Nomenclatura delle Ammine

Ammine

Esempi di ammine biologicamente attive

Nomenclatura delle Ammine

Classificazione delle Ammine

Primarie, secondarie o tertiarie

Definite dal numero di atomi di carbonio legati direttamente all’azoto

NH₃

NH R

R' NH2

R

N R

R' R''

Alchilammine o Ammine Alifatiche N legato ad un gruppo alchilico

Arilammine o Ammine Aromatiche

N legato ad un gruppo arilico Primarie, secondarie o tertiarie

Definite dal numero di atomi di carbonio legati direttamente all’azoto

Classificazione delle Ammine

Due stili IUPAC

1) Come con gli alcoli: sostituire la finale –o dell’alcano con -ammina

2) Il nome del gruppo alchilico collegato alla desinenza -ammina

Nomenclatura delle Alchilammine Primarie (RNH₂)

Esempi: alcune ammine primarie

CH₃CHCH₂CH₂CH₃ NH₂

RNH₂: un solo atomo di C direttamente legato ad N CH₃CH₂NH₂

NH₂

etanammina o etilammina

cicloesanammina o cicloesilammina

2-pentanammina o 1-metilbutilammina

Denominate come derivati dell’anilina

Nomenclatura delle Arilammine Primarie (ArNH₂)

NH₂

Esempi: alcune arilammine primarie

ArNH₂: un solo atomo di C legato direttamente ad N

4-fluoroanilina p-fluoroanilina

5-bromo-2-etilanilina NH₂

F

NH₂

Br CH₂CH₃

Gruppi Amminici Come Sostituenti

4-amminobenzaldehyde p-amminobenzaldehyde

 I gruppi amminici hanno una priorità inferiore ai gruppi OH ed agli stati di ossidazione più elevati del carbonio

 In presenza di tali gruppi funzionali il gruppo amminico è trattato come un sostituente “ammino”

NH₂ HC

HOCH₂CH₂NH₂ O 2-amminoetanolo H₂NCH₂CH₂CH₂COOH Acido 4-amminobutanoico

Denominate come derivati N-alchilsostituiti dell’ammina primaria genitrice

L’ammina genitrice è sempre quella con la più lunga catena di atomi di carbonio

N viene utilizzato come indicatore di posizione dei gruppi alchilici sostituenti

Ammine Secondarie e Terziarie

Esempi

CH₃NHCH₂CH₃ N-metiletanammina N-metiletilammina

CH₃ N

CH₃

N,N-dimetilcicloeptanammina N,N-dimetilcicloeptilammina

N-metil,N-propilbutanammina N-metil,N-propilbutilammina CH₃NCH₂CH₂CH₂CH₃

CH₂CH₂CH₃

Esempi NHCH₂CH₃

NO₂ Cl

4-cloro-N-etil-3-nitroanilina

Acido ……….. benzoico

NHCH₂CH₃

COOH Cl

HO

Acido 2-cloro-5-etilammino-4-idrossibenzoico

Un atomo di azoto con 4 sostituenti è carico positivamente ed è denominato come un

derivato dello ione ammomio (NH₄⁺).

Sali di Ammonio

CH₃NH+ ₃

Cl –

metilammonio cloruro

N CH₃

H

CH₂CH₃

+ CF₃CO₂ –

N-etil-N-metilciclopentilammonio trifluoroacetato

Quando tutti e quattro gli atomi legati ad N sono carboni, lo ione è detto ione ammonio quaternario e i sali che lo contengono sono detti sali ammonici quaternari

Sali Ammonici Quaternari

CH₂ + N CH₃

CH₃

CH₃ I –

benziltrimetilammonio ioduro

Struttura e Legami

147 pm

106°

112°

Alchilammine

La coppia di elettroni non condivisi sull’azoto determina le proprietà delle ammine

Alchilammine

La caratteristica più rilevante è l’elevato

potenziale elettrostatico sull’atomo di azoto

Paragoniamo la geometria all’azoto della

metilammina, dell’anilina e della formammide Geometria all’azoto

Metilammina

 Geometria piramidale all’N con ibridazione sp³

Formammide

 Geometria planare all’N con ibridazione sp² sp² O C NH₂ sp³ H

C NH₂ H

H H

Paragoniamo la geometria all’azoto della

metilammina, dell’anilina e della formammide Geometria all’azoto

Metilammina

 Geometria piramidale all’N con ibridazione sp³

Formammide

 Geometria planare all’N con ibridazione sp²

sp³ sp²

L’angolo formato dal legame C—N con la bisettrice dell’angolo H—N—H fornisce una indicazione della geometria all’ N

Geometria all’azoto

sp²

180°

sp³

~125°

Si osservi che quest’angolo non coincide con la misura dell’angolo di legame H—N—H

L’angolo formato dal legame C—N con la bisettrice dell’angolo H—N—H fornisce una indicazione della geometria all’ N

Geometria all’azoto

sp²

180°

sp³

~125°

142.5°

Nella anilina la geometria dell’atomo di N è piramidale

Più vicina a quella della metilammina che a quella della formamide

Geometria all’azoto

142.5°

Geometria all’azoto

142.5°

 L’ibridazione dell’N nell’anilina è collocata tra sp³ ed sp²

 La coppia di elettroni non condivisi sull’N è delocalizzata più efficacemente sull’anello aromatico se N ha

un’ibridazione sp² e la coppia di elettroni è in un orbitale p

 La coppia di elettroni è attratta più efficacemente dall’N se è in un orbitale sp³ dell’N, piuttosto che in un orbitale p

 L’effettiva ibridazione è un compromesso tra i due effetti, che massimizza la condizione di legame della coppia di elettroni

Mappe del Potenziale Elettrostatico dell’Anilina

Geometria dell’N non planare

La regione di maggiore potenziale negativo è l’N

Geometria dell’N planare Il potenziale negativo è distribuito tra l’N e l’anello aromatico

Proprietà Fisiche

Le ammine:

• sono più polari ed hanno punti di ebollizione più elevati degli alcani di peso molecolare

corrispondente

• sono meno polari ed hanno punti di ebollizione più bassi degli alcoli con peso molecolare

corrispondente

Proprietà Fisiche

CH₃CH₂CH₃ CH₃CH₂NH₂ CH₃CH₂OH

Momento dipolare (m):

Punto di ebollizione:

0 D 1.2 D 1.7 D

-42°C 17°C 78°C

 I punti di ebollizione delle ammine isomeriche diminuiscono andando dalle ammine primarie alle terziarie

 Le ammine primarie hanno due atomi di idrogeno legati all’N, in grado di formare legami di idrogeno intermolecolari

 Le ammine secondarie ne hanno uno solo

 Le ammine terziarie non hanno idrogeni che possano essere coinvolti in legami d’idrogeno intermolecolari

Proprietà Fisiche

CH₃CH₂NHCH₃

CH₃CH₂CH₂NH₂ (CH₃)₃N

Punti di ebollizione: 50°C 34°C 3°C

Le Ammine Sono Chirali?

Teoricamente le ammine terziarie con tre sostituenti diversi dovrebbero essere chirali

Le Ammine Sono Chirali?

In pratica si riscontra che i due potenziali

enantiomeri sono in rapido equilibrio tra loro e non sono separabili

Le Ammine Sono Chirali?

I due enantiomeri si interconvertono a causa di un fenomeno detto Inversione Piramidale

Inversione Piramidale

Inversione Piramidale

La barriera energetica di interconversione è bassa L’equilibrio si stabilisce rapidamente

Basicità delle Ammine

Misure di Basicità

La basicità può essere misurata da:

1) K_b 2) pK_b

3) K_a dell’acido coniugato 4) pK_a dell’acido coniugato K_a x K_b = K_w

pK_a + pk_b = 14

Costante di Basicità (K_b) e pK_b

K_b è la costante di equilibrio della reazione:

R₃N ^• _• + H OH ^••

•• R₃N

+

H –

• • OH ^••

+ ••

K_b = [R₃NH⁺][HO^–] [R₃N]

pK_b = - log K_b

K_a e pK_a dell’Acido Coniugato

K_a = [R₃N][H⁺] [R₃NH⁺] pK_a = - log K_a

R₃N ^• _• R₃N

+

H + H⁺

K_a è la costante di equilibrio per la reazione di dissociazione dell’acido coniugato dell’ammina

Methylammonium hydroxide

Methylamine

+

+ ^••

••

•• -^••

••

H ••

H H

H

CH₃ - N H- O- H CH₃ - N - H O- H

K_b = K_eq [H ₂ O] = [CH ₃ NH₃ ⁺][OH ^-] = 4.37 x 10^-4 [CH ₃ NH₂ ]

Come l’ammoniaca, anche le ammine sono basi deboli ed impartiscono pH basico alle soluzioni acquose

Basicità delle Ammine

pK_b = - log K_b = 3,36 pK_a = - log K_a = 10,64

Effetto della Struttura sulla Basicità

 Le ammine alifatiche sono basi leggermente più forti dell’ammoniaca

Base Acido coniug. pK_a pK_b NH₃ NH₄⁺ 9.3 4.7 CH₃CH₂NH₂ CH₃CH₂NH₃⁺ 10.8 3.2 Basicità delle ammine in soluzione acquosa

Acido più debole Base più forte

Effetto della Struttura sulla Basicità

 Le ammine alifatiche sono basi leggermente più forti dell’ammoniaca

 Le ammine alifatiche differiscono molto poco in basicità

Ammina Acido Coniug. pK_a pK_b NH₃ NH₄⁺ 9.3 4.7 CH₃CH₂NH₂ CH₃CH₂NH₃⁺ 10.6 3.4 (CH₃CH₂)₂NH (CH₃CH₂)₂NH₂⁺ 10.9 3.1

(CH₃CH₂)₃N (CH₃CH₂)₃NH⁺ 10.95 3.05 Basicità delle Ammine in Soluzione Acquosa

Si noti che la differenza di basicità tra ammine primarie, secondarie e terziarie è di solo 0.3 unità di pK

Effetto della Struttura sulla Basicità

 Le ammine alifatiche sono basi leggermente più forti dell’ammoniaca

 Le ammine alifatiche differiscono molto poco in basicità

 Le ammine aromatiche sono basi molto più deboli dell’ammoniaca

Ammina Acido Coniug. pK_a

NH₃ NH₄⁺ 9.3

CH₃CH₂NH₂ CH₃CH₂NH₃⁺ 10.8 (CH₃CH₂)₂NH (CH₃CH₂)₂NH₂⁺ 11.1 (CH₃CH₂)₃N (CH₃CH₂)₃NH⁺ 11.8 C₆H₅NH₂ C₆H₅NH₃⁺ 4.6

Basicità delle Ammine in Soluzione Acquosa

Le ammine primarie sono leggermente più basiche delle secondarie e queste

più basiche delle terziarie perché l’acido coniugato può formare più ponti a idrogeno E quindi essere più stabilizzato

Basicità delle Ammine Aromatiche

Cyclohexyl- amine

NH₂

NH₂

NH₃ ⁺

NH₃ ⁺ pK_b = 9.37

K_b = 4.3 x 10^-10 Aniline

OH^-

OH^- pK_b = 3.34

K_b = 4.5 x 10^-4 + H₂ O

+ H₂ O

Cyclohexylammonium hydroxide

Anilinium hydroxide

Le ammine aromatiche sono considerevolmente meno basiche di quelle alifatiche

Le ammine aromatiche sono molto meno basiche delle ammine alifatiche in quanto il doppietto

elettronico solitario sull’azoto è coinvolto nella delocalizzazione con il sistema p del benzene

N N N

H H H H

H N

H H

H _{+ + +}

Interaction of the electron pair on nitrogen with the pi system of the aromatic ring

Basicità delle Ammine Aromatiche

Minore Basicità delle Ammine Aromatiche

NH^•• ₂ + H OH ^••

••

NH₃ +

+ –

• • OH ^••

••

L’anilina è stabilizzata dalla coniugazione della coppia di elettroni sull’azoto con il sistema p dell’anello aromatico

Questa stabilizzazione viene persa con la protonazione

C₆H₅NH₂ (C₆H₅)₂NH (C₆H₅)₃N K_b 3.8 x 10^-10 6 x 10^-14 ~10^-19

La maggiore delocalizzazione della coppia di elettroni rende la difenilammina meno basica della anilina

Per lo stesso motivo la trifenilammina è una base ancora più debole

Minore Basicità delle Ammine Aromatiche

Effetti dei Sostituenti sulla Basicità delle Arilammine

 I gruppi alchilici legati all’anello incrementano leggermente la basicità (meno di 1 unità di pK)

 I gruppi ad attrazione elettronica (EWG)

diminuiscono la basicità e possono avere effetti molto marcati, specialmente quando si trovano in posizione orto/para

X pK_b pK_a

H 9.4 4.6

CH₃ 8.7 5.3

CF₃ 11.5 2.5

NO₂ 13.0 1.0

Basicità delle Arilammine

X NH₂ X NH₃⁺

p-Nitroanilina

NH₂ O

N O

– • • •• • •

••

+

• •

••

p-Nitroanilina

NH₂ O

N O

– • • •• • •

••

+

• •

••

O N O

– • • •• • •

•• • •

• •

–

NH+ ₂ +

La coppia di elettroni dell’N amminico è ulteriormente delocalizzata per l’effetto coniugativo di attrazione

elettronica del nitro gruppo in para

La stabilizzazione dovuta alla delocalizzazione viene perduta a causa della protonazione

L’Effetto è Cumulativo

 L’Anilina è:

 3.800 volte più basica della p-nitroanilina

 ~1,000,000,000 di volte più basica della 2,4- dinitroanilina

NO₂ NH₂

NO₂ NH₂

NO₂

Metodi di Preparazione

delle Ammine

Metodi per la Formazione del Legame C—N

 Sostituzione Nucleofila di alogenuri e solfonati alchilici con nucleofili azotati

 Sostituzione nucleofila di a-alogenoacidi con ammoniaca

 Apertura nucleofila degli anelli ossiranici (epossidi) con ammoniaca

 Addizione nucleofila di nucleofili azotati ad aldeidi e chetoni

 Nitrazione di areni

 Sostituzione nucleofila acilica

 Trasposizione di Hoffmann

Preparazione delle Ammine Mediante

Alchilazione dell’Ammoniaca

Alchilazione dell’Ammoniaca La reazione desiderata è una S_N2:

2 NH₃ + R—X R—NH₂ + NH₄X

•• • •

R X

••

•• • •

X ••

• •

– via:

H₃N ^• _• H₃N + R

+ +

quindi:

H₃N ^• _• + H N H

H + R

H₃N + H

+ N H

H

• R

•

Alchilazione dell’Ammoniaca Purtroppo il metodo non dà buoni risultati

Abitualmente fornisce una miscela di ammina primaria, secondaria e terziaria, oltre al sale ammonico quaternario

NH₃ RX

RNH₂ RX

R₂NH

RX R₃N R₄N + RX

X –

Esempio

CH₃(CH₂)₆CH₂Br NH₃

CH₃(CH₂)₆CH₂NH₂ (45%)

+

CH₃(CH₂)₆CH₂NHCH₂(CH₂)₆CH₃ (43%)

La reazione della ottilammina con 1-bromoottano fornisce N,N-diottilammina

L’ottilammina che si è formata compete con l’ammoniaca nella reazione con il rimanente 1-bromoottano

Anche la N,N-diottilammina, una volta formata, compete nella S_N2 con 1-bromoottano, con formazione di ammina terziaria

La Sintesi di Gabriel delle

Alchilammine Primarie

Fornisce ammine primarie pure, non contaminate da ammine superiori

Utilizza una reazione S_N2 su un alogenuro alchilico per la formazione del legame C—N

Il nucleofilo azotato è la N-potassioftalimmide Sintesi di Gabriel

O

O

• N

• • •

– K +

L’effetto di attrazione elettronica dei carbonili

impartisce caratteristiche acide al protone sull’N Il pKa della ftalimmide è 8.3 (Ka 5,0x10^-9)

La N-potassioftalimmide è preparata facilmente per reazione della ftalimmide con KOH

N-Potassioftalimmide

O

O

• N

• • •

– K + O

O

• NH

•

KOH

N-Potassioftalimmide come nucleofilo

O

O

• N

• • •

– ••

• •

R X + ••

O

O

N R

• •

+ ^•• X ^• _•

••

• •

– S_N2

Formazione della N-alchilftalimmide

La reazione si arresta alla monoalchilazione

L’alchil ftalimmide è un nucleofilo molto debole a causa

dell’effetto di attrazione elettronica dei gruppi carbonilici, che delocalizzano la coppia di elettroni dell’N

Scissione della Alchilftalimmide Rilascio dell’Ammina Primaria Pura

O

O

N R

• • + H₂O

H₂N R +

CO₂H

CO₂H acido o base

Idrolisi dell’immide:

una sostituzione nucleofila acilica

Scissione della Alchilftalimmide Rilascio dell’Ammina Primaria Pura

L’idrazinolisi è una efficace metodica alternativa per il rilascio dell’ammina primaria dalla alchilftalimmide

O

O

N R

• •

H₂N R +

O

O

NH NH H₂NNH₂

C₂H₅OH D

Esempio O

O

• N

• • •

– K +

+ C₆H₅CH₂Cl DMF

Esempio O

O

• N

• • •

– K +

+ C₆H₅CH₂Cl

O

O

N CH₂C₆H₅

• •

DMF

(74%)

Esempio

+ C₆H₅CH₂NH₂

O

O

N CH₂C₆H₅

• •

H₂NNH₂

(97%) O

O

NH NH

C₂H₅OH D