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Diabete Mellito di tipo 1

Il diabete mellito di tipo 1 costituisce una delle malattie croniche più frequenti.

Gli obiettivi più importanti che i pediatri diabetologi perseguono sono:

• ottenere il miglior controllo glicemico e

metabolico possibile,

• ridurre significativamente la prevalenza delle

complicanze,

• fare in modo che la malattia interferisca il

meno possibile sulla qualità di vita del bambino e della sua famiglia.

Definizione

Il diabete mellito di tipo 1 è uno stato di deficit

assoluto o relativo di insulina che conduce ad una elevazione cronica delle concentrazioni di

glucosio nel sangue (iperglicemia).

È una malattia cronica autoimmune nella quale si verifica una progressiva distruzione delle cellule beta del pancreas endocrino.

La definizione di diabete mellito e di intolleranza glucidica è riassunta nella tabella 1.

Tabella 1

Diabete MMOL/L MG/DL

glicemia a digiuno > 7.0 > 126

glicemia random o 2 ore

dopo carico di glucosio > 11.1 > 200

Intolleranza al glucosio

Diabete nell’età evolutiva (OMS, ADA)

• Diabete mellito di tipo 1 (T1DM) • Diabete mellito di tipo 2 (T2DM) • Diabete gestazionale

•Altri tipi specifici:

Difetti genetici della funzione cellulare (MODY) Diabete associato a malnutrizione (MRDM)

Sindromi con insulino-resistenza

Intolleranze transitorie al glucosio (può essere

indicativo di diabete latente)

Diabete secondario (fibrosi cistica, pancreatite,..) Associato con malattie genetiche/sindromi

Diabete ereditario materno e sordità (MIDD) Diabete neonatale

Tabella 2

CARATTERISTICHE T1DM T2DM MODY

Età Tutte Pubertà Pubertà,

<25 aa

Esordio Acuto, Variabile Lieve

rapido da lieve a

insidioso grave grave

Insulino-dipendenza Permanente Variabile Variabile

Secrezione d’insulina Assente Variabile Variabile

Genetica Poligenica Poligenica A. D.

Distribuzione Tutti Gruppi etnici Caucasici a rischio

Frequenza >90% <10% Rara

(Giappone 80%)

Associazioni Autoimmunità, Obesità, Rare

chetosi Acantosi nigricans

Epidemiologia

0 20 30 40 50 10 Fin lan dia Ita lia (S ard eg na ) US A ( no n I sp an ici) Ca na da (P rin ce E .) G.B . Ir lan da no rd Sve zia Da nim arc a US A ( Ro ch .,M N) Sco zia G.B . O xfo rd Au stra lia (N SW ) G.B . Yo rksh ire Nu ova Ze lan da US A ( All eg h., PA ) Au stra lia (W A) Lu sse mb urg o Pa esi Ba ssi Est on ia Sp ag na Su da n Be lgio Isla nd a US A ( S. Die go , C A) Gre cia Ca na da (M on tre al) Fra nci a Au stri a Un gh eri a Ge rm an ia Po rto ga llo Iso le V erg ini Bra sile Ita lia (Lo mb ard ia) Slo ven ia Po lon ia Isra ele Ita lia (A bru zzo ) Ro ma nia Ru ssia Alg eri a Ku wa it Cu ba Ho ng Ko ng Gia pp on e Co rea Casi/100000/anno

Epidemiologia

Per studiare l’epidemiologia del diabete in età pediatrica sono stati istituiti:

• WHO DIAMOND Study (progetto multinazionale

coordinato dalla OMS (oltre 80 Paesi partecipanti nei 5 continenti),

• EURODIAB ACE Study (progetto finanziato dall’Unione Europea, coinvolgente 24 regioni d’Europa)

Nel nostro Paese:

Nuove acquisizioni

• Aumento dell’incidenza del diabete nel bambino

in molti Paesi (circa 3-5% per anno)

• Epidemie (in Polonia, in Nuova Zelanda, in Estonia

e negli Stati Uniti), per la maggior parte nella prima metà degli anni ’80

• Stagionalità (aumento dell’incidenza nei mesi

invernali)

• Differenze di incidenza nelle varie età pediatriche • In alcuni Paesi è stata osservato un significativo

incremento dell’incidenza nei primi 5 anni

• Non vi sono sostanziali differenze tra maschi e

Storia naturale

Fattori genetici

•Familiarità della malattia

• Associazione con antigeni di

istocompatibilità (HLA-DR3, DR4 e DQ2)

Tabella 3

LOCUS CROMOSOMA GENE CANDIDATO

IDDM 1 6p21 HLA 2 11p15 Insulin VTNR 3 15q26 4 11q13 5 6q25 6 18q21 7 2q31 8 6q27 9 3q21-q25 10 10p13-q11 11 14q24-q31 12 2q33 CTLA-4 13 2q34-q35 14 15 6q21 16 7p13

Fattori ambientali

Fattori ambientali (aumento di incidenza in

popolazioni migranti, studi su gemelli, epidemie in alcune regioni, etc.):

• Infezioni virali (Echovirus, Coxsackie A e B)

• Alimenti (proteine del latte vaccino, glutine, vitamina D, altri)

• Tossine

I fattori ambientali favoriscono l’instaurarsi dei meccanismi autoimmunitari che conducono alla distruzione delle beta-cellule

Meccanismi autoimmunitari

 Autoanticorpi circolanti diretti contro le cellule

insulari (ICA) si ritrovano nella maggior parte dei soggetti con T1DM di recente diagnosi

 Gli ICA ad alto titolo (> 20 unità JDF) predicono

un rischio del 40-60% nei successivi 5-7 anni

 Gli ICA e gli altri auto-anticorpi sono presenti

nel periodo di “prediabete”

 Quando sono presenti anticorpi multipli, la

Storia naturale

T1DM Remissione  c e ll u le STORIA NATURALE T1DM Fattore genetico: +++ Fattore ambientale: +  c e ll u le ETA’ PRESCOLARE?  c e ll u le AUTOIMMUNITA’ -CELLULARE SENZA T1DM? T1DM  c e ll u le T1DM DELL’ADULTO (LADA?) Fattore genetico: + Fattore ambientale: + Modulazione? Fattore genetico: + Fattore ambientale: +++

Sintomatologia

Il diabete mellito di tipo 1 esordisce nella maggiorparte dei bambini con:

• poliuria (pollachiuria, nicturia, enuresi) • polidipsia

• iperfagia

• dimagrimento

In alcuni Paesi e popolazioni ed in alcune

Indagini

• Glicemia, glicosuria, chetonuria, chetonemia,

emoglobina glicosilata

• Markers autoimmunitari (anticorpi anti-insula,

ICA, anti-glutamicodecarbossilasi, GAD, anti-insulina, IA2, anti-tirosina fosfatasi)

• Fattori di rischio personali e familiari (obesità,

storia familiare di diabete mellito di tipo 1 e/o 2, caratteristiche di trasmissione

autosomica dominante, MODY)

Terapia insulinica

Gli scopi del trattamento insulinico del diabete mellito di tipo 1 in età evolutiva sono:

• Normalizzare la glicemia (ottimizzare HbA1c) • Evitare l’ipoglicemia

Sedi di iniezione dell’insulina

• Addome: sede da

preferire

• Parte anteriore delle

cosce e glutei

(quadrante laterale

esterno)

• Parte laterale delle

braccia

L’iniezione dovrebbe essere eseguita iniettando per alcuni giorni nello stesso sito distanziando le sedi della

Glicemia e Insulinemia

G li c e m ia m g /d l Tempo (ore) 07:00 12:00 18:00 24:00 07:00 In s u li n a p m o l/ L

Hirsch et al. Diabetes Care, 1990

80 320 160 240 400 480 540 0 80 90 110 130 140 100

Preparazioni di insulina

 Insulina ad azione rapida:

inizio veloce rapido picco

breve durata d’azione

 Insulina intermedia

inizio ritardato picco più lento

durata d’azione lunga

Insulina ultralenta

inizio molto ritardato picco più basso

Terapia insulinica

Tre iniezioni

Iniezioni multiple

Insulina Regolare

0 100 200 300 400 500 -30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 Iniezione sottocutanea

Insulina Lispro

L’insulina Lispro è stato il primo analogo approvato dalla FDA e dal EMEA.

Differisce dall’insulina regolare per l’inversione della posizione 28/29 (lisina e prolina

rispettivamente).

Questa singola modificazione fa sì che l’insulina Lispro non possieda la capacità di aggregarsi

dopo somministrazione cutanea.

Pertanto dopo la somministrazione di insulina lispro l’insulinemia aumenta dopo 30 minuti,

con picco dopo 60’ e ritorno a livelli basali dopo 4 ore.

Insulina Lispro: farmacocinetica

0 100 200 300 400 500 -30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 Insulina Lispro Insulina Regolare

Torlone E et al. Diabetes Care, 1996

Regolare Lispro Tempo (minuti) In s u li n a (p m o l/ L ) pasto

Insulina Aspart

L’insulina Aspart è un altro analogo a rapida azione.

In questa molecola la prolina in posizione 28 è stata sostituita con l’acido aspartico.

Poiché tale posizione è fondamentale per la

configurazione tridimensionale della molecola, anche questa modificazione si traduce

nell’impossibilità delle molecole di agglutinarsi tra loro.

Anche questo analogo è stato approvato dalla FDA e dall’EMEA.

Insulina Aspart: farmacocinetica

0 100 200 300 400 500 -60 -30 0 5 10 15 20 25 30 60 90 120 150 180 210 240 Insulina Aspart Insulina regolare iniezione s.c.

Heinemann L. et al. Diabetic Med, 1993

Time (minutes) In s u li n a ( p m o l/ L )

Insulina lenta

0 30 60 90 120 150 180 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Insulina NPH Insulina Glargina

Lepore M. et al. Diabetes, 2000

injezione s.c. Tempo (ore) In s u li n a ( p m o l/ L ) Ultralenta CSII lispro

Prospettive future

Nuove vie di somministrazione:

• Infusione continua sottocutanea

• Somministrazione per via inalatoria • Somministrazione orale

• Terapia combinata

Trapianto di pancreas e di insule Terapia genica

Malattie e condizioni associate

• Malattie cutanee associate al diabete • Osteopenia

• Problemi odontoiatrici • Cura dei piedi

• Malattie della tiroide (tiroidite di Hashimoto

ed ipotiroidismo, morbo di Graves)

• Morbo di Addison • Gastrite atrofica • Malattia celiaca

Complicanze

• Già durante l'adolescenza (o comunque 2-5

anni dopo l’esordio del diabete) possono

evidenziarsi le prime alterazioni strutturali e funzionali relative alle complicanze

microvascolari.

• Nei bambini e negli adolescenti l'angiopatia

diabetica è costituita principalmente dalla microangiopatia (microcircolo retinico e glomerulare)

• La neuropatia diabetica e la macroangiopatia

sono le altre due principali complicanze tardive

Retinopatia diabetica

• Minime lesioni retiniche si sviluppano dopo 20 anni di malattia

• Una retinopatia a rischio di cecità può

potenzialmente svilupparsi dopo 30 anni di malattia

• Le metodiche più sensibili per lo screening delle

precoci lesioni retiniche sono rappresentate dalla

retinografia e dalla fluoroangiografia.

• Lo screening è raccomandato dopo 5 anni di

diabete in soggetti con inizio in epoca prepuberale e dopo i 15 anni di vita in tutti gli altri (Berlin

Retinopathy Study)

Nefropatia diabetica

• L’incidenza aumenta dopo 5 anni di malattia e

raggiunge un picco intorno ai 20 anni

• Comporta un aumento del rischio di mortalità

che non è solo legato all’insufficienza renale ma anche all’aumentata incidenza di problemi

cardiovascolari

• La nefropatia diabetica manifesta è preceduta

da una fase clinicamente silente ma

caratterizzata da un’escrezione di albumina urinaria nel range microalbuminurico (20-200

Screening della nefropatia

diabetica

Si esegue valutando l’escrezione urinaria di albumina (albumin excretion rate, AER) in

raccolta temporizzata notturna: limite superiore negli adulti è 20 g/min.

Tuttavia tale valore è arbitrario e ogni Centro dovrebbe costituire il proprio standard

considerando patologico un valore superiore al valore di 2 DS rispetto alla media ottenuta nei bambini normali.

Se ciò non fosse possibile si può utilizzare il valore soglia di 20 g/min avendo cura

dicorreggere il valore ottenuto per la superficie corporea

Microalbuminuria

• Non è sempre predittiva di proteinuria persistente

• Si definisce Microalbuminuria persistente:

AER > 20 g/min in 2 su 3 raccolte consecutive di urine della notte in 6 mesi

• Lo screening dovrebbe essere eseguito ogni 6-12

mesi a partire dall’età di 11 anni oppure dopo 5 anni di malattia nei bambini prepuberi e dopo 2

anni di malattia se l’esordio avviene dopo la pubertà

• La microalbuminuria è associata ad alterazioni

anatomopatologiche (ispessimento memebrana basale glomerulare, espansione mesangio).

• Il miglioramento del controllo metabolico rallenta la

Fattori di rischio

I fattori di rischio per lo sviluppo di microangiopatia in età pediatrica sono:

• Fattori metabolici (AGE, Polioli, Stress ossidativo,

IGF1, GH, ormoni surrenalici e gonadici)

• Fattori vascolari • Fattori genetici

Strategie di prevenzione

Le strategie in grado di prevenire e migliorare l’angiopatia diabetica in età pediatrica sono:

• Controllo metabolico (terapia insulinica intensiva,

DCCT)

•Terapia antiipertensiva • Alimentazione

Follow-up

Il follow-up raccomandato nei bambini ed

adolescenti con diabete mellito di tipo 1 include:

• Valutazioni trimestrali (altezza, peso, BMI, stadio

puberale, pressione arteriosa)

• Valutazioni annuali (colesterolo totale,

colesterolo HDL, trigliceridi, creatinina,

funzionalità tiroidea, autoanticorpi anti- tiroide, markers sierologici di malattia celiaca,

immunoglobuline)

•Valutazioni al raggiungimento della pubertà:

fotografia del fundus e fluoroangiografia escrezione urinaria di albumina (AER)