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Protozoi patogeni: 4 specie del genere Plasmodium. 4 specie del genere Trypanosoma 4 specie del genere Leishmania

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Academic year: 2022

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(1)

Protozoi patogeni:

 4 specie del genere Plasmodium Malaria

 Toxoplasma gondii Toxoplasmosi

 Trichomonas vaginalis Tricomoniasi

 Giardia lamblia Giardiasi

 4 specie del genere Trypanosoma Tripanosomiasi

 4 specie del genere Leishmania Leishmaniosi

Entamoeba histolytica Amebiasi

(2)

• L’amebiasi è causata da ceppi patogeni del protozoo Entamoeba histolytica, comune nei paesi tropicali

• L’uomo è l’unico ospite di tali protozoi

• La trasmissione avviene per via diretta (uomo-uomo) o indiretta (ingestione di cibi o acque contaminate da cisti)

• L’infezione può essere latente (il parassita rimane come ospite dell’intestino) o provocare grave

dissenteria

• Dall’intestino può diffondere a fegato, cuore, polmoni e SNC

AMEBIASI

(3)

a) Ingestione della cisti con pellicola di chitina di rivestimento resistente al pH acido dello stomaco

b) Disintegrazione della parete cistica dell’ameba nell’intestino, liberazione del

protoplasma che si suddivide dando origine ai trofozoiti metacistici che maturano e si moltiplicano

c) Penetrazione del trofozoita nelle cellule della parete del colon (ulcere, emorragie…)

d) Possono raggiungere il torrente circolatorio ed invadere altri organi (fegato, polmoni, SNC)

Ciclo biologico

dell'Entamoeba histolytica

(4)

FARMACI ANTIAMEBICI

Antiamebici luminali: [dilossanide furoato, derivati della 8-idrossichinolina (cliochinolo, diiodoidrossichinolina, clorchinaldolo),

paromomicina] attivi verso le forme intestinali

Antiamebici sistemici: (emetina e deidroemetina, clorochina) efficaci contro le forme invasive

Antiamebici misti: (metronidazolo e tinidazolo)

efficaci contro le entrambe le forme

(5)

Antiamebici luminali:

(6)

Dilossanide furoato

Somministrato per via orale nel trattamento dell’amebiasi asintomatica

(7)

Antibiotico aminoglicosidico da Streptomyces limosus

Derivato della 2- desossistreptamina 4,5-

disostituta

(8)

Antiamebici sistemici: clorochina

esaidro-1H-pirido[2,1-a]isochinolina

Alcaloide estratto dalla radice Semisintetico di Ipecacuana (Rubiacee)

Fuori commercio da novembre 2013

(9)

Emetina

• Emetico dopo somministrazione orale

• Somministrato per via im o sottocutanea

• Si distribuisce nei tessuti

• Lentamente escreto attraverso le urine (dopo 40 giorni si può ancora rivelare)

Effetti collaterali:

Aritmia cardiaca e tachicardia, dolore nel punto d’iniezione, vomito e diarrea

Deidroemetina

• Meglio tollerata

• Escreta più rapidamente

• Minore cardiotossicità

Meccanismo d’azione

Inibiscono la sintesi proteica nel protozoo legandosi alla subunità 40S dei ribosomi impedendo l’elongazione delle proteine ma

presentano anche una certa tossicità per le cellule dei mammiferi.

(10)

Antiamebici misti:

Deflamon, ev

Flagyl, cpr, ov. vag.

Meclon, cr. vag., ov. vag., sol.

vag. (+ Clotrimazolo)

Metronidazolo, generici, ev, cpr, gel

Pylera, cps (+

biskalammonio citrato + tetraciclina)

Rosiced, cr

Rozex, gel, cr, emuls.

Vagilen, cps, ov. vag.

Zidoval, gel vag.

Trimonase, cpr

Metronidazolo

2-(2-metil-5-nitro-1H-imidazol-1-il)etanolo

Tinidazolo

1-(2-(etilsulfonil)etil)-2-metil-5-nitro-1H-imidazolo

(11)

Metronidazolo

Attivo contro un’ampia gamma di protozoi:

Entamoeba histolytica Amebiasi Giardia lamblia Giardiasi Trichomonas vaginalis Tricomoniasi

Batteri anaerobi:

Bacteroides fragilis Clostridium difficile Helicobacter pylori

(12)

Metronidazolo

Meccanismo d’azione:

Bioprecursore ridotto da parte di un organismo sensibile

Formazione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) .

anione nitro radicale

(13)

Farmacocinetica:

• Possibile somministrazione ev, orale, rettale e vaginale

• Biodisponibilità vicina al 100% dopo

somministrazione orale, 67-82% via rettale, 19-56%

vaginale

• Legame alle proteine del 20%

• Emivita 8 ore

• Metabolizzato nel fegato

(14)

Metronidazolo

Effetti collaterali:

•Disturbi gastro-intestinali

•Effetti disulfiran-simili dopo ingestione di bevande alcoliche

Sospetto effetto mutageno

(15)

Protozoi patogeni:

 4 specie del genere Plasmodium Malaria

 Toxoplasma gondii Toxoplasmosi

 Trichomonas vaginalis Tricomoniasi

 Giardia lamblia Giardiasi

 4 specie del genere Trypanosoma Tripanosomiasi

 4 specie del genere Leishmania Leishmaniosi

 Entamoeba histolytica Amebiasi

(16)

TRIPANOSOMIASI

1. Tripanosomiasi africana o malattia del sonno

Agente patogeno:

Trypanosoma brucei sottospecie rhodesiense (Africa dell’Est) gambiense (Africa dell’ovest) Vettore:

mosca del genere Glossina (mosca tse-tse)

2. Tripanosomiasi americana o morbo di Chagas

Agente patogeno:

Trypanosoma cruzi Vettore:

cimice assassina

(17)

TRIPANOSOMIASI AFRICANA o MALATTIA DEL SONNO

Agente patogeno:

Trypanosoma brucei sottospecie rhodesiense (Africa dell’Est) gambiense (Africa dell’ovest) Vettore:

mosche del genere Glossina (mosca tsetse)

L’infezione progredisce attraverso due stadi:

Stadio I senza effetti sul SNC: attacchi febbrili, malessere, linfoadenopatia, splenomegalia, miocardite occasionale, distribuzione sistemica

Stadio II con effetti sul SNC: sonnolenza, interruzione del linguaggio, apatia, cachessia, segni extrapiramidali con tremori

(18)

TRIPANOSOMIASI AMERICANA o MORBO DI CHAGAS

Agente patogeno:

Trypanosoma cruzi Vettore:

cimice ematofaga che rilascia il tripanosoma con le feci Dalle feci penetra nell’organismo attraverso le mucose o piccole lesioni della pelle

Infezione:

Forma acuta: edema della nel sito d’ingresso del protozoo, febbre alta, malessere, anoressia

Forma cronica: dilatazione del cuore e degli organi cavi

(19)

TRIPANOCIDI

contro la malattia del sonno

Pentamidina

Fexinidazolo

Fexinidazolo

(20)

Suramina sodica

•Introdotta nel 1920 in terapia è ancora utilizzata nella profilassi e nel trattamento delle tripanosomiasi africana nei primi stadi

dell’infezione

Farmacocinetica:

• Solubile in acqua, non viene assorbita per os e deve essere somministrata per iv

• Si lega all’albumina, viene assorbita dal protozoo mediante endocitosi delle proteine del siero mediata da recettore

• Lunga durata d’azione

• Non supera la barriera ematoencefalica

Meccanismo di azione:

• Inibisce la diidrofolato reduttasi e la timidilato sintasi

• Inibisce gli enzimi glicolitici del protozoo facendo mancare loro il nutrimento

• Maggiore affinità per gli enzimi glicolitici del protozoo rispetto a quelli umani e non penetra nei tessuti dell’ospite

(21)

Sintesi della suramina sodica

Acido 1-naftilamino- 4,6,8-trisolfonico

(22)

BIOSINTESI DELLE POLIAMINE

Eflornitina

S-Adenosil metioninamina

(23)

EFLORNITINA

MELARSOPROLO

NIFURTIMOX

(24)

CHF2

C CO2H H2N(CH2)3

NH2

Meccanismo di azione:

Inibitore suicida della ornitina decarbossilasi (ODC) tramite l’alchilazione della cisteina 360

ODC catalizza la conversione della ornitina in putrescina (1,4-diamminobutano) che a sua volta porta alla formazione delle poliammine spermina e spermidina

Anche l’ODC umana può essere inibita ma il suo turnover è molto rapido e quindi l’eflornitina non produce affetti collaterali seri, probabilmente alto turnover anche dell’ODC del T. b. rhodesiense

Farmacocinetica:

Somministrabile sia per ev (rapidamente eliminata) che per os (scarso assorbimento)

Si lega poco alle proteine plasmatiche Supera la barriera ematoencefalica Effetti tossici:

Mielodepressione, convulsioni e alopecia (reversibili)

Eflornitina (difluorometilornitina DFMO)

• Attiva solo contro il T. brucei gambiense

• Utilizzato sia nella fase iniziale che in quella finale della tripanosomiasi

(25)

Inattivazione dell’ornitina decarbossilasi da parte dell’ornitina Cofattore ODC

(26)

Pentamidina

Meccanismo di azione:

Proposti numerosi meccanismi

•Inibizione della topoisomerasi II mitocondriale del

tripanosoma con rottura della doppia elica, linearizzazione del DNA ciclico e frammentazione del DNA

•Interferenza nella biosintesi delle poliammine, attraverso l’inibizione della S-adenosil-metionina decarbossilasi

Pentamidina

Pentacarinat, im, ev, aer

• Introdotta in terapia nel 1937

• Utilizzata per via iniettiva nel

trattamento delle tripanosomiasi da T. brucei gambiense nei primi stadi della malattia (non supera la barriera ematoencefalica )

• Utilizzata anche nella

Leishmaniosi e Pneumocistosi

(27)

Sintesi della pentamidina

Sintesi di Pinner

(28)

Melarsoprolo

Progettato a partire dall’Atoxil

(29)

Melarsoprolo

Organoarsenicale in terapia dal 1940

E’ il farmaco di scelta nel trattamento dello stadio tardivo della meningoencefalite da T. brucei rhodesiense e gambiense

Farmacocinetica:

Somministrato per ev in dosi multiple

Metabolizzato ad arsenossidossido (melarsen) che può penetrare nel SNC

Meccanismo di azione:

Inibizione della tripanotione reduttasi (enzima specifica del protozoo) Una conferma viene dall’azione sinergica del melarsaprolo con

l’eflornitina (inibizione della ornitina decarbossilasi) derivante da un blocco sequenziale della sintesi del tripanotione

Tossicità:

L’uso richiede ospedalizzazione

Convulsioni, edema cerebrale e coma

(30)

Inibitore della Tripanotione Reduttasi

(31)

Sintesi del melarsaprolo

(32)

Primo farmaco per uso orale per la cura della tripanosomiasi da T. brucei gambiense

Efficace in entrambe le fasi della malattia

EMA ha dato parere positivo a novembre 2018, in base all'articolo 58 che consente di valutare e dare pareri su medicine da usare fuori dall'UE

Individuato nell’ambito di un progetto che ha riguardato lo studio dell’attività antiparassitaria di oltre 700 nitroeterocicli

(prevalentemente nitroimidazoli) noti o di nuova sintesi Molecola già nota. In fase preclinica negli anni ‘70 come

antimicrobico, nel 1983 dimostrata l’attività in vivo nei confronti della Tripanosomiasi Americana. Non ulteriormente sviluppata

Fexinidazolo

(33)

TRIPANOCIDI

contro il morbo di Chagas Nifurtimox

Farmaco di scelta nel trattamento sia della forma acuta che cronica del morbo di Chagas

Meccanismo di azione:

•Analogamente al metronidazolo produce ROS

•Inibitore della tripanotione reduttasi Effetti collaterali:

Disturbi gastrointestinali, mialgia e debolezza

(34)

EFLORNITINA

MELARSOPROLO

NIFURTIMOX

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