Protozoi patogeni:
4 specie del genere Plasmodium Malaria
Toxoplasma gondii Toxoplasmosi
Trichomonas vaginalis Tricomoniasi
Giardia lamblia Giardiasi
4 specie del genere Trypanosoma Tripanosomiasi
4 specie del genere Leishmania Leishmaniosi
Entamoeba histolytica Amebiasi
• L’amebiasi è causata da ceppi patogeni del protozoo Entamoeba histolytica, comune nei paesi tropicali
• L’uomo è l’unico ospite di tali protozoi
• La trasmissione avviene per via diretta (uomo-uomo) o indiretta (ingestione di cibi o acque contaminate da cisti)
• L’infezione può essere latente (il parassita rimane come ospite dell’intestino) o provocare grave
dissenteria
• Dall’intestino può diffondere a fegato, cuore, polmoni e SNC
AMEBIASI
a) Ingestione della cisti con pellicola di chitina di rivestimento resistente al pH acido dello stomaco
b) Disintegrazione della parete cistica dell’ameba nell’intestino, liberazione del
protoplasma che si suddivide dando origine ai trofozoiti metacistici che maturano e si moltiplicano
c) Penetrazione del trofozoita nelle cellule della parete del colon (ulcere, emorragie…)
d) Possono raggiungere il torrente circolatorio ed invadere altri organi (fegato, polmoni, SNC)
Ciclo biologico
dell'Entamoeba histolytica
FARMACI ANTIAMEBICI
Antiamebici luminali: [dilossanide furoato, derivati della 8-idrossichinolina (cliochinolo, diiodoidrossichinolina, clorchinaldolo),
paromomicina] attivi verso le forme intestinali
Antiamebici sistemici: (emetina e deidroemetina, clorochina) efficaci contro le forme invasive
Antiamebici misti: (metronidazolo e tinidazolo)
efficaci contro le entrambe le forme
Antiamebici luminali:
Dilossanide furoato
Somministrato per via orale nel trattamento dell’amebiasi asintomatica
Antibiotico aminoglicosidico da Streptomyces limosus
Derivato della 2- desossistreptamina 4,5-
disostituta
Antiamebici sistemici: clorochina
esaidro-1H-pirido[2,1-a]isochinolina
Alcaloide estratto dalla radice Semisintetico di Ipecacuana (Rubiacee)
Fuori commercio da novembre 2013
Emetina
• Emetico dopo somministrazione orale
• Somministrato per via im o sottocutanea
• Si distribuisce nei tessuti
• Lentamente escreto attraverso le urine (dopo 40 giorni si può ancora rivelare)
Effetti collaterali:
Aritmia cardiaca e tachicardia, dolore nel punto d’iniezione, vomito e diarrea
Deidroemetina
• Meglio tollerata
• Escreta più rapidamente
• Minore cardiotossicità
Meccanismo d’azione
Inibiscono la sintesi proteica nel protozoo legandosi alla subunità 40S dei ribosomi impedendo l’elongazione delle proteine ma
presentano anche una certa tossicità per le cellule dei mammiferi.
Antiamebici misti:
Deflamon, ev
Flagyl, cpr, ov. vag.
Meclon, cr. vag., ov. vag., sol.
vag. (+ Clotrimazolo)
Metronidazolo, generici, ev, cpr, gel
Pylera, cps (+
biskalammonio citrato + tetraciclina)
Rosiced, cr
Rozex, gel, cr, emuls.
Vagilen, cps, ov. vag.
Zidoval, gel vag.
Trimonase, cpr
Metronidazolo
2-(2-metil-5-nitro-1H-imidazol-1-il)etanolo
Tinidazolo
1-(2-(etilsulfonil)etil)-2-metil-5-nitro-1H-imidazolo
Metronidazolo
Attivo contro un’ampia gamma di protozoi:
Entamoeba histolytica Amebiasi Giardia lamblia Giardiasi Trichomonas vaginalis Tricomoniasi
Batteri anaerobi:
Bacteroides fragilis Clostridium difficile Helicobacter pylori
Metronidazolo
Meccanismo d’azione:
Bioprecursore ridotto da parte di un organismo sensibile
Formazione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) .
anione nitro radicale
Farmacocinetica:
• Possibile somministrazione ev, orale, rettale e vaginale
• Biodisponibilità vicina al 100% dopo
somministrazione orale, 67-82% via rettale, 19-56%
vaginale
• Legame alle proteine del 20%
• Emivita 8 ore
• Metabolizzato nel fegato
Metronidazolo
Effetti collaterali:
•Disturbi gastro-intestinali
•Effetti disulfiran-simili dopo ingestione di bevande alcoliche
Sospetto effetto mutageno
Protozoi patogeni:
4 specie del genere Plasmodium Malaria
Toxoplasma gondii Toxoplasmosi
Trichomonas vaginalis Tricomoniasi
Giardia lamblia Giardiasi
4 specie del genere Trypanosoma Tripanosomiasi
4 specie del genere Leishmania Leishmaniosi
Entamoeba histolytica Amebiasi
TRIPANOSOMIASI
1. Tripanosomiasi africana o malattia del sonno
Agente patogeno:
Trypanosoma brucei sottospecie rhodesiense (Africa dell’Est) gambiense (Africa dell’ovest) Vettore:
mosca del genere Glossina (mosca tse-tse)
2. Tripanosomiasi americana o morbo di Chagas
Agente patogeno:
Trypanosoma cruzi Vettore:
cimice assassina
TRIPANOSOMIASI AFRICANA o MALATTIA DEL SONNO
Agente patogeno:
Trypanosoma brucei sottospecie rhodesiense (Africa dell’Est) gambiense (Africa dell’ovest) Vettore:
mosche del genere Glossina (mosca tsetse)
L’infezione progredisce attraverso due stadi:
Stadio I senza effetti sul SNC: attacchi febbrili, malessere, linfoadenopatia, splenomegalia, miocardite occasionale, distribuzione sistemica
Stadio II con effetti sul SNC: sonnolenza, interruzione del linguaggio, apatia, cachessia, segni extrapiramidali con tremori
TRIPANOSOMIASI AMERICANA o MORBO DI CHAGAS
Agente patogeno:
Trypanosoma cruzi Vettore:
cimice ematofaga che rilascia il tripanosoma con le feci Dalle feci penetra nell’organismo attraverso le mucose o piccole lesioni della pelle
Infezione:
Forma acuta: edema della nel sito d’ingresso del protozoo, febbre alta, malessere, anoressia
Forma cronica: dilatazione del cuore e degli organi cavi
TRIPANOCIDI
contro la malattia del sonno
Pentamidina
Fexinidazolo
Fexinidazolo
Suramina sodica
•Introdotta nel 1920 in terapia è ancora utilizzata nella profilassi e nel trattamento delle tripanosomiasi africana nei primi stadi
dell’infezione
Farmacocinetica:
• Solubile in acqua, non viene assorbita per os e deve essere somministrata per iv
• Si lega all’albumina, viene assorbita dal protozoo mediante endocitosi delle proteine del siero mediata da recettore
• Lunga durata d’azione
• Non supera la barriera ematoencefalica
Meccanismo di azione:
• Inibisce la diidrofolato reduttasi e la timidilato sintasi
• Inibisce gli enzimi glicolitici del protozoo facendo mancare loro il nutrimento
• Maggiore affinità per gli enzimi glicolitici del protozoo rispetto a quelli umani e non penetra nei tessuti dell’ospite
Sintesi della suramina sodica
Acido 1-naftilamino- 4,6,8-trisolfonico
BIOSINTESI DELLE POLIAMINE
Eflornitina
S-Adenosil metioninamina
EFLORNITINA
MELARSOPROLO
NIFURTIMOX
CHF2
C CO2H H2N(CH2)3
NH2
Meccanismo di azione:
Inibitore suicida della ornitina decarbossilasi (ODC) tramite l’alchilazione della cisteina 360
ODC catalizza la conversione della ornitina in putrescina (1,4-diamminobutano) che a sua volta porta alla formazione delle poliammine spermina e spermidina
Anche l’ODC umana può essere inibita ma il suo turnover è molto rapido e quindi l’eflornitina non produce affetti collaterali seri, probabilmente alto turnover anche dell’ODC del T. b. rhodesiense
Farmacocinetica:
Somministrabile sia per ev (rapidamente eliminata) che per os (scarso assorbimento)
Si lega poco alle proteine plasmatiche Supera la barriera ematoencefalica Effetti tossici:
Mielodepressione, convulsioni e alopecia (reversibili)
Eflornitina (difluorometilornitina DFMO)
• Attiva solo contro il T. brucei gambiense
• Utilizzato sia nella fase iniziale che in quella finale della tripanosomiasi
Inattivazione dell’ornitina decarbossilasi da parte dell’ornitina Cofattore ODC
Pentamidina
Meccanismo di azione:
Proposti numerosi meccanismi
•Inibizione della topoisomerasi II mitocondriale del
tripanosoma con rottura della doppia elica, linearizzazione del DNA ciclico e frammentazione del DNA
•Interferenza nella biosintesi delle poliammine, attraverso l’inibizione della S-adenosil-metionina decarbossilasi
Pentamidina
Pentacarinat, im, ev, aer
• Introdotta in terapia nel 1937
• Utilizzata per via iniettiva nel
trattamento delle tripanosomiasi da T. brucei gambiense nei primi stadi della malattia (non supera la barriera ematoencefalica )
• Utilizzata anche nella
Leishmaniosi e Pneumocistosi
Sintesi della pentamidina
Sintesi di Pinner
Melarsoprolo
Progettato a partire dall’Atoxil
Melarsoprolo
Organoarsenicale in terapia dal 1940
E’ il farmaco di scelta nel trattamento dello stadio tardivo della meningoencefalite da T. brucei rhodesiense e gambiense
Farmacocinetica:
Somministrato per ev in dosi multiple
Metabolizzato ad arsenossidossido (melarsen) che può penetrare nel SNC
Meccanismo di azione:
Inibizione della tripanotione reduttasi (enzima specifica del protozoo) Una conferma viene dall’azione sinergica del melarsaprolo con
l’eflornitina (inibizione della ornitina decarbossilasi) derivante da un blocco sequenziale della sintesi del tripanotione
Tossicità:
L’uso richiede ospedalizzazione
Convulsioni, edema cerebrale e coma
Inibitore della Tripanotione Reduttasi
Sintesi del melarsaprolo
Primo farmaco per uso orale per la cura della tripanosomiasi da T. brucei gambiense
Efficace in entrambe le fasi della malattia
EMA ha dato parere positivo a novembre 2018, in base all'articolo 58 che consente di valutare e dare pareri su medicine da usare fuori dall'UE
Individuato nell’ambito di un progetto che ha riguardato lo studio dell’attività antiparassitaria di oltre 700 nitroeterocicli
(prevalentemente nitroimidazoli) noti o di nuova sintesi Molecola già nota. In fase preclinica negli anni ‘70 come
antimicrobico, nel 1983 dimostrata l’attività in vivo nei confronti della Tripanosomiasi Americana. Non ulteriormente sviluppata
Fexinidazolo
TRIPANOCIDI
contro il morbo di Chagas Nifurtimox
Farmaco di scelta nel trattamento sia della forma acuta che cronica del morbo di Chagas
Meccanismo di azione:
•Analogamente al metronidazolo produce ROS
•Inibitore della tripanotione reduttasi Effetti collaterali:
Disturbi gastrointestinali, mialgia e debolezza
EFLORNITINA
MELARSOPROLO
NIFURTIMOX