Daniela Mosci
Master EBP e Metodologia della Ricerca Clinico Assistenziale
1. Definizione 1. Definizione
•Studi prospettici o retrospettivi caratterizzati dall’assenza di intervento attivo da parte dei ricercatori, che si limitano a osservare i fenomeni.
•Si contrappongono agli studi sperimentali, definiti anche trial o sperimentazioni cliniche, caratterizzati dall’intervento attivo dello sperimentatore e sempre prospettici.
Gimbe news, 2010, num 3, pp 15-16
Le domande a cui rispondono gli Le domande a cui rispondono gli studi clinici
studi clinici
Domanda Obiettivo Disegno
Eziologia/danno Valutare i fattori di rischio di malattia (solitamente uno)
Studio di coorte con coorte concorrente prospettica Caso controllo Prognosi Valutare la storia naturale di malattia e
la potenza dei fattori prognostici
Studio di coorte senza coorte concorrente prospettico o retrospettivo RCT
Diagnosi Valutare l’accuratezza dei test diagnostici
Studio cross sectional
Terapia Valutare l’efficacia degli interventi sanitari: preventivi, terapeutici, assistenziali, educazionali, riabilitativi, etc
RCT
Trial non randomizzato Trial non controllato
Studi eziologici Studi eziologici
•Studi che valutano la presenza di una associazione tra uno o più fattori di rischio e l’insorgenza di una patologia.
•Es: La dieta vegetariana riduce il metabolismo basale?
•Il consumo di alimenti a base di soia aumento il rischio di neoplasie?
•Il consumo di cioccolato fondente riduce il rischio di malattia cardiovascolare?
Studi di coorte
Prospettici
Studi di coorte
Retrospettivi
Studio di coorte con coorte concorrente: eziologia
08/10/2014 9
Pazienti eleggibili
Esposti
Non esposti
Outcome
No outcome
Outcome
No outcome
Direzione della raccolta dati: esposizione Outcome
Studio caso controllo
08/10/2014 10
Pazienti eleggibili Outcome
Non outcome Esposti
Non esposti
Esposti
Non esposti
Direzione della raccolta dati: Outcome esposizione
Pazienti eleggibili
Esposti
Non esposti
Outcome
No outcome Outcome
No outcome Outcome
No outcome Outcome
No outcome
Outcome
No outcome
Caso controllo - Retrospettivo Coorte - Prospettico
Tempo Tempo
Studi eziologici
Studio di coorte
Studio di coorte Studio di coorte
I bias negli studi osservazionali I bias negli studi osservazionali
•Bias di selezione
•Bias di accertamento
•Attrito
Domanda eziologica Domanda eziologica
L’assunzione di caffè nelle donne aumenta il rischio di ictus?
Cosa occorre valutare Cosa occorre valutare
•Validità interna
•Rilevanza clinica
•Validità esterna
08/10/2014 20
Prima di leggere uno studio Prima di leggere uno studio
•Lo studio si basa su una domanda di ricerca chiaramente formulata?
•Una domanda di ricerca è chiaramente formulata se sono indicati la popolazione studiata, l’esposizione studiata, i risultati considerati: dall’abstract riuscite a ricostruire il pico?
08/10/2014
21 22
Prima di leggere uno studio2 Prima di leggere uno studio2
•2. Gli autori hanno utilizzato il disegno di studio adeguato?
Validit
Validità à interna interna
•In uno studio epidemiologico, il termine bias si riferisce a qualsiasi errore sistematico che porti ad una stima errata dell’associazione tra l’esposizione e l’esito.
•In uno studio sull’eziologia possiamo incontrare:
•Selection bias
•Fattori di confondimento
•Information bias
•Follow up non sufficientemente lungo e completo
1. Verifica la presenza di selection 1. Verifica la presenza di selection bias:
bias:
•Vi erano gruppi di pazienti chiaramente definiti, simili in tutto, tranne che per l’esposizione al trattamento?
BASSO RISCHIO DI BIAS ALTO RISCHIO DI BIAS
Exposed and unexposed drawn for same administrative data base of patients presenting at same points of care over the same time frame
Exposed and unexposed presenting to different points of care or over a different time frame
1. Verifica la presenza di selection 1. Verifica la presenza di selection bias:
bias:
•Vi erano gruppi di pazienti chiaramente definiti, simili in tutto, tranne che per l’esposizione al trattamento?
08/10/2014 26
I gruppi sono stati selezionati attraverso criteri diversi
BIAS DI SELEZIONE
I gruppi sono stati selezionati attraverso gli stessi criteri ma al loro
interno presentano una diversa distribuzione dei determinanti
ANALISI STATISTICA
Caratteristiche dei gruppi negli Caratteristiche dei gruppi negli studi osservazionali
studi osservazionali
•La mancanza di randomizzazione determina il fatto che si creino due gruppi non omogenei, in cui le differenze osservate possono avere ripercussione sugli esiti, al di là della esposizione all’agente eziologico studiato.
08/10/2014 27
Cosa verificare?
Cosa verificare?
•Verificare che i criteri di inclusione nei due gruppi siano identici (il problema non si pone se i gruppi nascono dalla stessa coorte).
•Verificare la distribuzione dei determinanti consultando la Tabella 1 dello studio.
08/10/2014 28
Fattori di confondimento Fattori di confondimento
•Una delle fonti di bias di selezione è rappresentato dai fattori di confondimento.
•Questi sono le variabili associate sia
all’esposizione, sia all’esito e possono distorcere i risultati degli studi.
08/10/2014 31
Variabile di confondimento Variabile di confondimento
•Nell’ambito della valutazione tra l’esistenza della associazione tra un agente eziologico e l’insorgenza di una patologia, il fattore di confondimento è un fattore associato all’esposizione, che modifica in modo indipenente il rischio di sviluppare la patologia di interesse.
•Se la prevalenza di questi altri fattori differisce tra i gruppi comparati, verrà distorta la associazione osservata tra la patologia e l’esposizione in studio.
Fattori di confondimento Fattori di confondimento
•Esiste una relazione tra l’assunzione di caffè e l’insorgenza del tumore del polmone?
08/10/2014
33
È un fattore di rischio noto per Si presenta in
associazione con
…, ma non deriva da …
Esempio Esempio
•Esiste una relazione tra genere e insorgenza delle lesioni da pressione?
•Lo studio di Margolis e al, presenta un rischio relativo non adattato pari a 0,78, (CI 95% 0,70- 0,88), ma considerando i fattori potenziali di confondimento, quali l’età e le patologie
concomitanti, il rischio relativo diventa 1,01 (CI 95%
0,89-1,15).
•Le variabili di confondimento in questo caso erano rappresentate dall’età e dalle patologie
concomitanti.
08/10/2014 34
Stratificazione: studio caso controllo su consumo di alcool ed IMA
Consumo di alcool IMA
Come devono essere trattati i Come devono essere trattati i confondenti
confondenti
•In fase di disegno:
•Randomizzazione (NON E’ POSSIBILE)
•Restrizione: esclusione dei soggetti che presentano la variabile di confondimento;
•Matching (o appaiamento): costruzione di un campione in cui nei due gruppi siano presenti soggetti che presentano in modo analogo la variabile di confondimento;
Come devono essere trattati i Come devono essere trattati i confondenti
confondenti
•In fase di analisi:
•Stratificazione;
•Analisi multivariate.
08/10/2014 37
Analisi multivariata Analisi multivariata
•Consiste nell’utilizzo di modelli matematici che consentono di valutare simultaneamente il potenziale effetto confondente di più variabili.
•Sono esempidi analilsi multivariata:
•Regressione multipla lineare (parametri continui)
•Regressione logistica (misure di associazione di varie esposizioni)
•…
08/10/2014 38
08/10/2014 3
9
2. Verifica la presenza di 2. Verifica la presenza di information bias
information bias
•L’esposizione al trattamento e gli esiti clinici sono stati misurati nella stessa maniera in entrambe i gruppi?
•La valutazione degli esiti deve essere fatta con la stessa accuratezza nei due gruppi. Se fatta in modo più accurato nel gruppo degli esposti si rileverebbe una associazione non reale.
08/10/2014 40
Misclassificazione
•Differenziale: la classificazione avviene in modo più accurato in un gruppo, rispetto all’altro (es. recall bias nelle mamme di bimbi con patologia)
•Risultato: si può vedere unaassociazione che non c’è.
•Non differenziale: gli errori di
misclassificazione sono distribuiti in modo uguale nei due gruppi.
•Risultato: se c’è una associazione può non vedersi.
Fonti di Information bias Fonti di Information bias
•Bias nell’estrazione dei dati dalle cartelle
•Bias nel condurre le interviste
•Bias che derivano da interviste surrogate
•Bias di sorveglianza
•Recall bias
•Reporting bias
Interviste surrogate Interviste surrogate
•Se i dati sono raccolti da un surrogato del soggetto in studio (coniuge o figlio) le informazioni possono essere molto distorte.
(sapreste riferire le abitudini alimentari piuttosto che le esposizioni professionali di un genitore non convivente?)
•Esistono evidenze che le vedove, quando intervistate rispetto ai loro coniugi, tendono a riferire stili di vita o livelli occupazionali più alti rispetto al reale o addirittura a negare tabagismo o alcolismo.
08/10/2014 43
Bias di sorveglianza Bias di sorveglianza
•Alcuni gruppi di pazienti possono essere monitorati meglio di altri e quindi possono essere individuati fattori eziologici non reali (es.
associazione tra terapia anticoncezionale orale e tromboflebiti).
08/10/2014 44
Recall bias
08/10/2014 45
Casi (con malformazioni
congenite)
Controlli (senza malformazioni
congenite) Ipotizziamo che:
La vera incidenza di infezione (%) sia
15 15
Le infezioni ricordate siano (%) 60 10
I risultati saranno:
Tasso di infezione come valutati dagli intervistatori
9.0 1.5
RR = 1
OR = 6
Reporting bias (wish bias) Reporting bias (wish bias)
•Il soggetto può essere riluttante a riportare esposizioni o stili di vita e quindi fornire dati non corretti.
•(es. studio sull’associazione tra aborto indotto e tumore del seno)
08/10/2014 46
Information bias: cosa dobbiamo Information bias: cosa dobbiamo verificare?
verificare?
•Ci fidiamo di più di uno studio se:
•Gli esiti sono raccolti mediante misure di rilevazione oggettive.
•Chi effettua la rilevazione dell’esposizione non è a conoscenza dell’esito (studio caso controllo) e che chi rileva l’esito non è a conoscenza della condizione di esposizione all’agente indagato (studio di coorte).
08/10/2014
49 5 08/10/2014
0
3. Follow up 3. Follow up
•Il follow-up dei pazienti è stato sufficientemente completo e lungo?
08/10/2014 51
La presenza di bias ed i risultati La presenza di bias ed i risultati degli studi
degli studi
•Se nel compimento di uno studio è stato effettuato un bias i suoi risultati possono essere definitivamente compromessi.
•Gli studi di coorte da questo punto di vista sono più sicuri, rispetto ad esempio agli information bias o ad i recall bias, ma non sempre sono realizzabili (condizioni/esiti rari o a lentissimo decorso).
08/10/2014 52
4. Verifica la sussistenza della 4. Verifica la sussistenza della associazione
associazione
•I risultati soddisfano almeno alcuni “criteri diagnostici di causalità”?
•È chiaro che l’esposizione ha preceduto l’insorgenza dell’esito?
•Vi è un gradiente dose-risposta?
•Vi è una prova che derivi da una ricerca in cui il trattamento è stato interrotto e poi ripreso?
•L’associazione è costante in diverse ricerche?
•L’associazione ha senso da un punto di vista biologico?
Rilevanza clinica: i risultati sono Rilevanza clinica: i risultati sono importanti?
importanti?
•Quali sono l’entità e la precisione dell’associazione tra l’esposizione e l’esito?
•Per definire questo parametro occorre considerare.
•le misure di associazione: RR o OR.
•Gli intervalli di confidenza (stretti e lontani da 1).
•Il valore di p (<0,05 o < 0,01).
•Il NNH
08/10/2014 55
Misure di associazione negli studi Misure di associazione negli studi osservazionali analitici
osservazionali analitici
Dall’analisi di questi dati emersi durante l’osservazione della coorte è possibile calcolare il rischio di malattia tra i soggetti esposti ed i non esposti, mediante:
Rischio relativo(RR)
Hazard risk (HR)
Riduzione assoluta del rischio(ARR)
Number Needed to Harm(NNH)
Odds Ratio(OR)
Misure di associazione Misure di associazione
•Mentre negli studi prospettici è possibile calcolare l’incidenza dell’evento negli esposti e nei non esposti, nei casi controllo, in cui si parte dagli esiti, si può ricavare unicamente l’Odds Ratio, che indica la probabilità che l’agente eziologico/fattore prognostico sia presente nel gruppo dei casi rispetto alla probabilità che esso sia presente nei controlli.
08/10/2014 57
a/c OR =
b/d
Esito sì Esito no
Esposti a b
Non esposti c d
TOTALE ESITO Sì
TOTALE ESITO NO
Hazard Risk Hazard Risk
•A volte negli studi di coorte il calcolo della misura di associazione avviene attraverso l’Hazard Risk. Questo è analogo al Relative Risk, ma a sua differenza, viene calcolato da rapporto dei tassi di incidenza, anziché delle incidenze cumulative.
•L’Hazard Risk, quindi, viene calcolato se si conosce quanto tempo, ogni paziente, è rimasto all’interno dello studio (nel calcolo dei rischi, al denominatore non ci saranno gli esposti, ma il tempo-persona).
Esempio
Esempio ––Graves N, et al. Factors associated Graves N, et al. Factors associated with health care
with health care--acquired urinary tract infection. acquired urinary tract infection.
Am J Infect Control. 2007 Aug;35(6):387 Am J Infect Control. 2007 Aug;35(6):387--92. 92.
Il genere maschile aumenta il rischio di insorgenza di infezioni urinarie?
Esempio
Esempio ––Pisani MA, Murphy TE, Van Ness PH, Araujo Pisani MA, Murphy TE, Van Ness PH, Araujo KL, Inouye SK. Characteristics associated with delirium in KL, Inouye SK. Characteristics associated with delirium in older patients in a medical intensive care unit. Arch Intern older patients in a medical intensive care unit. Arch Intern Med. 2007 Aug 13
Med. 2007 Aug 13--27;167(15):162927;167(15):1629--34. 34.
La presenza di ipoacusia aumenta il rischio di insorgenza di delirio nel paziente ricoverato in terapia intensiva?
Esempio
Esempio ––Pisani MA, Murphy TE, Van Ness PH, Araujo Pisani MA, Murphy TE, Van Ness PH, Araujo KL, Inouye SK. Characteristics associated with delirium in KL, Inouye SK. Characteristics associated with delirium in older patients in a medical intensive care unit. Arch Intern older patients in a medical intensive care unit. Arch Intern Med. 2007 Aug 13
Med. 2007 Aug 13--27;167(15):162927;167(15):1629--34. 34.
La presenza depressione aumenta il rischio di insorgenza di delirio nel paziente ricoverato in terapia intensiva?
08/10/2014 61
Significati del RR (e dell Significati del RR (e dell’ ’HR) HR)
•Se l’esposizione protegge rispetto l’insorgenza del danno RR<1
•Se favorisce l’insorgenza del danno RR>1
•Se non produce effetti RR=1
08/10/2014 62
Significati dell Significati dell’ ’OR OR
•Se l’esposizione protegge rispetto l’insorgenza del danno OR<1
•Se favorisce l’insorgenza del danno OR>1
•Se non produce effetti OR=1
08/10/2014 63
Valutazione della precisione dei Valutazione della precisione dei risultati e della significativit
risultati e della significatività à statistica statistica
•Oltre alla valutazione del valore assunto delle misure di associazione, dovremo verificare altri 2 parametri:
•La sua precisione nell’ampiezza dell’intervallo di confidenza
•La sua significatività statistica con il valore di p
08/10/2014 64
Esempio
Esempio --VASSALLO M, et al. Characteristics of early VASSALLO M, et al. Characteristics of early fallers on elderly patient rehabilitation wards. Age and fallers on elderly patient rehabilitation wards. Age and Ageing 2003; 32: 338
Ageing 2003; 32: 338––342342
•Le precedenti cadute aumentano il rischio di successivi episodi di caduta?
P = 0,0009
Esempio
Esempio --VASSALLO M, et al. Characteristics of early VASSALLO M, et al. Characteristics of early fallers on elderly patient rehabilitation wards. Age and fallers on elderly patient rehabilitation wards. Age and Ageing 2003; 32: 338
Ageing 2003; 32: 338––342342
•L’uso di sedativi aumenta il rischio di cadute?
P = 0,16
Definizione dell
Definizione dell’ ’associazione associazione mediante un altro parametro: NNH mediante un altro parametro: NNH
•Similmente al NNT, l’NNH esprime in modo diretto e clinicamente significativo la misura dell’associazione, definendo quante persone devono essere esposte al fattore di rischio perché una vada in contro alla condizione.
08/10/2014 67
Come si calcola Come si calcola
•Se abbiamo a disposizione i dati individuiamo l’NNH in questo modo:
08/10/2014 68
1 1 NNH = --- = ---
ARI EER - CER Esito sì Esito no
Esposti a b Totale
esposti Non
esposti
c d Totale non
esposti TOTALE
ESITO Sì TOTALE ESITO NO
08/10/2014 6
9
Validit
Validità à esterna esterna
•Questa prova, valida e importante, può essere applicata al nostro paziente? I
•l nostro paziente è così diverso da quelli dello studio da rendere inapplicabili i risultati?
•Qual è il rischio del nostro paziente di presentare l’evento indesiderato?
•Quali sono le preferenze, le preoccupazioni, le aspettative del nostro paziente rispetto al trattamento?
•Quali trattamenti sono disponibili?
08/10/2014 70
Studi sulla prognosi Studi sulla prognosi
•Gli studi prognostici presentano il decorso clinico di un gruppo di pazienti omogeneo, al fine di identificare quale sia il decorso di una patologia e quali siano i fattori più ricorrenti nei pazienti con prognosi positiva o negativa.
•Il loro obiettivo è determinare la probabilità di specifici outcome in presenza di diverse combinazioni di fattori prognostici.
•Le variabili che spiegano il diverso decorso della patologia, vengono chiamate FATTORI PROGNOSTICI.
Fattore prognostico
Fattore prognostico ≠ ≠ Agente Agente eziologico ???
eziologico ???
• L’agente eziologico è responsabile dell’insorgenza della patologia. Viene studiato singolarmente in una popolazione libera da patologia. Generalmente è un agente ESOGENO.
• Il fattore prognostico condiziona l’andamento di una patologia. Generalmente è un fattore ENDOGENO che viene studiato insieme ad altri fattori prognostici in una popolazione già malata.
08/10/2014 73
Quali disegni si prestano per lo studio della prognosi?
08/10/2014 74
Inception cohort
Follow-up
Variabili prognostiche Outcomes
Studio di coorte (prognostico) Studi di coorte
Prognostici
Critical appraisal Critical appraisal
•I parametri da verificare anche negli studi sulla prognosi sono:
•La validità interna (per escludere bias).
•La consistenza dei risultati.
•La validità esterna (applicabilità ai pazienti).
Prima di leggere uno studio Prima di leggere uno studio
•Lo studio si basa su una domanda di ricerca chiaramente formulata?
Una domanda di ricerca è chiaramente formulata se sono indicati la popolazione studiata, l’esposizione studiata, i risultati considerati: dall’abstract riuscite a ricostruire il pico?
Prima di leggere uno studio2 Prima di leggere uno studio2
•2. Gli autori hanno utilizzato il disegno di studio adeguato?
08/10/2014 79
Bias negli studi di coorte sulla Bias negli studi di coorte sulla prognosi
prognosi
•Gli elementi che dobbiamo verificare in uno studio sulla prognosi, che potrebbero compromettere i suoi risultati sono:
•Selection bias
•Follow up
•Information bias
•Fattori prognostici altri
08/10/2014 80
1. Verifica la presenza di 1. Verifica la presenza di selection bias:
selection bias:
•Si trattava di un campione di pazienti definito e rappresentativo, assemblato in un momento usuale del decorso della malattia (solitamente in uno stadio precoce)?
• I pazienti reclutati devono essere rappresentativi della popolazione in studio.
• Gli autori devono descrivere e specificare i criteri applicati per stabilire che il paziente ha la condizione di interesse.
08/10/2014 81
Selection bias negli studi di coorte Selection bias negli studi di coorte sulla prognosi
sulla prognosi
•I soggetti inclusi nello studio devono:
• Essere sostanzialmente simili per condizione, patologia e stadio della patologia.
•Ciò perché la selezione scorretta del campione può portare a sovrastimare o sottostimare il decorso della condizione.
08/10/2014 82
Il campione
Il campione èèsufficientemente omogeneo sufficientemente omogeneo rispetto ai fattori prognostici?
rispetto ai fattori prognostici?
•I pazienti reclutati devono essere tutti allo stesso stadio della patologia.
•Inoltre devono essere stati reclutati pazienti che siano omogenei rispetto ai fattori prognostici.
2. Durata e lunghezza del follow 2. Durata e lunghezza del follow up up
•Il follow-up dei pazienti è stato sufficientemente lungo e completo?
•Il follow up negli studi prognostici deve essere sufficientemente prolungato e completo, per poter analizzare il reale decorso della patologia.
2. Durata e lunghezza del follow 2. Durata e lunghezza del follow up up
•Il follow up deve essere sufficientemente prolungato per poter analizzare il reale decorso della patologia.
•Per esempio, per determinare il rischio di invalidità gravi nei pazienti con l’artrite reumatoide, un periodo di follow-up di 10 anni condurrebbe a risultati più significativi, rispetto ad un periodo di 6 mesi. Invece, la gravità di un infezione causata dalla puntura di un insetto tropicale, sarà evidente entro pochi giorni.
08/10/2014 86
Attrition bias negli studi Attrition bias negli studi prognostici
prognostici– – completezza completezza
•Il follow up negli studi prognostici deve essere il più completo possibile.
•Se non sappiamo cosa è successo a coloro che si sono ritirati, formulando le conclusioni solo sui soggetti rimasti, si rischia di sovra o sottostimare il decorso della patologia.
08/10/2014 87
Follow up negli studi prognostici–
completezza
•Gli autori dello studio devono considerare tutti i pazienti inclusi nel campione originario e fornire informazioni sulle caratteristiche dei pazienti che sono stati perduti al follow-up e del perché hanno abbandonato lo studio.
08/10/2014 88
La soglia accettabile dei persi al follow up dipende dal numero di
esiti che si sono verificati.
Se l’incidenza degli esiti è bassa, un numero di persi al follow up
anche inferiore al 20%, può modificare completamente l’interpretazione dei risultati.
•In uno studio prognostico entrano 100 pazienti, 4 muoiono a 1 anno e 16 sono persi al follow up.
•Considerando 4 decessi su 84 pazienti, la mortalità a un anno sarebbe 4/84=4,8%.
•Se i persi al follow up fossero tutti vivi la mortalità a un anno sarebbe 4/100=4%.
•Se fossero deceduti anche i 16 persi al follow up la mortalità ad un anno sarebbe 20/100=20%.
3. Verifica la presenza di 3. Verifica la presenza di information bias
information bias
•Gli esiti sono stati rilevati in modo oggettivo e con metodi capaci di minimizzare i bias?
Information bias Information bias
•Si verificano quando le informazioni sono influenzate dal pregiudizio di chi le rileva.
91 Esito infausto
morte
Esito positivo guarigione
Dolore residuo
Qualità di vita
Invalidità
Stato funzionale
Information bias Information bias
•Esso può accadere per due motivi:
•Gli esiti sono determinati attraverso una valutazione soggettiva.
• Il rilevatore conosce l’esposizione ai fattori prognostici dell’individuo e sposta la sua valutazione di conseguenza.
08/10/2014 92
Information bias Information bias
•Per minimizzare la possibilità di bias vi sono due accorgimenti:
•Uso di misure oggettive.
•Cecità dei rilevatori.
08/10/2014 93
È particolarmente importante che coloro che valutano degli esiti più soggettivi ignorino gli indicatori prognostici dei pazienti o che vengano utilizzati dei questionari a cui rispondono i pazienti autonomamente.
La “cecità” dei valutatori dell’esito può non essere necessaria quando gli esiti sono oggettivi o inequivocabili (cioè la morte).
4. Valuta l
4. Valuta l’ ’influenza dei diversi fattori influenza dei diversi fattori di prognostici
di prognostici
•Se sono stati identificati sottogruppi di pazienti con prognosi differenti, vi è stata una correzione statistica per tener conto dei fattori prognostici importati?
08/10/2014 94
L’ L ’influenza dei fattori prognostici influenza dei fattori prognostici altri
altri
• La presenza di fattori prognostici non identificati può incidere pesantemente sugli esiti. Se essi non sono considerati possono far completamente travisare i risultati dello studio.
Esito
Altro fattore prognostico Fattore prognostico
studiato
Un esempio Un esempio
•Camfield e al. Hanno seguito una coorte iniziale di 692 bambini con l’epilessia, fino a 22 anni, per identificare i fattori associati a tutte le cause di mortalità.
•L’indice di mortalità è stato del 6% dopo 20 anni dalle prime manifestazioni, rispetto ad un indice dello 0,88% nella popolazione generale.
•Inizialmente le analisi sembravano indicare che i bambini che avevano avuto gli esordi alla nascita e quelli che avevano un’epilessia generalizzata secondaria avevano maggiori probabilità di morire dopo 20 anni.
•Tuttavia, queste differenze sono sparite quando le analisi sono state modificate rispetto alla presenza di gravi disordini neurologici.
Un esempio Un esempio
• Cioè, i bambini con epilessia, che avevano gravi deficit neurologici, avevano un sostanziale incremento del rischio di morte, dopo 20 anni (un aumento del 210%), rispetto alla popolazione generale, ed invece i bambini con epilessia, che non avevano deficit neurologici, avevano un rischio di morte simile a quello della popolazione generale.
• L’esordio alla nascita e la tipologia di epilessia non erano associate con indici differenti di mortalità.
• Senza l’inclusione dei “disordini neurologici” come fattore prognostico nell’analisi, si sarebbe potuto presumere, erroneamente, che i bambini che sviluppano l’epilessia alla nascita e quelli che hanno un epilessia secondaria generalizzata abbiano un rischio aumentato di mortalità.
08/10/2014 97
L’ L ’influenza dei fattori prognostici influenza dei fattori prognostici altri
altri
•Per evitare questo tipo di abbagli, occorre che i ricercatori abbiano identificato differenti gruppi di pazienti, sulla base di questi fattori prognostici, e modificato le analisi rispetto a loro, mediante, ad esempio, la stratificazione o la analisi multivariata.
08/10/2014 98
La sussistenza dei fattori La sussistenza dei fattori prognostici studiati prognostici studiati
•Il riscontro dell’influenza di un particolare fattore prognostico può essere del tutto casuale e dipendere dalla elaborazione statistica (es. lato della via nel quale abita il paziente o segno zodiacale). Occorre invece, che esso abbia il proprio razionale in base a motivazioni fisiopatologiche.
08/10/2014 99
L’ L ’influenza dei fattori di influenza dei fattori di prognostici
prognostici
•Per questo motivo, per evitare di studiare dei fattori prognostici fittizi, è opportuno che i ricercatori, prima di eseguire il loro studio, ne abbiano individuato una conferma, all’intero in uno studio condotto in un secondo gruppo indipendente, chiamato “gruppo di verifica” o “test set” o
“validation set”.
08/10/2014 100
Definizione della rilevanza clinica Definizione della rilevanza clinica I risultati dello studio sono
importanti?
• Quanto sono probabili gli esiti a distanza di tempo?
•Valutare le percentuali di sopravvivenza, la sopravvivenza mediana, le curve di sopravvivenza o il RR o l’OR.
• Quanto sono precise le valutazioni prognostiche?
•Valutare gli intervalli di confidenza (stretti e lontani da 1).
Stimare i risultati dello studio Stimare i risultati dello studio
•All’interno di uno studio sulla prognosi, gli effetti dei fattori prognostici e degli esiti ad essi connessi possono essere riportati nei seguenti modi:
•Percentuale di sopravvivenza ad un dato momento (tassi di sopravvivenza a 1 o 5 anni),
•Sopravvivenza mediana (il momento del follow up in cui è deceduto il 50% dei pazienti),
•Curve di sopravvivenza (o di Kaplan Meier), che descrivono la proporzione del campione (in %) che non ha riportato esiti specifici.
08/10/2014 10
3 10 08/10/2014
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Stimare i risultati dello studio Stimare i risultati dello studio
• Altre volte i risultati sono presentati sotto forma di rischio relativo (indicato talvolta come Hazard risk – HR) o come Odds ratio.
• In questo caso la misura del “pericolo” viene calcolata confrontando i rischi o le probabilità di evento negativo tra il gruppo studiato, che presenta il fattore prognostico, ed un altro gruppo di controllo che presenta lo stesso esito (end point), senza avere però il fattore prognostico studiato.
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Interpretazione di RR o OR Interpretazione di RR o OR
•Oltre alla valutazione del risultato occorre verificare:
•LA PRECISIONE (IC)
•LA SIGNIFICATIVITA’ STATISTICA (P)
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Validit
Validità à esterna esterna
1. Possiamo applicare questa prova, valida e importante, ai nostri pazienti?
•I pazienti studiati sono simili al nostro?
•La modalità con cui è stata gestita la condizione clinica è simile a quella con cui assistiamo i nostri pazienti?
I pazienti studiati sono simili al I pazienti studiati sono simili al nostro?
nostro?
•
Quando rispondiamo alla prima domanda non dobbiamo verificare che il nostro paziente possieda i criteri di inclusione allo studio. Ciò che dobbiamo chiederci è:
•
I pazienti dello studio sono così diversi
dai nostri da non permetterci di
utilizzare i risultati dello studio per fare
previsioni riguardanti i nostri pazienti?
2. Possiamo applicare questa prova, 2. Possiamo applicare questa prova, valida e importante, ai nostri pazienti?
valida e importante, ai nostri pazienti?
• Questa prova avrà un impatto clinicamente rilevante sulle nostre conclusioni riguardanti cosa offrire o dire al nostro paziente?
• Le prove valide possono essere utili per fornire ai pazienti e alle loro famiglie le informazioni che desiderano sul loro più probabile futuro, anche se non riguardano scelte drastiche, come trattamento vs non trattamento.
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