Ammine
Esempi di ammine biologicamente attive
Nomenclatura delle Ammine
Classificazione delle Ammine
Primarie, secondarie o tertiarie
Definite dal numero di atomi di carbonio legati direttamente all’azoto
NH3
NH R
R' NH2
R
N R
R' R''
Alchilammine o Ammine Alifatiche N legato ad un gruppo alchilico
Arilammine o Ammine Aromatiche
N legato ad un gruppo arilico Primarie, secondarie o tertiarie
Definite dal numero di atomi di carbonio legati direttamente all’azoto
Classificazione delle Ammine
Due stili IUPAC
1) Come con gli alcoli: sostituire la finale –o dell’alcano con -ammina
2) Il nome del gruppo alchilico collegato alla desinenza -ammina
Nomenclatura delle Alchilammine Primarie (RNH2)
Esempi: alcune ammine primarie
CH3CHCH2CH2CH3 NH2
RNH2: un solo atomo di C direttamente legato ad N CH3CH2NH2
NH2
etanammina o etilammina
cicloesanammina o cicloesilammina
2-pentanammina o 1-metilbutilammina
Denominate come derivati dell’anilina
Nomenclatura delle Arilammine Primarie (ArNH2)
NH2
Esempi: alcune arilammine primarie
ArNH2: un solo atomo di C legato direttamente ad N
4-fluoroanilina p-fluoroanilina
5-bromo-2-etilanilina NH2
F
NH2
Br CH2CH3
Gruppi Amminici Come Sostituenti
4-amminobenzaldehyde p-amminobenzaldehyde
I gruppi amminici hanno una priorità inferiore ai gruppi OH ed agli stati di ossidazione più elevati del carbonio
In presenza di tali gruppi funzionali il gruppo amminico è trattato come un sostituente “ammino”
NH2 HC
HOCH2CH2NH2 O 2-amminoetanolo H2NCH2CH2CH2COOH Acido 4-amminobutanoico
Denominate come derivati N-alchilsostituiti dell’ammina primaria genitrice
L’ammina genitrice è sempre quella con la più lunga catena di atomi di carbonio
N viene utilizzato come indicatore di posizione dei gruppi alchilici sostituenti
Ammine Secondarie e Terziarie
Esempi
CH3NHCH2CH3 N-metiletanammina N-metiletilammina
CH3 N
CH3
N,N-dimetilcicloeptanammina N,N-dimetilcicloeptilammina
N-metil,N-propilbutanammina N-metil,N-propilbutilammina CH3NCH2CH2CH2CH3
CH2CH2CH3
Esempi NHCH2CH3
NO2 Cl
4-cloro-N-etil-3-nitroanilina
Acido ……….. benzoico
NHCH2CH3
COOH Cl
HO
Acido 2-cloro-5-etilammino-4-idrossibenzoico
Un atomo di azoto con 4 sostituenti è carico positivamente ed è denominato come un
derivato dello ione ammomio (NH4+).
Sali di Ammonio
CH3NH+ 3
Cl –
metilammonio cloruro
N CH3
H
CH2CH3
+ CF3CO2 –
N-etil-N-metilciclopentilammonio trifluoroacetato
Quando tutti e quattro gli atomi legati ad N sono carboni, lo ione è detto ione ammonio quaternario e i sali che lo contengono sono detti sali ammonici quaternari
Sali Ammonici Quaternari
CH2 + N CH3
CH3
CH3 I –
benziltrimetilammonio ioduro
Struttura e Legami
147 pm
106°
112°
Alchilammine
La coppia di elettroni non condivisi sull’azoto determina le proprietà delle ammine
Alchilammine
La caratteristica più rilevante è l’elevato
potenziale elettrostatico sull’atomo di azoto
Paragoniamo la geometria all’azoto della
metilammina, dell’anilina e della formammide Geometria all’azoto
Metilammina
Geometria piramidale all’N con ibridazione sp3
Formammide
Geometria planare all’N con ibridazione sp2 sp2 O C NH2 sp3 H
C NH2 H
H H
Paragoniamo la geometria all’azoto della
metilammina, dell’anilina e della formammide Geometria all’azoto
Metilammina
Geometria piramidale all’N con ibridazione sp3
Formammide
Geometria planare all’N con ibridazione sp2
sp3 sp2
L’angolo formato dal legame C—N con la bisettrice dell’angolo H—N—H fornisce una indicazione della geometria all’ N
Geometria all’azoto
sp2
180°
sp3
~125°
Si osservi che quest’angolo non coincide con la misura dell’angolo di legame H—N—H
L’angolo formato dal legame C—N con la bisettrice dell’angolo H—N—H fornisce una indicazione della geometria all’ N
Geometria all’azoto
sp2
180°
sp3
~125°
142.5°
Nella anilina la geometria dell’atomo di N è piramidale
Più vicina a quella della metilammina che a quella della formamide
Geometria all’azoto
142.5°
Geometria all’azoto
142.5°
L’ibridazione dell’N nell’anilina è collocata tra sp3 ed sp2
La coppia di elettroni non condivisi sull’N è delocalizzata più efficacemente sull’anello aromatico se N ha
un’ibridazione sp2 e la coppia di elettroni è in un orbitale p
La coppia di elettroni è attratta più efficacemente dall’N se è in un orbitale sp3 dell’N, piuttosto che in un orbitale p
L’effettiva ibridazione è un compromesso tra i due effetti, che massimizza la condizione di legame della coppia di elettroni
Mappe del Potenziale Elettrostatico dell’Anilina
Geometria dell’N non planare
La regione di maggiore potenziale negativo è l’N
Geometria dell’N planare Il potenziale negativo è distribuito tra l’N e l’anello aromatico
Proprietà Fisiche
Le ammine:
• sono più polari ed hanno punti di ebollizione più elevati degli alcani di peso molecolare
corrispondente
• sono meno polari ed hanno punti di ebollizione più bassi degli alcoli con peso molecolare
corrispondente
Proprietà Fisiche
CH3CH2CH3 CH3CH2NH2 CH3CH2OH
Momento dipolare (m):
Punto di ebollizione:
0 D 1.2 D 1.7 D
-42°C 17°C 78°C
I punti di ebollizione delle ammine isomeriche diminuiscono andando dalle ammine primarie alle terziarie
Le ammine primarie hanno due atomi di idrogeno legati all’N, in grado di formare legami di idrogeno intermolecolari
Le ammine secondarie ne hanno uno solo
Le ammine terziarie non hanno idrogeni che possano essere coinvolti in legami d’idrogeno intermolecolari
Proprietà Fisiche
CH3CH2NHCH3
CH3CH2CH2NH2 (CH3)3N
Punti di ebollizione: 50°C 34°C 3°C
Le Ammine Sono Chirali?
Teoricamente le ammine terziarie con tre sostituenti diversi dovrebbero essere chirali
Le Ammine Sono Chirali?
In pratica si riscontra che i due potenziali
enantiomeri sono in rapido equilibrio tra loro e non sono separabili
Le Ammine Sono Chirali?
I due enantiomeri si interconvertono a causa di un fenomeno detto Inversione Piramidale
Inversione Piramidale
Inversione Piramidale
La barriera energetica di interconversione è bassa L’equilibrio si stabilisce rapidamente
Basicità delle Ammine
Misure di Basicità
La basicità può essere misurata da:
1) Kb 2) pKb
3) Ka dell’acido coniugato 4) pKa dell’acido coniugato Ka x Kb = Kw
pKa + pkb = 14
Costante di Basicità (Kb) e pKb
Kb è la costante di equilibrio della reazione:
R3N • • + H OH ••
•• R3N
+
H –
• • OH ••
+ ••
Kb = [R3NH+][HO–] [R3N]
pKb = - log Kb
Ka e pKa dell’Acido Coniugato
Ka = [R3N][H+] [R3NH+] pKa = - log Ka
R3N • • R3N
+
H + H+
Ka è la costante di equilibrio per la reazione di dissociazione dell’acido coniugato dell’ammina
Methylammonium hydroxide
Methylamine
+
+ ••
••
•• -••
••
H ••
H H
H
CH3 - N H- O- H CH3 - N - H O- H
Kb = Keq [H 2 O] = [CH 3 NH3 +][OH -] = 4.37 x 10-4 [CH 3 NH2 ]
Come l’ammoniaca, anche le ammine sono basi deboli ed impartiscono pH basico alle soluzioni acquose
Basicità delle Ammine
pKb = - log Kb = 3,36 pKa = - log Ka = 10,64
Effetto della Struttura sulla Basicità
Le ammine alifatiche sono basi leggermente più forti dell’ammoniaca
Base Acido coniug. pKa pKb NH3 NH4+ 9.3 4.7 CH3CH2NH2 CH3CH2NH3+ 10.8 3.2 Basicità delle ammine in soluzione acquosa
Acido più debole Base più forte
Effetto della Struttura sulla Basicità
Le ammine alifatiche sono basi leggermente più forti dell’ammoniaca
Le ammine alifatiche differiscono molto poco in basicità
Ammina Acido Coniug. pKa pKb NH3 NH4+ 9.3 4.7 CH3CH2NH2 CH3CH2NH3+ 10.6 3.4 (CH3CH2)2NH (CH3CH2)2NH2+ 10.9 3.1
(CH3CH2)3N (CH3CH2)3NH+ 10.95 3.05 Basicità delle Ammine in Soluzione Acquosa
Si noti che la differenza di basicità tra ammine primarie, secondarie e terziarie è di solo 0.3 unità di pK
Effetto della Struttura sulla Basicità
Le ammine alifatiche sono basi leggermente più forti dell’ammoniaca
Le ammine alifatiche differiscono molto poco in basicità
Le ammine aromatiche sono basi molto più deboli dell’ammoniaca
Ammina Acido Coniug. pKa
NH3 NH4+ 9.3
CH3CH2NH2 CH3CH2NH3+ 10.8 (CH3CH2)2NH (CH3CH2)2NH2+ 11.1 (CH3CH2)3N (CH3CH2)3NH+ 11.8 C6H5NH2 C6H5NH3+ 4.6
Basicità delle Ammine in Soluzione Acquosa
Le ammine primarie sono leggermente più basiche delle secondarie e queste
più basiche delle terziarie perché l’acido coniugato può formare più ponti a idrogeno E quindi essere più stabilizzato
Basicità delle Ammine Aromatiche
Cyclohexyl- amine
NH2
NH2
NH3 +
NH3 + pKb = 9.37
Kb = 4.3 x 10-10 Aniline
OH-
OH- pKb = 3.34
Kb = 4.5 x 10-4 + H2 O
+ H2 O
Cyclohexylammonium hydroxide
Anilinium hydroxide
Le ammine aromatiche sono considerevolmente meno basiche di quelle alifatiche
Le ammine aromatiche sono molto meno basiche delle ammine alifatiche in quanto il doppietto
elettronico solitario sull’azoto è coinvolto nella delocalizzazione con il sistema p del benzene
N N N
H H H H
H N
H H
H + + +
Interaction of the electron pair on nitrogen with the pi system of the aromatic ring
Basicità delle Ammine Aromatiche
Minore Basicità delle Ammine Aromatiche
NH•• 2 + H OH ••
••
NH3 +
+ –
• • OH ••
••
L’anilina è stabilizzata dalla coniugazione della coppia di elettroni sull’azoto con il sistema p dell’anello aromatico
Questa stabilizzazione viene persa con la protonazione
C6H5NH2 (C6H5)2NH (C6H5)3N Kb 3.8 x 10-10 6 x 10-14 ~10-19
La maggiore delocalizzazione della coppia di elettroni rende la difenilammina meno basica della anilina
Per lo stesso motivo la trifenilammina è una base ancora più debole
Minore Basicità delle Ammine Aromatiche
Effetti dei Sostituenti sulla Basicità delle Arilammine
I gruppi alchilici legati all’anello incrementano leggermente la basicità (meno di 1 unità di pK)
I gruppi ad attrazione elettronica (EWG)
diminuiscono la basicità e possono avere effetti molto marcati, specialmente quando si trovano in posizione orto/para
X pKb pKa
H 9.4 4.6
CH3 8.7 5.3
CF3 11.5 2.5
NO2 13.0 1.0
Basicità delle Arilammine
X NH2 X NH3+
p-Nitroanilina
NH2 O
N O
– • • •• • •
••
+
• •
••
p-Nitroanilina
NH2 O
N O
– • • •• • •
••
+
• •
••
O N O
– • • •• • •
•• • •
• •
–
NH+ 2 +
La coppia di elettroni dell’N amminico è ulteriormente delocalizzata per l’effetto coniugativo di attrazione
elettronica del nitro gruppo in para
La stabilizzazione dovuta alla delocalizzazione viene perduta a causa della protonazione
L’Effetto è Cumulativo
L’Anilina è:
3.800 volte più basica della p-nitroanilina
~1,000,000,000 di volte più basica della 2,4- dinitroanilina
NO2 NH2
NO2 NH2
NO2
Metodi di Preparazione
delle Ammine
Metodi per la Formazione del Legame C—N
Sostituzione Nucleofila di alogenuri e solfonati alchilici con nucleofili azotati
Sostituzione nucleofila di a-alogenoacidi con ammoniaca
Apertura nucleofila degli anelli ossiranici (epossidi) con ammoniaca
Addizione nucleofila di nucleofili azotati ad aldeidi e chetoni
Nitrazione di areni
Sostituzione nucleofila acilica
Trasposizione di Hoffmann
Preparazione delle Ammine Mediante
Alchilazione dell’Ammoniaca
Alchilazione dell’Ammoniaca La reazione desiderata è una SN2:
2 NH3 + R—X R—NH2 + NH4X
•• • •
R X
••
•• • •
X ••
• •
– via:
H3N • • H3N + R
+ +
quindi:
H3N • • + H N H
H + R
H3N + H
+ N H
H
• R
•
Alchilazione dell’Ammoniaca Purtroppo il metodo non dà buoni risultati
Abitualmente fornisce una miscela di ammina primaria, secondaria e terziaria, oltre al sale ammonico quaternario
NH3 RX
RNH2 RX
R2NH
RX R3N R4N + RX
X –
Esempio
CH3(CH2)6CH2Br NH3
CH3(CH2)6CH2NH2 (45%)
+
CH3(CH2)6CH2NHCH2(CH2)6CH3 (43%)
La reazione della ottilammina con 1-bromoottano fornisce N,N-diottilammina
L’ottilammina che si è formata compete con l’ammoniaca nella reazione con il rimanente 1-bromoottano
Anche la N,N-diottilammina, una volta formata, compete nella SN2 con 1-bromoottano, con formazione di ammina terziaria
La Sintesi di Gabriel delle
Alchilammine Primarie
Fornisce ammine primarie pure, non contaminate da ammine superiori
Utilizza una reazione SN2 su un alogenuro alchilico per la formazione del legame C—N
Il nucleofilo azotato è la N-potassioftalimmide Sintesi di Gabriel
O
O
• N
• • •
– K +
L’effetto di attrazione elettronica dei carbonili
impartisce caratteristiche acide al protone sull’N Il pKa della ftalimmide è 8.3 (Ka 5,0x10-9)
La N-potassioftalimmide è preparata facilmente per reazione della ftalimmide con KOH
N-Potassioftalimmide
O
O
• N
• • •
– K + O
O
• NH
•
KOH
N-Potassioftalimmide come nucleofilo
O
O
• N
• • •
– ••
• •
R X + ••
O
O
N R
• •
+ •• X • •
••
• •
– SN2
Formazione della N-alchilftalimmide
La reazione si arresta alla monoalchilazione
L’alchil ftalimmide è un nucleofilo molto debole a causa
dell’effetto di attrazione elettronica dei gruppi carbonilici, che delocalizzano la coppia di elettroni dell’N
Scissione della Alchilftalimmide Rilascio dell’Ammina Primaria Pura
O
O
N R
• • + H2O
H2N R +
CO2H
CO2H acido o base
Idrolisi dell’immide:
una sostituzione nucleofila acilica
Scissione della Alchilftalimmide Rilascio dell’Ammina Primaria Pura
L’idrazinolisi è una efficace metodica alternativa per il rilascio dell’ammina primaria dalla alchilftalimmide
O
O
N R
• •
H2N R +
O
O
NH NH H2NNH2
C2H5OH D
Esempio O
O
• N
• • •
– K +
+ C6H5CH2Cl DMF
Esempio O
O
• N
• • •
– K +
+ C6H5CH2Cl
O
O
N CH2C6H5
• •
DMF
(74%)
Esempio
+ C6H5CH2NH2
O
O
N CH2C6H5
• •
H2NNH2
(97%) O
O
NH NH
C2H5OH D