Indice:
Introduzione 3
1 Cenni storici del moderno processo della sperimentazione clinica 5 1.1 Dal codice di Norimberga alla Dichiarazione di Helsinki 5 1.2 Le norme di “buona pratica clinica”Good Clinical Pratice (GCP) 7 2 La sperimentazione clinica ed i Comitati etici 10
2.1 La sperimentazione clinica 10
2.1 La sperimentazione clinica interventistica 10 2.1.2 La sperimentazione clinica osservazionale 14 2.1.3 La sperimentazione sui dispositivi (indagine clinica) 15
2.2 I Comitati etici 16
2.3 Riorganizzazione dei Comitati etici 17
2.3.1 Legge n. 189, 8 novembre 2012 17
2.3.2 DM 8 febbraio 2013 19
2.3.3 Recepimento della Regione Toscana 25
3 Gli Uffici di Segreteria del Comitato etico 27 3.1 L‟esperienza della Segreteria scientifica del CESM AOUP 28 3.1.2 Elementi sostanziali di valutazione di un protocollo di studio clinico 35 3.1.3 Problematiche sull‟attività deliberativa del Comitato etico 36
4 Obiettivo della tesi 40
4.1 Attività del CESM AOUP nel periodo maggio 2010 - luglio 2013 40
4.1.1 Numero delle sedute 41
4.1.2 Numero di studi, emendamenti e usi compassionevoli esaminati 42
4.1.3 Esito delle valutazioni 43
4.1.4 Tipologia degli studi esaminati 44
4.1.5 Studi esaminati per fase di sviluppo 48
4.1.6 Studi esaminati per area terapeutica 49
4.1.8 Inserimento dei dati nei database OsSC - RSO 51
4.1.9 CESM AOUP e Rapporti Nazionali AIFA 53
4.2 Attività del CEAVNO nel periodo settembre 2013 - maggio 2014 57
4.2.1 Dati relativi agli studi “profit” 59
4.2.2 Dati relativi agli studi “no profit” 62
4.2.3 Studi esaminati per fase di sviluppo 65
4.2.4 Studi esaminati per area terapeutica 66
4.2.5 Dati relativi agli studi con dispositivi 67 4.2.6 Dati relativi agli studi della categoria “altro” 68
4.2.7 Esito delle valutazioni 69
4.2.8 Prospettive future 70
5 Conclusioni 71
Introduzione
Nel corso degli anni il ruolo del Comitato etico ha subito un‟ evoluzione parallela alle mutazioni storico-culturali in cui ha operato la medicina: nati infatti come supporti di emergenza in merito a soluzioni drammatiche, sono divenuti ora delle istituzioni di sostegno e di riferimento costanti per qualsiasi circostanza comporti una incerta valutazione etica.
Oggi ai Comitati etici sono assegnati compiti importanti e cruciali, dovendosi essi esprimere non solo sull‟eticità della sperimentazione clinica, ma anche sulla validità scientifica del protocollo di studio e degli sperimentatori, essendo di fatto impossibile in uno studio clinico separare gli aspetti etici da quelli scientifici.
Il Comitato etico è organismo indipendente, espressione di una struttura istituzionale sanitaria o di ricerca scientifica, costituito da medici e non, il cui compito è di verificare che vengano salvaguardati la sicurezza, l'integrità e i diritti della persona, di fornire pareri e creare occasioni formative sugli aspetti etici della prassi e della ricerca nelle scienze biomediche.
La peculiarità dei Comitati etici consiste quindi nella interdisciplinarità dei suoi membri chiamati ad affrontare i numerosi problemi etici che possono sorgere nei luoghi di degenza, negli istituti di ricerca, nei laboratori di sperimentazione, cercando di giungere a soluzioni il più possibile coerenti con i principi e i valori dichiarati nel proprio statuto.
I compiti del Comitato etico non si esauriscono con la valutazione del protocollo prima della sua attivazione. Infatti il Comitato etico dovrà vigilare sullo svolgimento degli studi, e dovrà essere informato di tutte le modifiche del protocollo e di tutte le reazioni avverse che insorgano durante lo svolgimento dello studio.
Pertanto l'approvazione del Comitato etico è soggetta a continua verifica, nonché alla possibilità che lo studio venga interrotto su richiesta del Comitato stesso qualora esso ne ravvisi l'opportunità.
Le caratteristiche ottimali di un Comitato etico dovrebbero quindi essere:
la sussidiarietà (essendo un organo consultivo e non decisionale, il cui parere non può essere legalmente vincolante);
1‟indipendenza e 1‟imparzialità rispetto ai vincoli amministrativi della propria struttura e rispetto alle industrie farmaceutiche.
In questo contesto giocano un ruolo fondamentale gli uffici della segreteria del Comitato etico che forniscono un fondamentale supporto per la corretta presentazione delle sperimentazioni cliniche alla valutazione del Comitato etico. A tale proposito questo lavoro di tesi descrive l‟attività della segreteria scientifica del Comitato etico per la sperimentazione clinica dei medicinali della AOUP (nel periodo maggio 2010 - luglio 2013) e della sua riorganizzazione nel Comitato Etico Area Vasta Nord Ovest, Sezione Autonoma del Comitato Etico Regionale per la Sperimentazione Clinica (nel periodo settembre 2013 - maggio 2014).
1. Cenni storici del moderno processo della sperimentazione clinica
Il moderno processo della sperimentazione clinica si è rapidamente evoluto nel tempo, dall‟introduzione del codice di Norimberga, nel 1947, fino ad oggi, mediante l‟emanazione di norme etiche a salvaguardia degli interessi dei soggetti partecipanti alle ricerche cliniche.
Soltanto a partire dal 1950 è sorto un particolare interesse verso la conduzione di un esperimento clinico secondo regole prestabilite: se fino ad allora le sperimentazioni cliniche venivano condotte su soggetti umani non consenzienti, oggi tutto questo non è più possibile grazie a regole codificate a livello internazionale e all‟istituzione di organismi preposti alla loro osservanza, in particolare i Comitati Etici, che hanno il compito e la responsabilità di garantire la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti che prendono parte a uno studio clinico.
L‟evoluzione giuridica del moderno sistema del Comitato etico è stata lo stimolo che ha permesso il passaggio da una regolamentazione carente ad una più efficiente. Si tratta di un‟affascinante ricerca temporale che ha coinvolto i mass-media nazionali, la società e l‟intera comunità scientifica. Di seguito verranno esposte brevemente le principali tappe di questo processo che ha interessato molti Paesi del mondo.
1.1 Dal Codice di Norimberga alla Dichiarazione di Helsinki
Durante la seconda guerra mondiale, nei campi di concentramento nazisti, furono effettuati esperimenti sui prigionieri con lo scopo dichiarato di mettere a punto metodi che permettessero di migliorare le possibilità di sopravvivenza e di guarigione dei soldati tedeschi in guerra. In seguito a questa indelebile tragica pagina di storia, a conclusione del processo ai medici nazisti - che si tenne a Norimberga tra il 1946 e il 1947 e si concluse con sedici condanne, i giudici incorporarono nella sentenza un codice, universalmente noto come “Codice di Norimberga”, che ancora oggi rappresenta il fondamento di tutte le norme emanate a garanzia dei diritti delle persone coinvolte in una sperimentazione clinica1.
Il Codice di Norimberga espone i principi etici fondamentali che sono stati recepiti nella maggior parte dei codici etici successivi - come la dichiarazione di Helsinki - e nelle regolamentazioni della ricerca clinica di tutto il mondo.
I principi fondamentali del codice di Norimberga, diventati requisiti necessari per effettuare una sperimentazione clinica, sono:
il consenso volontario e informato; l‟analisi del profilo rischio/beneficio; il diritto di recesso senza penali.
Alla stesura del codice di Norimberga ha fatto seguito una serie di eventi che hanno destato e sensibilizzato la società scientifica e che hanno portato all‟emanazione di nuove regole più restrittive che definissero ancora meglio i principi etici fondamentali per l‟esecuzione di sperimentazioni su soggetti umani.
Nel 1964 negli Stati Uniti nasceva il NIH (National Institutes of Health) all‟interno del quale fu creato il Centro di Ricerca Clinica (CRC) per supervisionare lo svolgimento delle ricerche cliniche. Lo statuto del CRC richiedeva che tutte le ricerche condotte in quella struttura venissero preventivamente approvate da una Commissione di esperti che valutasse i fondamenti etici e scientifici degli studi da svolgere; è così che il direttore del NIH, James Shannon, istituì un Comitato etico che autorizzasse tutte le ricerche finanziate dal Public Health Service (servizio pubblico per la salute).
In questo contesto, la Dichiarazione di Helsinki 2 ha introdotto ulteriori limiti alla ricerca scientifica a tutela della persona umana. Il documento, elaborato dall‟Associazione Medica Mondiale (World Medical Association, WMA), è basato sul codice di Norimberga, e descrive le norme della ricerca etica che coinvolgono i soggetti umani. Adottata nella diciottesima Assemblea Generale della WMA, che si è tenuta nel giugno 1964 a Helsinki), la Dichiarazione di Helsinki è stata emendata varie volte, fino alla settima revisione (ottobre 2013). Essa ha ribadito il principio del consenso informato e ha posto in rilievo il possibile conflitto fra l‟interesse collettivo ad acquisire i risultati della ricerca ed i rischi corsi da chi vi si sottopone; inoltre tutela il benessere del soggetto umano coinvolto nella sperimentazione, che deve avere la precedenza rispetto ai fini della ricerca.
In tale dichiarazione si chiarisce che alcuni soggetti sono vulnerabili e richiedono una speciale protezione, inoltre devono essere riconosciute le particolari necessità di coloro che sono economicamente o medicalmente svantaggiati.
Una speciale attenzione è prevista anche per coloro che non possono dare o rifiutano di dare il consenso personale; per coloro che sono costretti a dare il consenso e per coloro i quali non beneficeranno personalmente della ricerca. La Dichiarazione di Helsinki, per il soggetto incapace di prestare il consenso, introduce la figura del tutore legale, in accordo con la legislazione specifica vigente nei vari paesi in cui si svolge la sperimentazione.
Viene raccomandato di non includere i soggetti incapaci in una ricerca, a meno che la ricerca medesima non sia necessaria per promuovere la salute della popolazione interessata, e questa non possa essere attuata su persone capaci. Viene introdotto il concetto di protocollo di sperimentazione, nonché il controllo da parte di un Comitato etico indipendente, con riguardo alla valutazione dei rischi prevedibili e dei benefici attesi.
Nella dichiarazione di Helsinki si prevede che il mancato rispetto delle regole fissate come principi etici della ricerca costituisca ragione per non accettare la pubblicazione dello studio.
1.2 Le norme di “buona pratica clinica” Good Clinical Practice (GCP)
Un riferimento universale per la progettazione esecuzione e rendicontazione degli studi clinici è rappresentato dalle norme di “buona pratica clinica” (Good Clinical Practices, GCP) adottate dall'Agenzia europea per la valutazione dei medicinali (EMA) nella seduta plenaria del Comitato permanente per i medicinali per uso
umano (CPMP) del 17 luglio 19963; esse costituiscono uno standard
internazionale di etica e qualità scientifica per progettare, condurre, registrare e relazionare gli studi clinici che coinvolgano soggetti umani e per assicurare l‟accettabilità dei dati da parte delle autorità regolatorie, anche allo scopo di ridurre la duplicazione delle sperimentazioni, con la consapevolezza che queste comportano rischi inevitabili per i partecipanti.
L‟aderenza a questi standard di GCP garantisce pubblicamente non solo la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti che partecipano allo studio, in
conformità con i principi stabiliti dalla Dichiarazione di Helsinki, ma anche l‟attendibilità dei dati relativi allo studio clinico.
Queste linee guida di Buona Pratica Clinica che hanno l‟obiettivo di fornire uno standard comune a Unione Europea, Giappone e Stati Uniti, oltre che a Australia, Canada e Paesi nordici, per facilitare la mutua accettazione dei dati clinici da parte delle autorità regolatorie di queste aree geografiche, comprendono i seguenti 13 principi:
1. Gli studi clinici devono essere condotti in conformità ai princìpi etici che traggono la loro origine dalla Dichiarazione di Helsinki, e che rispettano la GCP e le disposizioni normative applicabili.
2. Prima che uno studio abbia inizio, devono essere valutati rischi ed inconvenienti prevedibili rispetto al beneficio atteso sia per il singolo soggetto dello studio che per la società. Uno studio potrà essere iniziato e continuato solamente se i benefici previsti giustificano i rischi.
3. I diritti, la sicurezza, e il benessere dei soggetti dello studio costituiscono le considerazioni più importanti e devono prevalere sugli interessi della scienza e della società.
4. Le informazioni disponibili, non cliniche e cliniche, relative ad un prodotto in sperimentazione devono essere adeguate a supportare lo studio clinico proposto. 5. Gli studi clinici devono essere scientificamente validi, e devono essere descritti in un protocollo chiaro e dettagliato.
6. Lo studio deve essere condotto in conformità al protocollo che abbia preventivamente ricevuto approvazione/parere favorevole di una Commissione di revisione dell‟istituzione (IRB)/un Comitato etico indipendente (IEC).
7. Le cure mediche prestate e le decisioni di natura medica prese nell‟interesse dei soggetti ricadranno sempre sotto la responsabilità di un medico qualificato oppure, se del caso, di un dentista qualificato.
8. Tutti gli individui coinvolti nell‟effettuazione di uno studio devono possedere l‟istruzione, la preparazione e l‟esperienza necessarie ad espletare le loro specifiche mansioni.
9. Un consenso informato deve essere ottenuto liberamente fornito da ciascun soggetto prima della sua partecipazione allo studio.
10. Ogni informazione relativa allo studio clinico deve essere registrata, trattata e conservata in modo tale da consentire un accurato resoconto, interpretazione e verifica.
11. Deve essere garantita la riservatezza dei documenti che potrebbero identificare i soggetti, rispettando le regole di riservatezza e confidenzialità previste dalle disposizioni normative applicabili.
12. I prodotti in sperimentazione devono essere preparati, gestiti, e conservati nel rispetto delle Norme di Buona Fabbricazione (GMP) applicabili. Essi devono essere impiegati secondo quanto prescritto dal protocollo approvato.
13. Devono essere attuati sistemi con procedure che garantiscano la qualità di ogni singolo aspetto dello studio.
Le norme di “buona pratica clinica”, recepite in Italia con il DM 15 luglio 19974
sono a fondamento anche di una specifica direttiva europea in materia di sperimentazione clinica dei medicinali, “Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council of 4 April 2001 on the Approximation of the Laws, Regulations and Administrative Provisions of the Member States Relating to the Implementation of Good Clinical Practice in the Conduct of Clinical Trials on Medicinal Products for Human Use”5, recepita da tutti i Paesi membri della Comunità europea compresa l‟Italia con il Decreto Legislativo 24 giugno 2003, n. 2116.
2. La Sperimentazione clinica ed i Comitati etici 2.1 La sperimentazione clinica
Secondo il DM 15 luglio 19974 “Ogni sperimentazione su soggetti umani intesa ad identificare o verificare gli effetti clinici, farmacologici, e/o altri effetti farmacodinamici di un prodotto/i in sperimentazione […] con l’obiettivo di valutarne sicurezza e/o efficacia”.
La sperimentazione clinica è uno studio sull‟uomo finalizzato a scoprire e/o verificare gli effetti clinici di uno o più interventi sanitari con l‟obiettivo di accertarne la sicurezza e/o l‟efficacia. L‟intervento sanitario può avere finalità preventive, diagnostiche o terapeutiche e può essere rappresentato da farmaci, dispositivi medici, metodi diagnostici, nutraceutici, fitoterapici, interventi chirurgici, procedure riabilitative e qualsiasi altro tipo d‟intervento.
Inoltre la sperimentazione clinica può valutare altri aspetti degli interventi sanitari, come l‟esistenza di fattori genetici che predispongano ad una migliore risposta o ad una maggiore probabilità di sviluppare reazioni avverse (farmacogenetica) o, ad esempio, la loro ricaduta economica (farmacoeconomia ed HTA - health technology assessment).
2.1.1 La sperimentazione clinica interventistica
Secondo l‟articolo 2 comma 1 lettera a) del Decreto Legislativo n. 211, 24 giugno 2003 per “sperimentazione clinica” si intende “Qualsiasi studio sull’uomo finalizzato a scoprire o verificare gli effetti clinici, farmacologici e/o altri effetti farmacodinamici di uno o più medicinali sperimentali, e/o a individuare qualsiasi reazione avversa ad uno o più medicinali sperimentali e/o studiarne l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l’eliminazione, con l’obiettivo di accertarne la sicurezza e/o l’efficacia. Questa definizione include le sperimentazioni cliniche effettuate in un unico centro o in più centri, solo in Italia o anche in altri Stati membri dell’Unione europea”6.
Il Decreto Legislativo n. 211, 24 giugno 2003 riguarda esclusivamente la sperimentazione clinica dei farmaci “interventistica” di fase I-IV e non si applica alla sperimentazione non interventistica (studi epidemiologici e osservazionali) per la quale restano in vigore le procedure previste dall‟attuale normativa (circolare ministeriale n. 6 del 2 settembre 2002)7, integrate dalle linea guida per la
classificazione e conduzione di questi studi (Linee guida per la classificazione e conduzione degli studi osservazionali sui farmaci pubblicate nella Gazzetta Ufficiale n. 76, 31 marzo 2008 – Serie generale) 8.
La Direttiva Europea 2001/20/CE5 prevede, l‟istituzione della Banca Dati Centrale Europea, EudraCT che raccoglie i dati di tutte le sperimentazioni cliniche dei medicinali di tipo interventistico condotte nell‟Unione Europea.
Ogni sperimentazione è identificata attraverso il numero EudraCT che serve a identificare in maniera univoca tutte le sperimentazioni cliniche che coinvolgono almeno un centro clinico nell‟Unione europea.
Il numero EudraCT presenta il seguente formato AAAA-NNNNNN-CC, dove: - AAAA rappresenta l‟anno in cui viene rilasciato il numero.
- NNNNNN rappresenta un numero sequenziale a sei cifre.
- CC rappresenta un codice di controllo generato automaticamente dal sistema. In Italia, la trasmissione dei dati delle sperimentazioni cliniche al database europeo EudraCT avviene attraverso l‟Osservatorio Nazionale, per tutte le sperimentazioni inserite nell‟Osservatorio a partire dal 1 maggio 2004.
Pertanto, gli Sponsor o loro delegati, per ottemperare alle disposizioni dell‟articolo 11 del Decreto Legislativo n. 211, 24 giugno 2003 (scambio di informazioni con la banca dati europea), dovranno continuare ad operare esclusivamente attraverso l‟Osservatorio Nazionale.
Gli studi clinici farmacologici interventistici sono suddivisi in quattro fasi principali (fase I, fase II, fase III e fase IV) finalizzate a dimostrare in primo luogo l‟efficacia e la tollerabilità del nuovo prodotto e l‟esistenza di un rapporto rischio - beneficio favorevole.
Durante la Fase I si effettuano i primi studi sull‟uomo per la determinazione del profilo di tollerabilità, di sicurezza, e farmacocinetico del nuovo farmaco sull‟uomo; generalmente vengono condotti su un numero limitato di soggetti secondo un disegno di studio a dosi scalari per determinare la massima dose tollerata (MTD) che corrisponde alla dose più elevata associata a un livello accettabile di tossicità dose – limitante (DLT).
Durante gli studi di fase II viene ricercato il range di dosi terapeuticamente attive (dose finding), la posologia ottimale, la tollerabilità e la sicurezza a breve termine del farmaco oggetto di studio;
Durante gli studi di fase III viene ricercata la conferma terapeutica dell‟efficacia del farmaco su una popolazione più ampia.
In Fase III si distinguono:
• la Fase IIIa durante la quale vengono effettuati gli studi clinici prima della richiesta di Autorizzazione di Immissione in Commercio (A.I.C.) alle Autorità Regolatorie
• la Fase IIIb durante la quale vengono effettuati studi clinici nel periodo compreso tra la richiesta di Autorizzazione di Immissione in Commercio (A.I.C.) e la registrazione del farmaco considerato ancora sperimentale.
Gli studi di Fase III, in generale, sono studi multicentrici con un disegno in doppio cieco, randomizzato e di tipo comparativo.
La Fase IV include gli studi post - marketing e sono condotti sulla base delle indicazioni e delle controindicazioni riportate nella scheda tecnica autorizzata del farmaco in commercio. È in questa fase che avviene la valutazione su scala globale dei farmaci registrati attraverso la quale si analizza il valore terapeutico e i potenziali effetti dannosi del nuovo farmaco impiegato nella pratica clinica quotidiana.
In seguito al Decreto Legislativo 211/2003 sono stati emendati decreti attuativi atti a regolamentare i vari aspetti degli studi clinici.
Le sperimentazioni cliniche no-Profit sono regolamentate dal Decreto Ministeriale del 17/12/2004 (Prescrizioni e condizioni di carattere generale, relative all’esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali, con particolare riferimento a quelle ai fini del miglioramento della pratica clinica, quale parte integrante dell’assistenza sanitaria)9
, in particolare una sperimentazione clinica per essere definita no-Profit deve rispondere ai seguenti requisiti:
- il promotore sia struttura od ente od istituzione pubblica od ad essa equiparata o fondazione od ente morale, di ricerca e/o sanitaria od associazione/società scientifica o di ricerca non a fini di lucro od Istituto di ricovero e cura a carattere
scientifico o persona dipendente da queste strutture e che svolga il ruolo di promotore nell‟ambito dei suoi compiti istituzionali;
- il promotore non sia il proprietario del brevetto del farmaco in sperimentazione od il titolare dell‟autorizzazione all‟immissione in commercio e che non abbia cointeressenze di tipo economico con l‟Azienda produttrice del farmaco in sperimentazione;
- la proprietà dei dati relativi alla sperimentazione, la sua esecuzione ed i suoi risultati appartengono al promotore, fermo restando quanto disposto dalle norme vigenti, relative alla pubblicazione dei dati;
- la sperimentazione non sia finalizzata né utilizzata alla sviluppo industriale del farmaco o comunque a fini di lucro;
- la sperimentazione sia finalizzata al miglioramento della pratica clinica e riconosciuta a tal fine dal Comitato etico competente come rilevante e come parte integrante dell‟assistenza sanitaria.
Un altro decreto di fondamentale importanza che si applica alle sperimentazioni interventistiche di fase I-IV è il DM 21 dicembre 2007 “Modalità di inoltro della
richiesta di autorizzazione all’Autorità Competente per la comunicazione di emendamenti sostanziali e la dichiarazione di conclusione della sperimentazione clinica e per la richiesta di parere al comitato etico10, entrato in vigore dal 1° luglio 2008, che stabilisce le modalità per la richiesta di autorizzazione all‟Autorità Competente e di parere ai Comitati etici; in particolare il suddetto decreto descrive le disposizioni in merito alla documentazione che deve essere presentata al Comitato etico per richiedere l‟approvazione di uno studio e definisce in maniera dettagliata i tempi e le modalità di rilascio e di revoca del parere di uno studio da parte del Comitato Etico, nonché le varie tipologie di emendamenti ad un protocollo sperimentale (sostanziali, non sostanziali ed urgenti) e le relative tempistiche e modalità di valutazione.
2.1.2 La sperimentazione clinica osservazionale
Secondo l‟articolo 2 comma 1 lettera c) del Decreto Legislativo n. 211, 24 giugno 2003 per “sperimentazione non interventistica (studio osservazionale)” si intende “uno studio nel quale i medicinali sono prescritti secondo le indicazioni dell’autorizzazione all’immissione in commercio. L’assegnazione del paziente a una determinata strategia terapeutica non è decisa in anticipo da un protocollo di sperimentazione, ma rientra nella normale pratica clinica e la decisione di prescrivere il medicinale è del tutto indipendente da quella di includere il paziente nello studio. Ai pazienti non si applica nessuna procedura supplementare di diagnosi o monitoraggio, e per l’analisi dei dati raccolti sono utilizzati metodi epidemiologici” 6
.
Sulla base della Determinazione AIFA del 20 marzo 2008 Linee guida per la classificazione e conduzione degli studi osservazionali sui farmaci8, gli studi osservazionali sono suddivisi in:
- studi di coorte prospettici: realizzati su uno o più gruppi di soggetti che sono seguiti nel tempo;
- studi di coorte retrospettivi: realizzati su uno o più gruppi di soggetti per analizzare dati storici già acquisiti;
- studi caso-controllo i quali confrontano gruppi che differiscono per l‟effetto in esame (ad esempio gruppi di malati e non malati, di soggetti con o senza complicazioni, di soggetti che hanno abbandonato il servizio o che sono tuttora in carico, di suicidi e di non suicidi) e ci si chiede come differiscono per caratteristiche e esperienze precedenti.
- studi solo su casi “Case cross-over” e “case series” che sono considerati studi descrittivi in quanto “descrivono l‟esperienza di singoli soggetti (i case report) o di un gruppo di soggetti con una diagnosi simile (i case series)”;
- studi trasversali: detti anche “cross - sectional” che rappresentano una istantanea di una coorte di soggetti “fotografati” in un determinato momento temporale.
- studi di appropriatezza prevalentemente di tipo prescrittivo.
L‟art. 2 della Determina AIFA prevede, poi, l‟istituzione del Registro Nazionale degli Studi Osservazionali, al fine di effettuare analisi descrittive e di predisporre
report periodici; tale registro viene istituito presso l‟AIFA e ad esso dovranno essere inviati i dati relativi agli studi in modo esclusivamente telematico.
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2.1.3 La sperimentazione sui dispositivi (indagine clinica)
Per quanto riguarda i dispositivi medici, il Decreto Ministeriale del 02/08/2005 (Modalità di inoltro della documentazione per notifica di indagine clinica con dispositivi medici)11 definisce la notifica degli elementi informativi necessari per consentire al Ministero della Salute di adottare decisioni sulla conduzione di indagini cliniche, riguardanti dispositivi medici e dispositivi medici impiantabili attivi. La notifica non è richiesta qualora l‟indagine clinica sia svolta con dispositivi recanti la marcatura CE, non modificati in alcuna parte e sperimentati nella stessa indicazione d‟uso presa in considerazione nelle procedure di valutazione di conformità seguite ai fini dell‟apposizione di tale marcatura.
E‟ compito del fabbricante del dispositivo o suo mandatario stabilito nella Comunità Europea informare il Ministero della Salute delle indagini cliniche mediante notifica redatta in lingua italiana ed inviata alla Direzione generale dei farmaci e dispositivi medici del Ministero della Salute. La notifica deve obbligatoriamente contenere:
- nome ed indirizzo del fabbricante e, se del caso, del mandatario; - titolo del protocollo clinico;
- codice identificativo del protocollo clinico a cui far riferimento per successivi emendamenti;
- dati di identificazione del dispositivo quali: destinazione d‟uso, sintesi della descrizione generale e del suo funzionamento in italiano, classificazione e specifica della classe di appartenenza, tipo o modello di identificazione, informazioni su eventuale marcatura CE, numero dei dispositivi medici che si prevede verranno utilizzati nell‟indagine clinica presso i centri italiani.
2.2 I Comitati etici
Secondo l‟articolo 2 comma 1 lettera m) del Decreto Legislativo n. 211, 24 giugno 2003 per “comitato etico” si intende “un organismo indipendente, composto da personale sanitario e non, che ha la responsabilità di garantire la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti in sperimentazione e di fornire pubblica garanzia di tale tutela, esprimendo, ad esempio, un parere sul protocollo di sperimentazione, sull’idoneità degli sperimentatori, sull’adeguatezza delle strutture e sui metodi e documenti che verranno impiegati per informare i soggetti e per ottenere il consenso informato”6.
Lo scopo principale del Comitato etico è analizzare il valore scientifico ed etico di una sperimentazione al fine di individuare eventuali nuovi promettenti trattamenti, procedure clinico diagnostiche o eventuali marcatori di interesse.
Il Comitato etico si occupa di valutare il peso dei rischi connessi ad ogni sperimentazione, cercando di evidenziarne il cosiddetto „razionale scientifico‟, ossia, con riferimento a studi farmacologici di intervento, che dose somministrare, a quale tipologia di paziente, con quale intervallo temporale.
Il giudizio espresso dal Comitato etico si basa innanzitutto sulla valutazione della sicurezza del medicinale e/o delle procedure proposte, il carattere innovativo e l‟effetto benefico sul paziente. Solitamente le case farmaceutiche o i promotori definiti "non-profit" inviano alle varie aziende ospedaliere, sedi di Comitati etici, il protocollo di studio e la documentazione ad esso correlata relativi ad una sperimentazione. I vari comitati si riuniscono e analizzano il protocollo ma solo il Comitato etico che riveste il ruolo di coordinatore nazionale, per quella determinata sperimentazione, ha il potere di modificare il protocollo esprimendo il cosiddetto “Parere Unico” (PU). Gli altri comitati possono solo decidere se adottarlo o rifiutarlo, ma non hanno potere di modifica. In questo senso, quanto più prestigiosa è un‟azienda sanitaria che è sede di Comitato etico, tanto più alta è la garanzia che il protocollo sperimentale, licenziato dopo un‟attenta valutazione degli esperti, sia valido.
Le principali funzioni di cui è investito un Comitato etico sono le seguenti:
• ogni Comitato etico deve avere soprattutto un ruolo educativo finalizzato all'accrescimento della coscienza etica nel proprio istituto e a una maggiore qualità delle cure, attraverso la promozione di dibattiti e corsi formativi;
• il ruolo consultivo è particolarmente delicato, in quanto il Comitato etico può essere chiamato dal medico o dalla legge a esprimere un parere etico in merito a decisioni cliniche particolarmente difficili; in queste situazioni il Comitato etico dovrà emettere un «parere», ma in nessun caso dovrà formulare una decisione che sostituisca legalmente o scientificamente quella del medico, unico responsabile legale del trattamento del paziente;
• ancora più specifico è il ruolo operativo, che si esplicita nell'esame dei protocolli di ricerca e sperimentazione clinica. Negli istituti universitari e negli istituti di ricovero e cura a carattere scientifico (IRCCS), i CE sorgono prevalentemente per questa funzione.
2.3 Riorganizzazione dei Comitati etici 2.3.1 Legge n. 189, 8 novembre 2012
Un cambiamento sostanziale per l'attività dei Comitati Etici è stato prospettato dal Decreto-legge n. 158 del 13 Settembre 2012 pubblicato sulla Gazzetta Ufficiale n. 214 del 13 Settembre 2012, coordinato con la legge di conversione 8 Novembre 2012, n. 189 (in S.O. n. 201, relativo alla G.U. 10/11/2012, n. 263) recante “Disposizioni urgenti per promuovere lo sviluppo del Paese mediante un più alto livello della salute”12
.
Il comma 10 dell‟art. 12 della suddetta legge, recita che "entro il 30 Giugno 2013, ciascuna delle Regioni e delle Province Autonome di Trento e di Bolzano, provvede a riorganizzare i comitati etici istituiti nel proprio territorio, attenendosi ai seguenti criteri:
a) a ciascun comitato etico è attribuita una competenza territoriale di una o più province, in modo che sia rispettato il parametro di un comitato per ogni milione di abitanti, fatta salva la possibilità di prevedere un ulteriore comitato etico con competenza estesa ad uno o più istituiti di ricovero e cura a carattere scientifico; b) la scelta dei comitati da confermare tiene conto del numero dei pareri unici per sperimentazione clinica dei medicinali emessi nel corso dell'ultimo triennio;
c) la competenza di ciascun comitato può riguardare oltre che alle sperimentazioni cliniche dei medicinali ogni altra questione sull'uso dei medicinali e dei dispositivi medici, sull'impiego di procedure chirurgiche e cliniche o relativa allo studio di
prodotti alimentari sull'uomo generalmente rimessa, per prassi internazionale, alle valutazioni dei comitati;
d) sono assicurate l'indipendenza di ciascun comitato e l'assenza d rapporti gerarchici tra diversi comitati”12
.
II comma 11 della suddetta legge inoltre riporta che: “con decreto del Ministro della salute, su proposta dell'AIFA, per i profili di sua competenza, di intesa con la Conferenza permanente per i rapporti tra lo Stato, le regioni e le province autonome di Trento e di Bolzano, sono dettati i criteri per la composizione dei Comitati Etici e per il loro funzionamento. Fino alla data di entrata in vigore di predetto decreto, continuano ad applicarsi le norme vigenti, alla data di entrata in vigore della Legge di conversione dell'8 novembre 2012”12
.
In base a quanto previsto dal comma 12: “a decorrere dal 1 luglio 2013, la documentazione riguardante studi clinici su medicinali disciplinati dal decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211, è gestita esclusivamente con modalità telematiche, attraverso i modelli standard dell'Osservatorio nazionale sulla sperimentazione clinica dell'AIFA”12.
Alla sottomissione della presente tesi, tuttavia, non è stata ancora attivata la nuova piattaforma informatica che dovrebbe consentire la sola gestione telematica delle sperimentazioni di tipo farmacologico.
Inoltre l‟art. 12, comma 9, riporta che: "Le competenze in materia di sperimentazione clinica dei medicinali attribuite dal D.Lvo del 24 giugno 2003, n. 211, all'Istituto Superiore di Sanità sono trasferite all'AIFA, la quale si avvale del predetto Istituto senza nuovi o maggiori oneri a carico della finanza pubblica, ai fini dell'esercizio delle funzioni trasferite, secondo modalità trasferite con Decreto del Ministro della Salute, sentiti i due enti interessati. Fino all'adozione del decreto del Ministro della Salute, l'Istituto Superiore di Sanità, raccordandosi con l'AIFA, svolge le competenze ad esso già attribuite, secondo le modalità previste dalle disposizioni previgenti. Sono altresì trasferite all'AIFA, le competenze di cui all'art. 2, comma 1, lettera t), numeri 1) e 1bis), del D. Lvo del 24 giugno 2003, n. 211”. ("Autorità Competente"1) Direttore Generale o il responsabile legale ai sensi delle vigenti disposizioni normative, delle strutture sanitarie pubbliche o delle strutture
equiparate a quelle pubbliche, come individuate con Decreto del Ministro della salute, ove si svolge la sperimentazione clinica;
1 bis) il Direttore Generale dell'Azienda sanitaria locale competente per territorio nei casi di strutture private autorizzate alla sperimentazione clinica ai sensi della normativa vigente)").
Sono confermate in capo all’AIFA le competenze in materia di sperimentazione clinica di medicinali attribuite dal citato decreto legislativo n.211 del 2003 al Ministero della salute e trasferite all’ AIFA ai sensi dell’articolo 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n.269, convertito con, modificazioni, dalla decreto-legge 24 novembre 2003, n. 326, e successive modificazioni” 12
.
2.3.2. DM 8 febbraio 2013
Con il DM 8 Febbraio 2013, avente per oggetto: “Criteri per la composizione e il funzionamento dei comitati etici” (Gazzetta Ufficiale n. 96 del 24 Aprile 2013) sono state definite le modalità ed i criteri da utilizzare per l'istituzione dei nuovi Comitati Etici13.
Secondo l‟art.1 del DM 8 febbraio 2013 (“Criteri per la composizione e il funzionamento dei comitati etici”)13 i comitati etici sono organismi indipendenti che hanno la responsabilità di garantire la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere delle persone in sperimentazione e di fornire pubblica garanzia di tale tutela. Ove non già attribuita a specifici organismi, i comitati etici possono svolgere anche funzioni consultive in relazione a questioni etiche connesse con le attività scientifiche e assistenziali, allo scopo di proteggere e promuovere i valori della persona. I comitati etici, inoltre, possono proporre iniziative di formazione di operatori sanitari relativamente a temi in materia di bioetica”.
L'art. 2 del DM 8 febbraio 2013 (criteri per la composizione dei Comitati Etici) al comma 1, riporta che "I Comitati Etici, istituiti nel territorio delle Regioni e Province autonome di Trento e Bolzano, sono riorganizzati, nel rispetto dei Requisiti minimi di cui al presente Decreto, secondo i criteri di cui all'art. 12 comma 10, del decreto-legge 13 settembre 2012, n. 158, convertito, con modificazioni dalla Legge 8 novembre 2012, n. 189, nell'ambito di strutture sanitarie pubbliche o ad esse equiparate, ivi compresi, gli istituti di ricovero e cura
a carattere scientifico. Nelle Regioni e nelle Province autonome di Trento e Bolzano, con popolazione inferiore ad un milione di abitanti, deve essere comunque istituito un comitato etico"13.
Il comma 2 fa riferimento ad un allegato in cui è riportato un prospetto riepilogativo del numero dei Pareri Unici resi dai Comitati Etici nell'ultimo triennio anteriore (2009-2011) alla data di entrata in vigore del Decreto-legge sulla base della quale le Regioni e le Province autonome di Bolzano possono operare la scelta dei Comitati da confermare, tenendo conto del numero dei Pareri Unici per sperimentazione clinica dei medicinali emessi nel corso dell'ultimo triennio13.
In Figura 1 è evidenziato quanto previsto dal suddetto allegato: il CESM AOUP si colloca al secondo posto per il numero di Pareri Unici (110 sperimentazioni) valutati nel triennio 2009-2011 ed al primo posto per il tempo medio (8 giorni) di valutazione, confermando il ruolo di primaria eccellenza svolto da questo organismo13.
Figura 1. Prospetto riepilogativo del numero dei Pareri Unici resi dai Comitati Etici nel triennio 2009-2011
Rispetto a quanto previsto dal D.M. 12/05/200615, la composizione dei Comitati etici viene modificata e implementata, al fine di garantire le qualifiche e l‟esperienza necessarie a valutare gli aspetti etici, scientifici e metodologici di tutti gli studi proposti, con particolare riferimento alle sperimentazioni cliniche dei medicinali con dispositivi medici e con alimenti.
A tal fine, secondo quanto previsto dall‟art. 2, comma 5 del DM 8 febbraio 2013, i Comitati Etici dovranno comprendere almeno:
“a) tre clinici;
c) un pediatra; d) un biostatistico; e) un farmacologo;
f) un farmacista del servizio sanitario regionale;
g) in relazione agli studi svolti nella propria sede, il direttore sanitario o un suo sostituto permanente e, nel caso degli Istituti di ricovero e cura a carattere scientifico, il direttore scientifico della istituzione sede della sperimentazione; h) un esperto in materia giuridica e assicurativa o un medico legale;
i) un esperto di bioetica;
l) un rappresentante dell’area delle professioni sanitarie interessata alla sperimentazione;
m) un rappresentante del volontariato o dell’associazionismo di tutela dei pazienti; n) un esperto in dispositivi medici;
o) in relazione all’area medico-chirurgica oggetto dell’indagine con il dispositivo medico in studio, un ingegnere clinico o altra figura professionale qualificata; p) in relazione allo studio di prodotti alimentari sull’uomo, un esperto in nutrizione;
q) in relazione allo studio di nuove procedure tecniche, diagnostiche e terapeutiche, invasive e semi invasive,
un esperto clinico del settore;
r) in relazione allo studio di genetica, un esperto in genetica” 13.
Il comma 6 dell'art. 2 del DM 08 febbraio 2013, prevede inoltre che "Nei casi di valutazioni inerenti ad aree non coperte da propri componenti, il comitato etico convoca, per specifiche consulenze, esperti esterni al comitato stesso” 13.
Come riportato al comma 8 dell‟art. 2 “I componenti del comitato etico restano in carica 3 anni. Il mandato non può essere rinnovato consecutivamente per più di una volta. Il Presidente non può ricoprire tale carica per più di due mandati consecutivi. Le regioni e le province autonome adottano idonee misure per assicurare la continuità di funzionamento dei comitati etici alla scadenza dei mandati” 13
.
Secondo il comma 9 dell‟art.2 del DM 08 febbraio 2013 “Il direttore generale della struttura sanitaria interessata ovvero un suo delegato con potere di firma, in caso
di accettazione della sperimentazione, deve garantire la definizione dei contratti economici relativi agli studi contestualmente alle riunioni del comitato etico o tassativamente entro tre giorni dall’espressione del parere del comitato etico” 13
. L‟art. 3 del DM 08 febbraio 2013 prevede che “l’organizzazione e il funzionamento del comitato etico ne devono garantire l’indipendenza”. L'indipendenza del comitato etico deve essere garantita almeno:
a) dalla mancanza di subordinazione gerarchica nei confronti della struttura ove esso opera;
b) dalla presenza di componenti esterni alle strutture sanitarie per le quali opera il comitato etico, in misura non inferiore ad un terzo del totale;
c) dall’estraneità e dalla mancanza di conflitti di interesse dei votanti rispetto alla sperimentazione proposta; a tal fine, i componenti del comitato etico devono firmare annualmente una dichiarazione in cui si obbligano a non pronunciarsi per quelle sperimentazioni per le quali possa sussistere un conflitto di interessi di tipo diretto o indiretto (…)”13.
Rispetto a quanto previsto dal D.M. 12/05/200615 sono previste dal nuovo DM 08 febbraio 2013 figure con nuove competenze tra cui l‟ un esperto in dispositivi medici, un ingegnere clinico o altra figura professionale qualificata in relazione all‟area medico-chirurgica oggetto dell‟indagine con il dispositivo medico in studi, un esperto in nutrizione; in relazione allo studio di prodotti alimentari sull‟uomo, un esperto clinico in relazione allo studio di nuove procedure tecniche, diagnostiche e terapeutiche, invasive e semi invasive, un esperto in genetica in relazione allo studio di genetica.
Per quanto riguarda il “funzionamento” il DM 08 febbraio 2013 prevede che, “il comitato etico, nell'esprimere le proprie valutazioni, tiene conto delle seguenti circostanze:
a) in linea di principio i pazienti del gruppo di controllo non possono essere trattati con placebo, se sono disponibili trattamenti efficaci noti, oppure se l'uso del placebo comporta sofferenza, prolungamento di malattia o rischio;
b) l'acquisizione del consenso informato non è una garanzia sufficiente né di scientificità, né di eticità del protocollo di studio e, pertanto, non esime il comitato
dalla necessità di una valutazione globale del rapporto rischio/beneficio del trattamento sperimentale;
c) nel protocollo della sperimentazione deve essere garantito il diritto alla diffusione e pubblicazione dei risultati da parte degli sperimentatori che hanno condotto lo studio, nel rispetto delle disposizioni vigenti in tema di riservatezza dei dati sensibili e di tutela brevettale, e che non devono sussistere vincoli di diffusione e pubblicazione dei risultati da parte dello sponsor”13
.
L‟art. 5, comma 3 del DM 08 febbraio 2013, definisce che ogni Comitato etico, nell‟esprimere le proprie valutazioni relative a sperimentazione di dispositivi medici, tenuto conto della tipologia di dispositivo medico o del dispositivo medico impiantabile attivo oggetto dello studio clinico, per gli aspetti etici, tecnico-scientifici e metodologici, avrà come riferimento anche:
"a) ove esplicitate dai promotori della sperimentazione, le pertinenti norme tecniche indicate dall’art. 3 del decreto legislativo 14 dicembre 1992, n. 507 e successive modifiche o dall’art. 6 del decreto legislativo 24 febbraio 1997, n. 46 e successive modifiche e le norme tecniche UNI EN ISO 14155:2011 «Indagine clinica dei dispositivi medici per soggetti umani. Buona pratica clinica» e successive modifiche oppure le norme tecniche alternative equivalenti;
b) le linee guida dell’Unione europea di buona pratica clinica per la esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali, di cui al decreto del Ministro della sanità 15 luglio 1997, per quanto applicabili alle sperimentazioni cliniche con dispositivi medici sulle persone” 13
.
Inoltre, la valutazione del Comitato etico in materia di indagini cliniche di dispositivi medici o di dispositivi medici impiantabili attivi (art.4) dovrà tener conto anche delle previsioni di cui:
“a) all’art. 7 ed agli allegati 6 e 7 del decreto legislativo 14 dicembre 1992, n. 507 e successive modifiche;
b) all’art. 14 ed agli allegati VIII e X del decreto legislativo 24 febbraio 1997, n. 46 e successive modifiche” 13
.
In merito agli studi con prodotti alimentari (art. 5, comma 5), il Comitato etico dovrà verificare che “il trattamento del gruppo di controllo sia definito in base alle caratteristiche del prodotto oggetto dello studio e delle finalità dello studio stesso”13
In merito agli aspetti economici all‟art. 6 del DM 08 febbraio 2013 comma 1, viene riportato:“il comitato etico verifica che siano coperte da parte del promotore della sperimentazione tutte le spese aggiuntive per le sperimentazioni, i costi per le attrezzature ed altro materiale inventariabile necessari per la ricerca e non in possesso della struttura, per il materiale di consumo e i prodotti da impiegare nella sperimentazione, compreso il medicinale di confronto o l'eventuale placebo” 13
. In accordo all‟art. 6 del DM 08 febbraio 2013, “le Regioni e le Province Autonome di Trento e Bolzano, anche previo accordo interregionale, stabiliscono l’importo del gettone di presenza per la partecipazione alle sedute del comitato etico e delle tariffe a carico del promotore per l’assolvimento dei compiti demandati al comitato etico”. Le tariffe di cui al comma 2 sono determinate in misura tale da garantire la completa copertura delle spese connesse ai compensi eventualmente stabiliti per i membri dei comitati etici e al funzionamento degli stessi, nonché gli oneri relativi agli uffici di segreteria” 13.
2.3.3 Recepimento della Regione Toscana
Con delibera della Giunta regionale n. 418 del 3 giugno 2013, recante le “Linee guida alla Aziende sanitarie per la riorganizzazione dei Comitati etici toscani per la sperimentazione clinica”16, la Regione Toscana ha attuato le disposizioni della Legge n. 189, 8 novembre 2012, prevedendo un unico Comitato etico regionale per la sperimentazione clinica - quale organismo indipendente volto a garantire la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere delle persone inserite nei programmi di sperimentazioni svolte nelle strutture del sistema sanitario regionale e fornire pubblica garanzia di tale tutela – articolato in 4 sezioni autonome:
- Comitato Etico Area Vasta Centro, con ubicazione presso l‟Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi e competenza per le aziende sanitarie: AOU Careggi, Azienda USL 10 di Firenze, Azienda USL 3 di Pistoia, Azienda USL 4 di Prato, Azienda USL 11 di Empoli;
- Comitato Etico Area Vasta Nord Ovest, con ubicazione presso l‟Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana e competenza per le aziende sanitarie: AOU Pisana, Azienda USL 1 di Massa e Carrara, Azienda USL 2 di Lucca, Azienda USL 5 di Pisa, Azienda USL 6 di Livorno, Azienda USL 12 Versilia, Fondazione Toscana Gabriele Monasterio;
- Comitato Etico Area Vasta Sud Est, con ubicazione presso l‟Azienda Ospedaliero Universitaria Senese e competenza per le aziende sanitarie: AOU Senese, Azienda USL 7 di Siena, Azienda USL 8 di Arezzo, Azienda USL 9 di Grosseto;
- Comitato Etico Pediatrico, con ubicazione presso l‟Azienda Ospedaliero Universitaria Meyer e competenza, per lo specifico delle sperimentazioni in ambito pediatrico, per: AOU Meyer, IRCCS Stella Maris, Fondazione Toscana Gabriele Monasterio, e per tutte le aziende sanitarie della Toscana per le sperimentazioni in ambito pediatrico.
I comitati godono di autonomia e indipendenza ed è assicurata l‟assenza di rapporti gerarchici tra i comitati e nei confronti del Comitato etico regionale per la sperimentazione clinica; i componenti dei comitati di area vasta sono designati dal Comitato di area vasta competente e comunicati agli uffici competenti delle aziende sanitarie presso le quali hanno sede per la successiva nomina da parte del direttore generale. I presidenti di ciascun Comitato etico di area vasta e del comitato etico pediatrico, sono eletti all‟interno di ciascun comitato e delegati ad adempiere alle funzioni specifiche previste dalla normativa nazionale. Il Comitato etico regionale per la sperimentazione clinica è dotato di un ufficio di presidenza, collocato per quanto concerne l‟operatività e gli aspetti organizzativi, presso la Direzione generale diritti di cittadinanza e coesione sociale, settore Qualità dei servizi e partecipazione del cittadino della Regione Toscana, ed ha una funzione di supervisione, coordinamento e indirizzo delle attività dei comitati di area vasta e pediatrico ed è composto dai presidenti dei singoli comitati i quali eleggono a maggioranza, nella prima seduta utile, il presidente del Comitato etico regionale.
3. Gli Uffici di Segreteria del Comitato etico
Il Comitato Etico, per lo svolgimento delle attività di carattere amministrativo e scientifico si avvale di una segreteria tecnico-scientifica, dotata di personale qualificato in misura adeguata ai compiti da svolgere, le cui modalità operative sono disciplinate da un regolamento interno.
Secondo il DM del 21 dicembre 2007 art. 7 dell‟allegato 2 “Ruolo della segreteria tecnico-scientifica del Comitato etico nella gestione delle comunicazioni all’Osservatorio” la Segreteria tecnico-scientifica adotta le misure più idonee a favorire la diffusione di informazioni riguardanti le attività del Comitato etico attraverso l‟accesso all‟Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica dei Medicinali. Si impegna inoltre a depositare, aggiornare e diffondere requisiti relativi al consenso informato o ogni altra informazione o documento utile ai promotori per la preparazione della domanda di parere10.
Relativamente agli studi interventistici farmacologici la Segreteria tecnico-scientifica del Comitato etico verifica che le informazioni notificate sull‟Osservatorio depositate durante la procedura di registrazione dello studio siano consistenti con la documentazione cartacea fornita dal promotore, garantendo quindi la convalida formale dei dati notificati in formato elettronico.
In particolare vengono valutate:
le informazioni incluse nel modulo di domanda (CTA form) e nella documentazione allegata;
le informazioni contenute nel modulo di comunicazione degli emendamenti
sostanziali e i documenti eventualmente allegati.
Inoltre la Segreteria tecnico-scientifica è incaricata di vagliare la consistenza scientifica della documentazione inviata dal Promotore, di provvedere eventualmente a richiedere le opportune integrazioni, qualora il materiale presentato fosse incompleto, e redigere una scheda istruttoria dello studio che verrà poi inviata al membro del Comitato etico che è stato designato come relatore dello studio.
Dopo ogni seduta del Comitato etico, la Segreteria tecnico-scientifica è tenuta ad inserire nell‟Osservatorio per la sperimentazione clinica dei medicinali (OsSC), i dati relativi parere rilasciato in merito a studio interventistici farmacologici. In particolare:
parere unico favorevole o sfavorevole e revoca del parere unico;
accettazione o rifiuto del parere unico, o revoca dell‟accettazione da parte del Comitato etico collaboratore;
rilascio di parere su emendamento sostanziale.
Durante l‟esecuzione dello studio la Segreteria tecnico-scientifica di ogni Comitato etico ha il compito di accertare che il promotore abbia trasmesso all‟OsSC le comunicazioni di avvio e conclusione della sperimentazione nel centro clinico di competenza.
Il DM 8 febbraio 2013 “Criteri per la composizione e il funzionamento dei comitati etici”13
all‟art. 4, comma 2 ribadisce che ogni Comitato Etico dovrà essere dotato di un ufficio di segreteria tecnico-scientifica qualificata in possesso di risorse umane, tecniche e amministrative, adeguate al numero di studi gestiti, nonché delle infrastrutture necessarie ad assicurare il collegamento alle banche dati nazionali e internazionali.
Riguardo agli aspetti economici-contrattuali, il suddetto decreto restringe ampiamente le tempistiche inerenti la formalizzazione dei contratti economici relativi agli studi, definendo che il Direttore Generale della struttura sanitaria interessata ovvero un suo delegato con potere di firma, in caso di accettazione della sperimentazione, deve garantire la definizione dei contratti economici contestualmente alle riunioni del Comitato Etico o tassativamente entro tre giorni dall‟espressione del parere del Comitato Etico.
3.1 L’esperienza della Segreteria scientifica del CESM AOUP
Il Comitato Etico per la Sperimentazione clinica dei Medicinali (CESM) dell‟Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana (AOUP), istituito nel 2007 ed il cui mandato è stato rinnovato con Deliberazione del Direttore Generale AOUP n. 600 del 27/05/201014, ha operato ai sensi e per gli effetti del D.M. del 12/05/2006 “Requisiti minimi per l’istituzione, l’organizzazione e il funzionamento dei Comitati Etici per le sperimentazioni cliniche dei medicinali”, pubblicato sulla Gazzetta Ufficiale n. 194 del 22/08/2006.
Con la suddetta Deliberazione del Direttore Generale AOUP n. 600 del 27/05/2010 sono state istituite due segreterie, denominate Segreteria tecnico-scientifica (con
competenza amministrativa) e Segreteria scientifica (con competenza scientifica), il cui coordinamento è stato affidato rispettivamente a un funzionario amministrativo e a un dirigente sanitario. Inoltre, la funzione relativa all‟attività di monitoraggio e gestione degli eventi avversi, è stata affidata ad una Unità di monitoraggio della sperimentazione clinica (Clinical Trial Quality Team - CTQT) con il compito di verifica della qualità di conduzione degli studi clinici, rispetto della normativa vigente e raccolta delle reazioni avverse
Infatti nei Comitati etici di realtà complesse, come le Aziende Ospedaliero-Universitarie, la segreteria del Comitato etico si articola in due componenti, rispettivamente dedicate all‟espletamento delle pratiche amministrative ed economico-contrattuali (articolazione o segreteria “tecnico-amministrativa”) e all‟istruttoria degli studi clinici, stesura del Parere Unico e registrazione degli studi “no-profit” di cui sono promotori gli enti che si avvalgono delle attività deliberative del CE (articolazione o segreteria “scientifica”).
La segreteria scientifica ha il compito di effettuare una preliminare verifica della documentazione sottoposta alla valutazione del CESM, che deve essere formalmente in linea con quanto previsto dalle normative vigenti. Vagliata l‟idoneità della documentazione inviata dal Promotore, provvedendo eventualmente a richiedere le opportune integrazioni qualora il materiale presentato risultasse incompleto, inserisce gli studi nel database aziendale.
Preliminarmente, il coordinatore della segreteria scientifica, per conto e su delega degli enti che si avvalgono delle funzioni del CE, provvede alla registrazione degli studi “no-profit” nel sito web dell‟OsSC, nonché all‟espletamento delle pratiche necessarie per ottenere il rilascio del codice EUDRACT (European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials), il database europeo di tutti gli studi clinici che vengono svolti nella UE.
Il Presidente del CESM definisce l‟ordine del giorno della seduta e attribuisce ai componenti del Comitato, in base al loro profilo professionale, gli studi di cui essi dovranno svolgere la funzione di rapporteur. Tale compito consiste nell‟esposizione, in seduta plenaria, del protocollo di studio nei suoi aspetti salienti, nonché degli elementi qualificanti e di quelli che necessitano di chiarimento e correzione, in base alla funzione collaboratore-coordinatore del centro. Almeno una settimana prima della seduta, la segreteria provvede ad inviare ai componenti la
convocazione della seduta e la documentazione necessaria per l‟esame degli studi posti all‟ordine del giorno. A sostegno delle attività del Comitato etico, la segreteria scientifica predispone schede di valutazione degli studi, di cui in Figura 2 ne è raffigurato l‟esempio relativo al Parere unico, che inoltra a tutti i componenti prima della riunione.
Figura 2. Esempio di scheda istruttoria di parere unico
ELEMENTI IDENTIFICATIVI Titolo dello
studio Versione e data del protocollo
DATI Data di arrivo:
Data di disponibilità del PU: Data di valutazione: Esito:
Decorrenza bozza di contratto: Documenti
esaminati (versione e data)
Codici OsSC EUDRACT: Promotore della sperimentazione: AOUP:
INFORMAZIONI AMMINISTRATIVE Sperimentatore principale, denominazione e sede del centro coordinatore Denominazione del promotore della sperimentazion e Denominazione della CRO
Lettera di richiesta del promotore della sperimentazion e o CRO Lettera di intenti dello sperimentatore principale Elenco dei centri coinvolti Numero dei pazienti reclutati localmente e complessivame nte Date inizio-fine studio Assicurazione Convenzione economica Proprietà dei dati Fornitura farmaci
DATI RELATIVI AL/I FARMACO/I IN STUDIO
Principio attivo e proprietà farmacologiche Forma farmaceutica e via di somministrazio ne Dose massima per
somministrazio ne e posologia massima/die Associazione con altri farmaci Durata del trattamento Indicazione proposta Controindicazio ni Razionale dello sviluppo clinico del farmaco nell’indicazione proposta Dati sulla sicurezza ed efficacia del farmaco sperimentale Interazioni con altri farmaci
DATI RELATIVI AL/I FARMACO/I DI CONFRONTO
Principio attivo e proprietà farmacologiche Forma farmaceutica e via di somministrazio ne
DATI SCIENTIFICI DELLO STUDIO Fase e disegno
p ro to co llo Obiettivi Endpoints Tipologia dei pazienti Criteri di inclusione Criteri di esclusione Criteri di uscita Schema di trattamento Valutazione di risposta e sicurezza del trattamento Analisi statistica Case report form
Testo informativo per il paziente Dichiarazione di consenso del paziente Lettera al medico di medicina generale IMPD e/o Clinical Investigator’s Brochure Altre osservazioni Deliberazione
La scheda istruttoria redatta dalla Segreteria scientifica viene utilizzata dal relatore a cui è stata assegnato lo studio in valutazione.
A conclusione della seduta, la segreteria scientifica predispone la bozza del verbale che, dopo revisione da parte dal Presidente, viene inviata a tutti i componenti per approvazione e provvede ad inserire, ove di sua competenza, il parere del CESM sull‟OsSC.
La segreteria tecnico-amministrativa notifica ai richiedenti e agli altri interessati i pareri e le deliberazioni, raccoglie, archivia ed aggiorna la documentazione, tiene il registro delle sedute, cura la trasmissione dei dati alla Regione Toscana; si occupa del perfezionamento e della successiva gestione del contratto, una volta che la sperimentazione è approvata da parte del CE e redige la delibera di approvazione da sottoporre alla firma dell‟Autorità competente.
Gli incarichi attribuiti all‟ufficio di segreteria, nelle sue articolazioni, devono essere elencati dettagliatamente nelle procedure operative standard (SOP) che ogni CE è tenuto a redigere.
La segreteria scientifica, inoltre, mantiene i rapporti con i Ministeri competenti e assicura il continuo aggiornamento dell‟OsSC per la parte di propria competenza. La valutazione degli usi compassionevoli viene svolta dal Presidente o dal vice-Presidente che, in accordo con il coordinatore del nucleo di monitoraggio, provvede altresì all‟individuazione degli studi da sottoporre a monitoraggio, provvedendo ad avvisare per scritto lo sperimentatore almeno una settimana prima.
Il monitoraggio consiste nella supervisione dell'andamento dello studio clinico per garantire che venga condotto in osservanza al protocollo e alle GCP; l'eticità di una ricerca non è assicurata infatti solo da un protocollo adeguato, ma anche da una conduzione conforme al protocollo e dalla pubblicazione dei risultati. L‟attività di monitoraggio è di particolare importanza per le sperimentazioni “no-profit” e costituisce uno strumento importante per sollecitare un sempre maggiore grado di responsabilità e consapevolezza degli sperimentatori nei confronti dei loro obblighi istituzionali.
Nella Figura 3 sono schematizzate le modalità operative presso le segreterie del CESM AOUP e la ripartizione delle competenze: generali amministrative (bianco); Segreteria tecnico-amministrativa (verde); Segreteria scientifica (rosso); Presidente (viola) e Clinical trial quality team (CTQT, blu).
Figura 3. Modalità operative del CESM AOUP 3 I l C E d
3.1.2 Elementi sostanziali di valutazione di un protocollo di studio clinico
Il CE deve verificare che l'impostazione metodologica della sperimentazione clinica sia in linea con la normativa vigente. In particolare, sono oggetto di verifica:
a) la sicurezza di impiego del farmaco nell'ambito della sperimentazione clinica; b) il razionale della sperimentazione, valutando la coerenza dell'obiettivo dello studio rispetto alle conoscenze disponibili, giustificando l'esecuzione della nuova sperimentazione;
c) l'adeguatezza e la validità del protocollo, le procedure messe in atto ed il metodo di valutazione dei risultati;
d) la competenza di tutte le figure professionali coinvolte nello studio;
e) la fattibilità della sperimentazione in relazione alle risorse strutturali, tecnologiche e di personale della struttura sanitaria prescelta;
f) il consenso informato e l'eventuale uso di placebo; a questo proposito il CESM verifica che i soggetti che decidono di aderire ad una sperimentazione ne comprendano esattamente le finalità, le modalità e i rischi e non siano sottoposti a indagini o terapie non necessarie per la loro patologia, o se le indagini o terapie previste possano arrecare danno o possono comportare rischi.
3.1.3 Problematiche sull’attività deliberativa del Comitato etico
Allo stato attuale, gli studi osservazionali “profit” e gli studi “no profit” interventistici costituiscono i maggiori argomenti di dibattito.
Per quanto riguarda la sperimentazione osservazionale, questa tipologia di studio sembra affermarsi come alternativa alla fase IV. Purtroppo i dati che emergono dagli studi osservazionali non hanno lo stesso valore della fase IV e possono essere causa di distorsione nell‟uso routinario dei farmaci con AIC presso le strutture sanitarie che aderiscono alla sperimentazione. Su questo aspetto il CESM è tenuto a verificare con attenzione i limiti della natura osservazionale dello studio.
Particolare rilievo rivestono le sperimentazioni farmacologiche interventistiche dichiarate “no profit”. In linea di principio, la sperimentazione pienamente ammissibile ai benefici stabiliti dal DM 17/12/20049 rappresenta la minoranza dei protocolli esaminati da un CESM.
Il riconoscimento della natura “no profit” della sperimentazione implica:
a) l‟esenzione dal pagamento della tariffa al CESM per l‟esame della sperimentazione e del farmaco oggetto della sperimentazione che resta a carico del SSN;
b) che le spese aggiuntive gravino sul “fondo per le sperimentazioni”, se istituito dall‟Azienda sanitaria;
d) che i rischi della sperimentazione siano ricompresi nella copertura assicurativa dell‟Azienda Sanitaria prevista per l‟attività clinica generale o di ricerca della
struttura, ammesso che l‟Azienda si sia attivata per integrare in tal senso la copertura assicurativa.
È evidente che se il CESM riconosce il carattere “no-profit” alla sperimentazione proposta, il SSN si trova a dovere coprire spese sostanziali per l‟esecuzione dello studio.
