Se lesioni lesioni endoscopiche endoscopiche gravi

gravi → → maggior maggior rischio rischio di di chirurgia

chirurgia (58% vs 12%) (58% vs 12%)

Colectomia Colectomia nel nel follow up in follow up in 37 37 casi casi : 31/53 : 31/53 pazienti pazienti con con

lesioni

lesioni gravi gravi e 6/49 e 6/49 senza senza tali tali lesioni

lesioni , OR 10 (IC 95% 3.7 , OR 10 (IC 95% 3.7 - - 27.8)

27.8)

(8)

MUCOSAL HEALING NEL CROHN: COORTE STUDIO DI POPOLAZIONE NORVEGESE

Frøslie KF, et al. Gastroenterology 2007; 133(2):412-22

• Guarigione mucosale è risultata associata a febbre alla diagnosi

(p=0.03, OR 2.97 [95%CI 1.1- 7.9]), ed era inversamente

correlata alla necessità di

trattamento steroideo (p=0.01, OR 0.31 [95%CI 0.1-0.8])

healed

non-healed

• Il riscontro di guarigione mucosale verificato ad un anno è risultato essere associato a trend a minor rischio di

chirurgia, meno complicanze e minor numero di

successivi cicli steroidei (p=0.02, OR 0.3 [95%CI 0.1-0.8])

(9)

(10)

FARMACI & GUARIGIONE MUCOSALE

Infliximab Adalimumab AZA/6MP

MTX ??

5-ASA Steroidi Antibiotici

Probiotici

INDUCONO RAPIDA E COMPLETA GUARIGIONE

MUCOSA INDUCONO

LENTA

GUARIGIONE MUCOSA

NON

INDUCONO GUARIGIONE

MUCOSA

(11)

RISULTATI TERAPIA CON INFLIXIMAB

• L’infliximab è efficace sulla base di diversi parametri:

• Induzione della risposta clinica

• Induzione della remissione clinica

• Mantenimento della risposta

• Mantenimento della remissione

• Miglioramento della qualità della vita

• Guarigione della mucosa

• Riduzione dei ricoveri

• Riduzione di interventi chirurgici

(12)

GUARIGIONE ENDOSCOPICA

• Con i farmaci biologici è emerso un nuovo

obiettivo terapeutico, la guarigione endoscopica è possibile con i farmaci anti-TNF α

• La remissione endoscopica potrebbe

rappresentare un obiettivo da perseguire

perché i pazienti con remissione endoscopica godono di migliore risposta clinica, minore

utilizzo di risorse sanitarie, migliore qualità

della vita

(13)

MUCOSAL HEALING WITH INFLIXIMAB - CROHN

Courtesy Prof. Rutgeerts – D’Haens – Van Assche, Leuven, Belgium

(14)

Rutgeerts

Rutgeerts P, etP, et al. Gastrointest Endoscal. Gastrointest Endosc 2006;63(3):433-2006;63(3):433-4242

•• Sottostudio dellSottostudio dell’’ACCENT I dedicato al confronto della ACCENT I dedicato al confronto della risposta endoscopica con il trattamento con

risposta endoscopica con il trattamento con infliximabinfliximab (in particolare q8w vs on

(in particolare q8w vs on demanddemand))

•• 99 pazienti consecutivi sottoposti a ripetuti 99 pazienti consecutivi sottoposti a ripetuti accertamenti endoscopici

accertamenti endoscopici

•• Endoscopia completa basale, w10 e w54Endoscopia completa basale, w10 e w54

•• Definizione di guarigione endoscopica:Definizione di guarigione endoscopica:

•• Paziente con ulcere in almeno 1/5 segmenti al Paziente con ulcere in almeno 1/5 segmenti al basale in cui al controllo successivo non si

basale in cui al controllo successivo non si osservano ulcere in alcuno dei 5 segmenti osservano ulcere in alcuno dei 5 segmenti

•• Conferma del Conferma del reviewerreviewer centrale (in cieco)centrale (in cieco)

•• Inoltre registrazione punteggio CDEISInoltre registrazione punteggio CDEIS

Guarigione endoscopica e prognosi

(15)

ACCENT I Study - Infliximab

All patients (N=545) Infliximab 5 mg/kg

Responders at W2 N=311 (57%)

Non-Responders at W2 N=311 (57%)

Single-Dose Group 3-Dose Induction Group 5 mg/kg 5 mg/kg Placebo

Week 0 Infusion

Week 2 Week 6 Week 14 Week 22 Week 30 Week 38 Week 46

Week 54 Evaluation

10 mg/kg

Crossover to 5 mg/kg

(16)

Rutgeerts P, et al. Gastrointest Endosc 2006;63(3):433-42

ENDPOINT OGGETTIVI: SCOMPARSA DELLE ULCERE NEI RESPONDER (CLINICI) ALLA

W2 CON IFX

0%

31%

0%

10%

20%

30%

40%

n=17 n=32

Episodic (single dose)

Combined scheduled maintenance (3- doses induction)

% patients randomised as responders with mucosal healing at w10

Week 10 (n=49) p=0.010

7%

50%

46%

53%

0%

20%

40%

60%

n=14 n=26 n=11 n=14

Episodic (single dose)

Combined scheduled maintenance

5 mg/kg scheduled maintenance

10 mg/kg scheduled maintenance

% patients randomised as responders with mucosal healing at W54

Week 54 (n=40)

NNT=3.23 NNT=2.33

ACCENT I Study - Infliximab

(17)

Rutgeerts P, et al. Gastroenterology 2004

GUARIGIONE ENDOSCOPICA E PROGNOSI

Pazienti senza alcuna guarigione (n=74)

Pazienti con guarigione ad 1 visita (10 o 54 sett)

(n=16)

Pazienti con guarigione ad

Ambo le visite (10 & 54 sett)

0%

8%

0 10 20 30 40 50

Ricoveri ospedalieri Interventi

Tasso per 100 pazienti (%)

0%

25%

46%

(34*) (4*) 0% (6*)

* Numero di eventi sul totale dei pazienti nel sottostudio endoscopico ACCENT I Study - Infliximab

(18)

“We studied MH during long-term treatment with IFX in 214 CD patients……

MH was associated with a significantly lower need

for major abdominal surgery (MAS) during long-term follow-up (14.1% of patients with MH needed MAS versus 38.4% of patients without MH; P < 0.0001).

CONCLUSIONS: MH induced by long-term

maintenance IFX treatment is associated with an improved long-term outcome of the disease

especially with a lower need for major abdominal surgeries”

Schnitzler F et al Inflamm Bowel Dis Sep 2009.

(19)

EXTEND STUDY DESIGN

Baseline Week 4

ADA 160 mg

ADA eow open-label ADAADA

40 mg eow Induction Induction

onlyonly*

Flare/nonresponse

(at/after Week 8)

Week 12

Week 2

Induction only Induction only*

ADA 40 mg eowADA

ADA weekly open-label

Randomization

N=135 N=129

Stratified by Week 4 CR-70 status

Colonoscopies

Primary Endpoint

ADA, adalimumab; eow, every other week; CR-70, drop in CDAI ≥70 from baseline.

*ADA induction-only with placebo maintenance; reinitiation of ADA for flare/nonresponse.

ADA 80 mg

Week 52

Week 8 Week 52

Flare/nonresponse

(at/after Week 8)

EXTEND Study - Adalimumab

(20)

Adalimumab + placebo

(N=65)

Adalimumab mantenimento

(N=64)

Tutti i pazienti (N=129)

Donne, % 63.1 62.5 62.8

Età media, anni 37 37 37

PCR≥10 mg/l, % 43 50* 47*

Durata media Crohn, aa 9.8 10.3 10.1

CDAI medio 321.1 318.7 319.9

SES-CD medio 17.5 16.1 16.8

Terapie concomitanti

5-ASA 19 (29%) 9 (14%) 28 (22%)

Immunomodulatori 25 (39%) 28 (44%) 53 (41%)

Steroidi 25 (39%) 9 (14%) 34 (26%)

Antibiotici per Crohn 7 (11%) 7 (11%) 14 (11%) Precedenti anti TNF 41 (63%) 37 (58%) 78 (61%)

Rutgeerts P, et al. DDW 2009

(21)

13 13

27 28

24

0 10 20 30 40 50

Week 12, ITT Week 12, Per Protocol Week 52, ITT Adalimumab Induction Only Continuous Adalimumab

8/61 17/62 0/61

% of Patients ^p<0.001

7/56 17/61

p=0.056 p=0.046

GUARIGIONE MUCOSALE COMPLETA CON ADALIMUMAB ALLA W12 & W52

NNT=6.66 NNT=4.16

15/62

(22)

GUARIGIONE MUCOSALE COMPLETA CON ADALIMUMAB ALLA W52: PAZIENTI CON

GUARIGIONE ALLA W12, ITT

47%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

Complete Mucosal Healing at Week 52 Among Patients Healed at Week 12

Adalimumab Induction Only Continuous Adalimumab

% of Patients

8/17 0/8

p=0.009

NNT=2.1

(23)

Feagan et al Gastroenterology 2008

(24)

Personal data, from M05-769 files

(25)

CONCLUSIONI

La sola efficacia clinica non è più un end- point sufficiente per l’ottimale gestione dei pazienti

Nella ricerca di end-point oggettivi e rilevanti per la prognosi, la guarigione endoscopica

sembra quindi avere un ruolo rilevante come marker di “outcome” favorevole

Tuttavia è ancora oggetto di validazione

sperimentale e non è ancora diffusamente

importato nella pratica clinica

(26)

% of Patients

p=0.012

REMISSIONE STABILE SENZA STEROIDI

NNT=2.5

4/9 1/25

(27)

PERCHÉ PERSEGUIRE LA GUARIGIONE MUCOSALE?

• Rationale clinico fornito da un modello clinico

facilmente studiabile: la prevenzione della recidiva post-chirurgica

• Induzione delle lesioni mucose parallela a sviluppo delle lesioni nei pazienti con re-infusione

dell’ultrafiltrato da ileostomia nell’ansa efferente

• I pazienti in cui viene reinfuso materiale effluente dalla stomia sviluppano lesioni

mucose, alterazioni biochimiche e infine recidiva clinica

Harper PH, et al. Gut 1985;26(3):279-84

D’Haens G, et al. Gastroenterology 1998;114(2):262-7 Ahmad T, et al. Gut 2005;54:A101-A102