Vantaggi del trattamento della diverticolite con polilisato batterico(colifagina) rispetto al trattamento con Rifaximina

INDICE

INTRODUZIONE...p ag. 3 EPIDEMIOLOGIA...pa g. 9 FATTORI DI RISCHIO...pag. 13 • fibra alimentare...pag. 14 • grasso …...pag. 16 • carni rosse …...pag. 17 • alcol e caffeina …...pag. 20 • fumo e diverticolite...pag. 20 • genetica...

pag. 22 PATOGENESI...p ag. 25 infiammazione …...pag. 25 pressione intraluminale …...pag. 27

parete del colon aspetti strutturati

…...pag. 30 motilità

…...pag. 33

IMMUNITÀ INTESTINALE …...pag.

36

funzioni del

GALT...pag. 40

tolleranza orale

…...pag. 42

meccanismi immunologici della

tolleranza...pag. 44

.pag. 46 diverticolosi... ...pag. 46 diverticolite acuta...pag. 51 complicanze... ...pag. 51 emorragia diverticolare...pag. 53 DIAGNOSI …...pag. 54 TERAPIA …...pag. 58 rifaximina... .pag. 58 colifagina …...pag. 59

SCOPO DELLO STUDIO

…...pag. 72

72 criteri di inclusione …...pag. 72 RISULTATI...p ag. 75 DISCUSSIONE... pag. 83 CONCLUSIONI... pag. 89 APPENDICE... pag. 91

INTRODUZIONE

Con il termine di diverticolo del colon si intende un'estroflessione sacciforme della mucosa e della sottomucosa. Tale estroflessione si verifica nel punto in cui le arterie perforanti attraversano lo strato muscolare circolare per lo più tra la tenia mesenterica e le tenie laterali. Con il termine di diverticolosi si indicano gli aspetti anatomici (la presenza di uno o più diverticoli asintomatici) mentre in presenza di sintomi si parla di Malattia Diverticolare[1] La malattia diverticolare(DD) rappresenta la quinta malattia gastrointestinale (GI) più importante in termini di costi di assistenza sanitaria diretta e indiretta nei paesi industrializzati, con un tasso di mortalità stimato di 2,5 per 100 000 casi per anno Negli Stati Uniti, la malattia diverticolare porta a più 200.000 ricoveri ospedalieri ogni anno, rendendola il quinto più costoso disturbo gastrointestinale.

Numerosi fattori di rischio sono stati proposti per spiegare la formazione dei diverticoli con la conseguente comparsa della sintomatologia e delle eventuali complicanze nella sua storia naturale. La malattia diverticolare è definita come una malattia dei paesi

sviluppati dove si riscontrano molti fattori di rischio(la familiarità , l'introito giornaliero di fibra alimentare,l'assunzione di grasso, l'assunzione di carni rosse). È stato anche valutato il ruolo dell'alcol, della caffeina, del fumo e della genetica.

Figura 1 :Diverticoli

La patogenesi di questa patologia è un fenomeno molto complesso. I diverticoli si presentano come tasche all'interno della parete del colon, spesso intorno ai punti di penetrazione della vasa recta attraverso il lato luminale della muscolare propria. Tali siti sono punti di minore resistenza della parete colica favorenti l'estroflessione della mucosa e della sottomucosa e cioè la formazione del diverticolo. Nella patogenesi della malattia sembrano essere implicati diversi fattori comprendenti la motilità del colon, la pressione intraluminale, la

struttura della parete colica e l'infiammazione.

Un ruolo di riguardo è stato dato all'immunità intestinale, la cui struttura ed organizzazione è stata analizzata, dando particolare risalto alle cellule M, base del sistema GALT(Gut Associated Lymphoid Tissue).

Descrivendo la clinica di questa patologia, possiamo distinguere diverse modalità di presentazione: la presenza di diverticoli nel colon (Diverticolosi) condizione generalmente asintomatica; la Malattia diverticolare non complicata (solo una percentuale che oscilla dal 15 al 20% dei portatori presenta sintomi come : dolore addominale

intermittente, specie in fossa iliaca sinistra, gonfiore, eccessiva flatulenza ed alterazioni dell’alvo. Possono essere inoltre presenti nausea, anoressia e disuria.). Mentre nel 5% dei pazienti la malattia

diverticolare può comportare l’evoluzione verso la forma complicata che si può manifestare con una diverticolite, con una emorragia e/o con ascesso pericolico (Malattia Diverticolare Complicata).

La diagnosi della DD viene fatta occasionalmente in corso di esami strumentali (endoscopici o radiologici) eseguiti di routine oppure in corso di screening tumorali oppure per altri motivi. Nella diagnosi corretta di DD un ruolo di primo grado viene svolto da una corretta

anamnesi e dal esame obiettivo addominale .Gli esami di laboratorio mostrano aumento degli indici di flogosi( leucocitosi neutrofila, incremento di VES e PCR )

La terapia della Diverticolite sintomatica non complicata si basa sulla somministrazione di antibiotici (Rifaximina e Mesalazina).

Nel nostro studio abbiamo esaminato l'efficacia di un nuovo medicinale (Colifagina).La colifagina è un farmaco sviluppato da ricercatori italiani. È presente in commercio in due forme :

1)flaconcini da 6,5 ml contenenti i seguenti principi attivi e 2) capsule rigide contenenti :

Lisati e corpi microbici di : Escherichia coli O1, O2, O55, O111 80 miliardi, Bacillus pumilus 5 miliardi, Morganella morgani 4 miliardi,

Alcaligenes faecalis 4 miliardi, Shigella flexneri 4 miliardi, Enterococcus faecalis 1 miliardo, Bacillus subtilis 1 miliardo, Proteus vulgaris 1 miliardo. L’inserimento nei preparati polivalenti di ceppi

patogeni, scelti tra quelli più frequentemente responsabili di infezioni dell’apparato gastrointestinale ed urogenitale, è reso possibile dalla completa inattivazione dei batteri per lisi alcalina a caldoQuesti vaccini sono in grado di indurre non solo un’immunità contro antigeni specifici contenuti nel vaccino ma anche di svolgere un’attività

immunogenica sia nei confronti delle varie componenti antigeniche contenute nei lisati batterici, sia nei confronti di altri microrganismi in quanto in grado di evocare un’attività immunomodulante rilevabile oggi attraverso varie metodiche immunologiche. Tra questi vaccini si inserisce una preparazione di lisato batterico di numerosi microrganismi in varia concentrazione. Alcuni ricercatori ritenevano che l’impiego di vaccini potesse indurre l’insorgenza di ceppi più resistenti in grado di sostituirsi alla flora enterica intestinale. Tuttavia questo rischio teorico è privo di alcun fondamento in quanto nel caso della Colifagina S non sono presenti ceppi vivi attenuati, ma semplicemente lisati batterici.

Lo scopo di questo studio è stato quello di valutare l'efficacia della terapia della Malattia Diverticolare non complicata con Colifagina rispetto alla terapia tradizionale con Rifaximina, valutando i vari parametri di sintomatologia che hanno un impatto sulla sulla quotidianità del paziente.bbiamo studiato consecutivamente 36 pazienti (17 maschi , 19 femmine) con età media di 64 anni; con malattia diverticolare non complicata.

I pazienti selezionati sono stati randomizzati e assegnati a uno dei due gruppi di trattamento:

1. Gruppo C : Colifagina 2 cp al giorno a cicli mensili di sette

giorni

2. Gruppo R: Rifaximina(Normix®) 200 mg 2 cp due volte al

giorno per sette giorni a cicli mensili.

I pazienti arruolati sono stati valutati all'inizio dello studio(T0), dopo tre mesi(T1) e dopo sei mesi (T2). Per la valutazione sono stati utilizzati sia parametri clinici che laboratoristici.

L'omogeneità dei gruppi è stata valutata tramite T test e

Wilcoxon

Rank sum test

e i parametri presi in considerazione sono stati età, sesso, concentrazioe di calprotectina fecale, velocità di eritrosedimentazione (VES), proteina C reattiva (PCR) e sintoimatologia valutata tramite questionario GSS (Global Symptomatic Score”) .

EPIDEMIOLOGIA

La malattia diverticolare(DD) rappresenta la quinta malattia gastrointestinale (GI) più importante in termini di costi di assistenza sanitaria diretta e indiretta nei paesi industrializzati, con un tasso di mortalità stimato di 2,5 per 100 000 casi per anno.[2] Anche se presente in tutto il mondo, la DD è altamente prevalente nei paesi industrializzati con i tassi più alti riportati negli Stati Uniti, in Europa e in Australia.[3-6] La sua prevalenza aumenta con l'età ed in Gran Bretagna colpisce circa Il 5% delle persone nel quinto decennio di vita, salendo sempre in termini di prevalenza fino ad arrivare a quasi 50% entro la nona decade [7,8,9]; a questo trend fanno eccezione i vegetariani, nei quali la frequenza di DD è molto più bassa [10]. L'età media alla presentazione della malattia è 59 anni. Sebbene la prevalenza tra maschi e femmine è simile, i primi tendono a presentarla in un età più giovane. Contrariamente ai paesi occidentali, la DD è pressoché sconosciuta nelle zone rurali dell'Africa e dell'Asia dove la prevalenza è inferiore allo 0,2%, [7,11] anche se in zone urbanizzate come Singapore, Giappone e Hong Kong, è presente in circa il 20% della popolazione generale[11-14]. Anche la localizzazione dei diverticoli varia tra i paesi occidentali e orientali.

Nei primi è per lo più limitata alla parte sinistra del colon[4,16] mentre in quelli asiatici è più frequente nella parte destra (cieco ed ascendente)[12,13]Il processo di urbanizzazione con l'introduzione di una dieta povera di fibre,, è stato associato ad un graduale aumento della prevalenza della malattia nei paesi in via di sviluppo, ma la sede delle lesioni rimane prevalentemente situata a destra[13,17-19]

La Diverticolosi è rara nei paesi sottosviluppati, dove le diete sono più ricche di fibre e crusca. Tuttavia, poco dopo la migrazione verso gli Stati Uniti, gli immigrati sviluppano la malattia diverticolare allo stesso ritmo degli statunitensi nativi[20].Negli Stati Uniti, la malattia diverticolare porta a più 200.000 ricoveri ospedalieri ogni anno, rendendola il quinto più costoso disturbo gastrointestinale. La degenza media è di 9,7 giorni, con un costo medio di 42.000 $ per paziente. Il trattamento delle complicanze richiede spesso il ricovero, e procedure invasive, chirurgia compresa . Almeno 2,4 miliardi dollari in costi diretti di assistenza sanitaria, e 3.400 decessi sono attribuiti alla malattia diverticolare negli Stati Uniti ogni anno,[20,21] e l'impatto medico ed economico di questo disturbo è destinato ad aumentare sensibilmente con l'invecchiamento della popolazione.[23] Per quel che riguarda l'Europa, due studi separati di popolazioni nord

europee, risalenti al 1968 ed al 1979, indicano una prevalenza di tale patologia di circa il 13% sulla popolazione generale fino ai 54 anni di età, che sale al 40% -50% nei soggetti al di sopra dei 75 anni [24,25] Studi sulla mortalità standardizzati per età, indicano che i tassi di DD nel Regno Unito non sono cambiati considerevolmente dal 1979 [26], per cui possiamo supporre che questi numeri siano una ragionevole stima della prevalenza attuale. Come fenomeno correlato all'età ci si può aspettare che la prevalenza della DD nella società cresca con il continuo aumento dell'aspettativa di vita in tutto il mondo sviluppato (dati basati su studi dell'Ufficio Nazionale di Statistica del Regno Unito mostrano continui aumenti della speranza di vita nel Regno Unito[25]). …... La malattia diverticolare è stata descritta come un fenomeno del ventesimo secolo [31], tuttavia ci sono casi in letteratura europea risalenti al 1900 (come evidenziato da Jun e Stollman [26]).

E' stato notato un aumento del tasso di mortalità da diverticolite tra il 1923 e il 1966 in Inghilterra e Galles [30], e questo riflette probabilmente la crescente percentuale di anziani nella popolazione nello stesso periodo [27]. Nel Regno Unito I tassi di mortalità per DD, standardizzati per età non sono cambiati dal 1979 [22]e ciò

probabilmente è dovuto ai progressi della medicina associati ad una maggiore durata della vita;tutto ciò può aiutare a spiegare l' aumento della diagnosi di DD nel 20° secolo.

I dati necroscopici indicano anche che la DD è più diffusa nelle donne rispetto agli uomini; non è ancora chiaro se questo genere sia legato influenze ormonali. Manousos et al [32] però sostengono una relazione con un rapporto di parità i sessi

FATTORI DI RISCHIO

Numerosi fattori di rischio sono stati proposti per spiegare la formazione dei diverticoli con la conseguente comparsa della sintomatologia e delle eventuali complicanze nella sua storia naturale. La malattia diverticolare è definita come una malattia dei paesi sviluppati. Ciò ha indotto studiosi della patogenesi di questa patologia (Painter e Burkitt) a cercare di individuare, con successo, i suoi fattori di rischio nell'alimentazione. Il loro interesse per questa patologia è nato dalla constatazione di Burkitt che, quando lavorava in Africa vedeva pochissimi pazienti con diverticoli al contrario di quello che era abituato quando lavorava negli USA. Ipotizzando che la Malattia Diverticolare fosse correlata ad una carenza di cereali nella dieta

Dagli anni sessanta la crescente prevalenza ed incidenza di questa malattia, nei paesi sviluppati ha nutrito una ricerca continua sui sui fattori di rischio. Questi comprendono: la familiarità , l'introito giornaliero di fibra alimentare,l'assunzione di grasso, l'assunzione di carni rosse. Il ruolo dell'alcol della caffeina e del fumo è stato oggetto di studio.

Fibra alimentare

Studi recenti indicano che la teoria iniziale di Painter e Burkitt [33] deve essere rivista per includere l'impatto di fibre vegetali e della frutta. La cellulosa può essere una componente fondamentale nel rapporto dieta-diverticoli ma sia i vegetali che le fibre di frutta hanno una concentrazione più alta di cellulosa[33]. La Tabella 1[34] mostra la percentuale di cellulosa vegetale, frutta, fibre e cereali.

Tabella 1: Contenuto totale in fibre di diversi alimenti [35]

I diversi tipi di fibra variano notevolmente nelle loro proprietà fisiche e composizione chimica. La fibra grezza è costituita da cellulosa e lignina. La lignina è un polimero non carboidrato che fa parte della

struttura delle pareti delle cellule dei tessuti legnosi. L'alimentazione umana contiene solo piccole quantità di fibra alimentare che comprende lignina[36,37] In passato, i ricercatori sono stati in grado di misurare solo la cellulosa e la lignina, ma nuovi metodi di misura, possono determinare il contenuto alimentare di altri componenti di fibra che giocano un ruolo importante per la salute umana. La fibra alimentare può essere classificata in base alla sua solubilità in acqua. Le fibre di cellulosa strutturale [, lignina e alcune emicellulose] sono insolubili, mentre le fibre naturali gelificanti [pectine, gomme, mucillagini, emicellulose e la rimanente] sono solubili[38] La fibra insolubile, come la crusca di frumento, è soprattutto importante per la salute dell'intestino , mentre fibre solubili, come la crusca d'avena,si pensa possano ridurre il rischio di malattie croniche[38].

In studi follow up, l'assunzione di frutta e fibre vegetali è risultata inversamente associato al rischio di sviluppo della malattia[5] il rischio Relativo (RR) associato a fibre di frutta è stato 0,62 (95% intervallo di confidenza [CI] 0,45a 0,86); Il RR associato all'assunzione di fibre vegetali è stato 0,55 (95% IC 0,37-0,84).La componente di fibre insolubili, in particolare la cellulosa, è stata fortemente associata a un ridotto rischio di DD (Rischio Relativo

0,55, IC 95% 0,39-0,78).L'assunzione di cereali, tuttavia, non è stata associata a ridotto rischio di DD In uno studio condotto in Grecia, si è misurato il rischio di sviluppo di DD tra persone che spesso consumavano verdure, ma raramente mangiavano carne versus persone che spesso consumavano carne, ma raramente mangiavano verdure [39] , tale rischio era quasi 50 volte superiore per il secondo gruppo. Uno studio di confronto tra i vegetariani (media assunzione con la dieta di fibre 41,5 g / d) e non-vegetariani (media assunzione con la dieta di fibre 21,4 g / d) ha trovato che l'incidenza di DD è stata del 33% tra i non-vegetariani, ma solo il 12% tra vegetariani.[40]

Grasso

l'assunzione di grassi sembra essere correlata a DD, in particolare quando l'assunzione di fibre nella dieta è bassa. Associazioni positive sono state trovate tra DD e grassi saturi, monoinsaturi, e polinsaturi. Una debole associazione inversa è stata osservata per gli acidi grassi ω-3 e DD;quando tale risultato pero si aggiustava per l'attività fisica e fibre, , l'associazione di DD non era più significativa. [41]

Carni rosse

Lo studio di Follow-Up dai professional Health Studies è stato il primo studio prospettico che ha esaminato il rapporto tra il consumo di carne rossa e DD. L'età ed il rischio Relativo di DD sono state

significative per alcuni tipi di carne, come il manzo, maiale, agnello come piatto principale(RR 3.23, 95% IC 1,47-7,08, P per il trend .01), in panini o piatti misti ( RR 1,98, 95% IC 0,75-5,21, P per il trend 0,002); trasformati a base di carne (RR 1,90, 95% IC 1,20-3,00, P per il trend 0,0008), pancetta (RR 1,07, 95% IC 0,52-2,19, P 0,009 per tendenza) e hot dog(RR 1,38, IC 95% 0,84-2,25, p per trend .001). Quando ulteriormente corretto per l'assunzione di fibre alimentari e attività fisica, il consumo di carne rossa, era ancora positivamente associato al rischio di DD (RR 1,48, 95% CI 1,00-2,19). L'associazione, tuttavia, era non-lineare: così, il trend non ha raggiunto la significatività statistica (P per il trend 0,24). Un'ulteriore analisi ha mostrato che l'associazione di carne rossa con DD non era collegato al suo contenuto di proteine o grassi. [.40]Diete a base di carne possono modificare il metabolismo dei batteri del colon[41] E 'possibile che l'interazione di carne rossa nella produzione di un "metabolita tossico", che indebolisce la parete del colon e crea una condizione favorevole per la formazione di diverticoli [42]. La carne rossa potrebbe inoltre esercitare una fisiologica azione sconosciuta o un cofattore per altri fattori che influenzano lo sviluppo della DD. In pazienti asiatici, il consumo di carne è stato associato a diverticolosi

del lato destro (odds ratio [OR] 24,81 tra i più frequenti ed i meno frequenti mangiatori di carne, P per trend <.01), indicando le interazioni tra abitudini alimentari e l'origine etnica[43]. L'influenza di carne rossa sullo sviluppo dei diverticoli, e la possibilità che ci sia interazione tra le fibre alimentari e le carni rosse devono essere esplorate. Uno studio ha mostrato che nei pazienti con DD l'output fecale giornaliero medio di acidi biliari rispetto ai controlli era più alto. L'output acido è stato ridotto a quasi il livello dei controlli sani 'dopo l'introduzione di crusca alla dieta [44] Questi risultati hanno portato alcuni autori a suggerire che DD è un disturbo della motilità che può essere evitato con una maggiore assunzione di fibre alimentari [45] La tabella 2[38] mostra alcuni degli alimenti esaminati dai Health Professionals Follow-up Study ed indica se la loro assunzione aumenta o diminuisce il rischio di DD.Il modello indicato nella tabella rafforza l'importanza delle raccomandazioni nutrizionali attuali per aumentare il consumo di frutta.Tabella 2.

Alcol e caffeina

L'alcol e la caffeina sono stati identificati come fattori di rischio per molte malattie digestive .Se queste sostanze potessero contribuire a spiegare le differenze nell'incidenza di DD tra i paesi sviluppati e i paesi in via di sviluppo è stata studiata dal Health Professionals Follow-up Study Dopo aggiustamento per età, attività fisica e valutazione assunzione di fibre alimentari e di grassi totali, l'assunzione di alcol (il confronto coloro che bevono> 30 g di alcol al giorno con astemi) è stata solo debolmente e non significativamente associata al rischio di DD sintomatica(RR 1,36, 95% CI 0,94-1,97, P per il trend 0,37).Nessuna associazione è stata osservata tra la caffeina, ed il caffè decaffeinato e rischio di DD sintomatica[44]

Fumo e diverticolite

L'eventuale impatto del fumo sullo sviluppo della malattia diverticolare e sulle sue complicanze è poco conosciuto. In uno studio condotto da Papagrigoriadis e collaboratori il fumo è stato associato a complicanze della malattia diverticolare (45). Vi sono meccanismi che potrebbero spiegare l'influenza del fumo

sulla storia clinica della malattia diverticolare nei fumatori. In primo luogo, il fumo aumenta la motilità intestinale e la pressione endoluminale, e può quindi aumentare la sporgenza della mucosa del colon. [ 45-48] .La nicotina è nota inibire la sintesi di citochine proinfiammatorie, come ad esempio l'interleuchina 1(IL-1) ed il fattore di necrosi tumorale α (TNF-α). (49-51) La nicotina può, quindi, diminuire l'immunità mucosale nei fumatori con malattia diverticolare e aumentare il rischio di gravi infezioni batteriche, che si manifestano con perforazioni e diverticoliti ricorrenti. In un loro studio,Turunen et al, hanno analizzato 261 pazienti sottoposti ad una resezione del sigma per diverticoliti ricorrenti, per un periodo di 11 anni. Di questi 63 erano fumatori e 198 non-fumatori. I risultati sono stati sorprendenti. I fumatori hanno avuto statisticamente più episodi di stenosi preoperatoria, fissurazioni preoperatorie, perforazioni istologiche nonché una percentuale di ricadute postoperatorie maggiori. Questo ha suggerito ai ricercatori che il fumo di sigaretta influenza negativamente il decorso della malattia[52]. D'altro canto però, come hanno anche riconosciuto gli stessi autori, il loro studio aveva preso0in considerazione solo pazienti con malattia diverticolare complicata e quindi come loro stessi suggeriscono sono necessari

ulteriori controlli sugli effetti del fumo sui casi non complicati.

Genetica

Osservazioni cliniche associano certe forme di rare malattie genetiche con una forte predisposizione con la formazione di diverticoli. In particolare, i pazienti con sindrome di Ehlers-Danlos[53,54], la sindrome di Williams-Beuren [55], malattie renali policistiche [56] e la sindrome di Coffin-Lowry [57], sono spesso afflitti da diverticoli del colon. Le cause della formazione di diverticoli in queste sindromi possono essere estranee e/o sporadiche, come legate all'età, ma possono offrire un valido aiuto per la comprensione dei meccanismi della malattia in quanto almeno tre di queste sindromi sono associate a una malattia del tessuto connettivo[57]. La sindrome di Ehlers-Danlos è una malattia ereditaria del tessuto connettivo nata dalla mutazione di due geni COL5A1 o COL5A2 codificanti parte della proteina collagene di tipo V o tramite mutazioni nel gene che codifica per tenascina-X proteina della matrice extracellulare (ECM). [58]. La sindrome di Williams-Beuren interessa 1:10 000 della popolazione generale ed è dovuto ad una soppressione di circa 20 geni sul cromosoma 7. Anche se la base genetica di questa sindrome non è

stata ancora chiarita completamente, sembra comportare insufficienza dell'elastina [59]. La sindrome di Coffin- Lowry è una malattia ereditaria che sembrapossa essere collegata ad alterazioni del metabolismo del collagene [60]. Scheff et al [61] hanno osservato diverticoli del colon nel 83% dei pazienti con malattia policistica renale allo stadio terminale (PKD). La PKD è dovuta a mutazioni nei geni PKD1 o PKD2 codificanti per la policistina una proteina di membrana. È stato suggerito che essi interagiscano con l'ECM e vie di segnalazione con extra-cellulare che regolano la differenziazione e la migrazione delle cellule [62]. Insieme, queste sindromi collegate da un difetto ECM potrebbe suggerire che l'accumulo di collagene ed elastina a livello del muscolo liscio di sporadici campioni di DD [63,64] è un prerequisito alla formazione di diverticoli. Esistono inoltre studi su pazienti con malattia mitocondriale con ridotta motilità del colon [65]. Perez-Atayde et al [66] hanno osservato un diverticolo duodenale in un quattordicenne con Encefalo miopatia neuro gastrointestinale mitocondriale,il che suggerisce che la disfunzione che neuromuscolare mitocondriale può essere associato con DD. Sono stati descritti casi clinici che suggeriscono dei fattori di rischio familiari per DD nella popolazione generale; Schlotthauer ha

segnalato DD in sette fratelli americani(Età 40-70), ma non nelle loro due sorelle (di età non specificata) [67]; Omojola e Mangete [68] hanno osservato DD in tre fratelli nigeriani( popolazione con un tradizionale bassa incidenza di DD) e Claassen et al [69] hanno osservato in DD in due fratelli adolescenti in Olanda,i quali avevano ipermobilità intestinale in comune, forse per indicare un disturbo del collagene. I fratelli condividono molte delle esposizioni ambientali , fatto che può contribuire a spiegare una forte presenza familiare di DD, ma non in popolazioni dove la prevalenza è bassa o nei giovanissimi. Queste osservazioni possono semplicemente essere anomalie statistiche, ma considerati nel loro insieme con le variazioni etniche sia il sito che l'età di esordio della DD che suggeriscono una componente genetica.

PATOGENESI

I diverticoli si presentano come tasche all'interno della parete del colon, spesso intorno ai punti di penetrazione della vasa recta attraverso il lato luminale della muscolare propria [70], forse perché questi siti sono intrinsecamente deboli. A livello funzionale, il cieco ed il colon ascendente sono i siti primari della fermentazione batterica di carboidrati e proteine che sfuggono dai processi digestivi dell'intestino tenue. L'azione microbica ,cooperando con la miscelazione anti-peristaltica , mantiene una grande massa digestiva in questo segmento del colon,mantenendo la distensione nella muscolatura longitudinale e circolare di questa regione dell'intestino per periodi significativi. Al contrario, il colon discendente serve principalmente come un serbatoio di materiale fecale prima della espulsione. Il materiale fecale che raggiunge questo punto del colon è significativamente ridotto di massa a causa del riassorbimento di acqua ed elettroliti, e l'esaurimento di substrato per l'attività microbica. Inoltre, il movimento del bolo attraverso questa fase del colon è soggetto al controllo volontario con variazione delle pressioni intraluminali per tutta la lunghezza del colon [71].

Infiammazione e DD

Si sono fatte varie ipotesi sul ruolo che l'infiammazione(vedi figura 2

in allegato) svolge nell'eziologia della DD per numerosi motivi: (1)Un

aumento della concentrazione dei marker infiammatori nel plasma è correlato con l'invecchiamento sia nell'uomo che nel ratto [72,73], così come la prevalenza di DD,(2) lo spessore della parete intestinale aumenta sia nelle malattie infiammatorie croniche intestinali [74]che nella DD [75], (3) L'infiammazione potrebbe spiegare la presenza di cellule neuronali morte [76]; (4) In una piccola minoranza di casi con diverticolosi l'intestino presenta un infiammazione acuta.(5) Narayan e Floch hanno osservato una reazione infiammatoria aspecifica in campioni bioptici prelevati da colon non infiammato con diverticoli rispetto ai controlli [77], (6) Kealy ha osservato un numero significativamente maggiore di linfonodi in porzioni del colon libere da malattia da campioni sottoposti ad esame necroscopico in soggetti con DD rispetto ai controlli [78], (7) L'infiammazione potrebbe essere un fattore comune che collega la dieta e DD.

Recenti studi caso-controllo suggeriscono che l'infiammazione cronica presente nella malattia di crohn e nella rettocolite ulcerosa

sembra proteggere dalla DD [79,80].I meccanismi attraverso i quali questa protezione si verifica non sono ancora chiari, ma è stato ipotizzato che la perdita di feci acquose associata con Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali possa abbassare le pressioni luminali e aiutare a prevenire la formazione dei diverticoli, oppure, che dipenda dall'impatto l'impatto dell'infiammazione intestinale sulla flora del colon.[81]

Pressione intra-luminale e motilità del colon

Painter e Burkitt [82,83,84] hanno ipotizzato che la DD nasca a causa di un'eccessiva pressione luminale verificasi come conseguenza della carenza di fibra alimentare. Questo concetto era basato su: (1) l'aumento apparente dell'incidenza di DD nei paesi occidentali durante tutto il ventesimo secolo, (2) una apparente riduzione dietetica del consumo di fibra grezza nei paesi occidentali nel corso dello stesso periodo, e (3) una prevalenza bassa di DD osservata in Africa, dove i consumi di fibra grezza continuino ad essere più elevati. In particolare, gli autori hanno fatto riferimento a studi necroscopici in Africa dove non hanno registrato alcun caso di DD, e alla difficoltà di Burkitt a osservare casi di DD, mentre lavorava come medico in

Africa [84]. Successivamente [85] hanno rilevato una prevalenza analoga di DD tra gli afro-americani e la popolazione bianco americana. Classicamente, i ricercatori interessati alla motilità del colon in corso di malattia diverticolare conducono studi di manometria endoscopica per misurare i cambiamenti della pressione intraluminale in colon evacuati. I risultati principali di questi studi sono limitati dal fatto che non si notano tante differenze fra le pressioni luminali confrontando casi di diverticolosi e controlli [82], ma si nota solo un' aumento delle pressioni luminali nei segmenti del colon con diverticoli in risposta alla stimolazione con farmaci [83,86] ed un aumento della motilità post-prandiale [87]. E' stato visto che gonfiare un palloncino nel colon delle pazienti con DD induce la muscolatura della parete del colon a cedere alla crescente pressione luminale più rapidamente rispetto ai controlli [87,88]. Inoltre, questi e più recenti studi indicano un aumento della motilità del colon(valutato in numero e ampiezza delle contrazioni della parete intestinale) nel sigma dei pazienti con DD nel colon sinistro [89,90], e anche nel colon ascendente di pazienti con diverticolosi destre [91]. Questi studi sono stati generalmente eseguiti con un scarso numero di pazienti e senza considerazione per età, sesso, attività fisica o

percentuale di grasso, e le osservazioni fisiologiche sono state effettuate in condizioni artificiali, vale a dire in visceri evacuati durante l'endoscopia. Inoltre, esse sono state eseguite in più di una o due ore, con il soggetto a riposo, mentre in pratica, ci si aspetterebbe variazione di pressioni nell'intestino durante tutto il giorno. Più recentemente, tuttavia, Bassotti et al [90] hanno effettuato registrazioni su un periodo di 24 h, e osservato una maggiore motilità del colon nei pazienti con DD per il periodo di registrazione rispetto ad in un gruppo di controllo (42-65 mm Hg, controlli 37-55 mmHg).

Parete del colon: aspetti strutturali

La parete del colon consiste in strati di mucosa, sottomucosa e strati muscolari. La muscolare propria è costituita da uno strato interno di muscoli circolari e uno strato esterno che consiste principalmente in tre bande strette note come tenia coli. Possiamo distinguerle in una tenia mesenterica e due antimesenteriche a seconda della loro posizione rispetto al mesentere. Lo strato muscolare diventa progressivamente più spesso nel colon più distale, in particolare il sigma, e la tenia si fondono tra loro nel retto prossimale. I diverticoli si verificano nelle zone di debolezza relativa della parete del colon dove vasi sanguigni (vasa recta) penetrano nella mucosa. In genere si verificano in file parallele lungo il lato mesenterico della tenia antimesenterica, una fila aggiuntiva di diverticoli può trovarsi tra le tenie antimesenteriche[92]

Studi di microscopia di aree del colon con diverticoli di recente insorgenza mostrano aree di assottigliamento della parete a causa di presunta atrofia microscopica focale [93] Il difetto nel muscolo si verifica, di solito a livello del sito di penetrazione di un vaso

attraverso il muscolo circolare [93]; è interessante notare che, i diverticoli rimangono isolati al muscolo circolare, e raramente penetrano attraverso la tenia.[92] La ragione della predilezione dei diverticoli lungo il lato mesenterico della tenia antimesenterica non è chiara. [94]. I vasi perforanti la mucosa creano un punto debole a livello del del muscolo circolare. Poiché i vasi perforanti il versante mesenterico sono più prossimali e di grande calibro, possono presumibilmente creare un ampio punto debole potenziale, spiegando così la comparsa iniziale dei diverticoli dal lato mesenterico. I primi studi necroscopici hanno descritto un aumento dello spessore della parete intestinale nei pazienti con malattia diverticolare[95] e anche se questa è stata inizialmente ritenuta essere dovuta ad un ipertrofia muscolare, studi più recenti hanno dimostrato che non vi è alcuna prova di una ipertrofia o iperplasia. Whiteway e Morson hanno studiato la tonaca muscolare propria nei pazienti con diverticolosi non complicata ed hanno constatato che nella tenia l'addensamento era secondario a deposizione di elastina.[96] In questi pazienti c'è stato un incremento di elastina di oltre il 200% rispetto ai controlli. Il notevole ispessimento muscolare trovato in associazione con malattia diverticolare rappresenta una contrazione esagerata dei miociti

normali del colon [95] Inoltre, studi successivi hanno dimostrato che l'ispessimento muscolare si estende solo ai due terzi del percorso intorno alla circonferenza di l'intestino, tra le tenia mesenterica e antimesenterica[.97] Questo isolamento anatomico corrisponde con le aree di concentrazione più fitte di diverticoli, come descritto in precedenza. Nonostante l'aumento dello spessore del muscolo,la parete del colon nei pazienti con diverticolosi è più suscettibile di ernia. Wess et al[98] hanno analizzato il contenuto di collagene del colon nel tentativo di determinare se una mancanza di collagene potesse essere responsabile di questa apparente debolezza muscolare Poiché il contenuto di collagene non cambia con l'età o la presenza di diverticoli, i cambiamenti sono più probabilmente di natura qualitativa che quantitativa. Le fibre di collagene dimostrano un aumento di cross-linking con un aumento dell'età;questo processo sembra aumentare più drasticamente dopo i 40 anni di età, l'età in cui l'incidenza di malattia diverticolare aumenta. Lo stesso studio ha dimostrato che i pazienti con diverticolosi presentano una quantità abnorme di cross-linkage di collagene a livello della parete intestinale[81]. Questa differenza persiste anche quando i pazienti sono stati confrontati con controlli appaiati per età. Questo

cross-linkage aumentato causa probabilmente un aumento della rigidità dei tessuti e diventino meno resistenti allo stiramento. Questa perdita della compliance della sottomucosa del colon, la rende meno resistente alla trazione, e più sensibile alle piccole lacerazioni quando è sottoposta a pressioni intraluminali superiori. Ogni lacerazione in questo strato potrebbe quindi potenzialmente portare ad ernia della mucosa ed alla formazione precoce di diverticoli[99,81].

Motilità del colon

Oltre ai cambiamenti strutturali nella parete del colon, anche delle alterazioni della motilità del colon sono state implicate nello lo sviluppo della malattia. Painter e colleghi hanno eseguito manometrie ano rettali e cineradiografie (registrazione di immagini radiografiche su pellicola)del sigma in pazienti con e senza diverticolosi [100] Hanno trovato che il materiale fecale ha un transito regolare con minime variazioni di pressione. Tuttavia quando due contrazioni si verificano per un determinato segmento del colon nello stesso tempo, possono causare l'isolamento temporaneo di tale segmento intestinale, un processo chiamato “segmentazione”. La contrazione della parete

intestinale provoca successivamente un aumento della pressione a livello locale, con una conseguente ostruzione funzionale. In questo modo,la segmentazione crea una forza pulsione causando una distensione visibile dei diverticoli locali [95] le alte pressioni derivanti dalla segmentazione a loro volta determinano l'atrofia muscolare focale e la successiva erniazione nella mucosa dei diverticoli [101]. Le pulsioni si verificano più frequentemente nel colon sigmoideo perché lì il lume del colon è più stretto e permette la generazione di pressioni più alte. Painter ha dimostrato che il colon sigmoideo normale ha una pressione di pochi millimetri di mercurio superiori alla pressione atmosferica e la pressione basale è la stessa in pazienti con e senza diverticoli [102]. Le onde di pressione alta che si verificano, sono indipendenti delle onde peristaltiche. Nei soggetti normali queste onde hanno una ampiezza di 10 mm Hg, ma, nei pazienti con malattia diverticolare, la loro ampiezza può essere di 90 mmHg e la durata dai 10 ai 20 secondi. Altri ricercatori si sono concentrati sull'attività mioelettrica nel colon per spiegare lo sviluppo dei diverticoli. Tali studi hanno dimostrato distinti modelli di motilità ad onde lente nei pazienti con malattia diverticolare rispetto alla sindrome del colon irritabile[103] I pazienti con malattia diverticolare inoltre presentano

un pattern di motilità con onde di 12-18 cicli al minuto, mentre i pazienti con sindrome dell'intestino irritabile hanno pattern motilità di 3-cicli-per-minuto [104]. Di interesse, alcune di queste forti contrazioni persistevano a questi pazienti nonostante la resezione del sigma[105]. Oltre allo sviluppo di pressioni intraluminali alte , diversi studi hanno anche dimostrato un aumento della motilità del colon [106,107] nel corso di questa malattia. L'ipermotilità sembra predominare nel discendente e nel sigma, mentre la motilità è normale nel trasverso[107] La motilità è disorganizzata, con conseguente propagazione retrograda di propulsioni[107]. L'eziologia di questa attività scoordinata non è chiara. Il ruolo dei mediatori chimici sulla motilità del colon è stata studiata. Uno studio del polipeptide intestinale vasoattivo (VIP)colon ha dimostrato un livello significativamente più alto livelli di VIP nella mucosa e negli strati di non muscolari della parete intestinale rispetto ai colon normali, mentre i livelli nel muscolo circolare e nelle tenia coli erano normali [108]. Esiste una vasta gamma di mediatori chimici della motilità intestinale che non sono state ancora valutate in un quadro di malattia diverticolare. Studi futuri di questi mediatori hanno un grande potenziale per migliorare la nostra comprensione della fisiopatologia

IMMUNITÀ INTESTINALE

L’ immunità intestinale è caratterizzata dalla presenza di un tessuto linfoide denominato GALT (Gut Associated Lymphoid Tissue),parte integrante e preponderante del tessuto linfoide associato alle mucose.

Le funzioni fondamentali svolte dal GALT sono:

1.protezione da malattie infettive sistemiche e locali provocate da microrganismi con penetrazione gastroenterica.

2.inibizione della colonizzazione intestinale da parte di agenti patogeni.

3.difesa dell integrità morfologica e funzionale della flora batterica commensale.

4.protezione dallo sviluppo di reazioni allergiche nei confronti di allergeni ambientali.

5.protezione dallo sviluppo di malattie autoimmuni potenzialmente sostenute da un eccessiva reazione immunitaria nei confronti di antigeni che entrano nell’organismo per via orale.

peculiari rispetto agli altri organi linfatici. Macroscopicamente è caratterizzato dalla presenza di due tipi di strutture linfoidi:il tessuto

linfoide organizzato, costituito da noduli linfatici macroscopicamente

evidenti e il, tessuto linfoide diffuso costituito da linfociti distribuiti diffusamente nell’ambito della lamina propria della mucosa o in sede sub-epiteliale[110,11,112]. Le principali sedi del tessuto linfoide organizzato

a livello intestinale sono le placche di Peyer e l’appendice cecale.L’architettura strutturale di tale tessuto è caratterizzata dall’epitelio intestinale a diretto contatto con il lume intestinale, caratterizzato dalla presenza di cellule epiteliali specializzate denominate cellule membranose (M cells, microfold cells) da un’area sub-epiteliale a cupola (dome area), dai follicoli linfatici e dalle aree para-follicolari. Le cellule M si differenziano dai normali enterociti per [113,114,115]:

• lo scarso sviluppo dei microvilli apicali; • la capacità di pinocitosi;

• la significativa riduzione dello spessore del glicocalice di rivestimento.

intestinale al tessuto linfoide sub-epiteliale; la loro capacità di pinocitosi permette il trasporto intracellulare di materiale indigerito dal polo adluminale al polo sub-epiteliale della cellula;l’estrema sottigliezza del glicocalice agevola e amplifica la capacità di cattura di materiale antigenico da parte delle cellule M.

La capacità di trasporto delle cellule M è sfruttata da alcuni agenti microbici (es. ceppi invasivi di salmonella, reovirus e, secondo alcuni studi anche l'HIV per entrare nell’organismo ospite; tale capacità potrebbe essere utilizzata in futuro per lo sviluppo di vaccini orali con sito di legame nel GALT. I dati in letteratura riguardanti la potenziale capacità delle cellule M di svolgere anche attività di processazione e di presentazione dell’antigene sono discordanti.

La differenziazione delle cellule epiteliali intestinali in cellule M necessita di un’interazione fisica tra le cellule epiteliali stesse e i linfociti B e/o T [114]. Questa evidenza sperimentale rafforza la tesi secondo la quale vi è una reciproca influenza, una simbiosi tra componente epiteliale e componente linfoide, che è fondamentale per la piena maturazione e funzionalità del tessuto immunitario associato alle mucose.

cupola per cui è denominata dome area; la caratteristica fondamentale di tale area è costituita dalla presenza in numero elevato di cellule dendritiche. A tale livello, le cellule M rilasciano il materiale antigenico, il quale viene catturato, internalizzato e processato dalle cellule dendritiche. Le cellule dendritiche della dome area svolgono quindi attività di cellule presentanti l’antigene e mediano

la maturazione funzionale linfocitaria. I follicoli linfatici sono caratterizzati dalla presenza

di linfociti T prevalentemente CD4+ e di centri germinativi dove avviene la maturazione funzionale dei linfociti B. La componente cellulare prevalente nelle aree para-follicolari è costituita dai linfociti T a fenotipo prevalente CD8.

Il tessuto mucosale linfoide diffuso è costituito da: a) linfociti intra-epiteliali e

b) linfociti della lamina propria. I primi sono caratterizzati da: • prevalenza di cellule CD8+;

• elevata percentuale di cellule contenenti granuli e positive per il recettore ad alta affinità per Fc delle IgE;

periferico di linfociti T con TCR gd; • origine midollare;

• differenziazione extra-timica, probabilmente proprio a livello del tessuto linfoide organizzato intestinale.

Funzioni del GALT

Per quanto riguarda l’attività funzionale dei linfociti intra-epiteliali l’ipotesi più sostenuta è che essi agiscano da cellule effettrici citotossiche,in risposta a un ristretto spettro di antigeni(stress protein) espressi sulla superficie delle cellule epiteliali intestinali o rilasciate da quest’ultime in risposta a microrganismi. L’inibizione della colonizzazione della mucosa intestinale da parte di agenti patogeni sarebbe quindi svolta dai linfociti intra-epiteliali in maniera indiretta, attraverso cioè la lisi delle cellule epiteliali infettate.

I linfociti T della lamina propria sono in prevalenzaCD4+, esprimono quasi esclusivamente il TCR ab e, in percentuale superiore al 95%, il fenotipo memory CD45R0. Altre caratteristiche fenotipiche e funzionali distintive dei linfociti T della lamina propria sono l’elevata percentuale di espressione di marker di attivazione(HLA II, IL-2 Ra), la ridotta risposta proliferativa a stimoli TCR mediati e l’elevata produzione di citochine in seguito a stimoli CD2-mediati;tali

osservazioni sono a sostegno dell’ipotesi per la quale i linfociti T della lamina propriasono altamente differenziati. I linfociti B della lamina propria sono in netta prevalenza costituiti da plasmacellule produttrici di IgA, mentre la percentuale di plasmacellule IgG+ e IgM+ aumenta durante una risposta infiammatoria. Nella lamina propria sono presenti inoltre mastociti a fenotipo mucosale e cellule dendritiche ad attività APC (Antigen Presenting Cell). La differenziazione del tessuto immunitario della mucosa intestinale in tessuto organizzato e in tessuto diffuso corrisponde pienamente ad una parallela suddivisione funzionale in siti induttori e in siti effettori. I siti induttori, infatti, corrispondono essenzialmente ai follicoli linfatici del tessuto linfoide organizzato; sono strutture afferenti dove avviene la presentazione dell’antigene e la conseguente maturazione e differenziazione funzionale dei linfociti B e T. I principali siti induttori dell’apparato gastrointestinale sono costituiti dalla placca di Peyer e dall’appendice cecale. La caratteristica distintiva dei siti induttori mucosali rispetto ai follicoli linfatici degli altri organi linfoidi è rappresentata dal fatto che l’ingresso al loro interno dell’antigene avviene dal lume intestinale per mezzo delle cellule M e non dai vasi linfaticie/o sanguigni. I siti

sub-epiteliale e nella lamina propria delle mucose. Nei siti effettori ha luogo la fase efferente della risposta immunitaria mucosale, svolta essenzialmente dalle IgA secretorie, dai linfociti T-CD4+ e dai linfociti citotossici (CTL). Le IgA secretorie sono costituite da un dimero complessato ad una catena giunzionale J; la secrezione delle IgA nel lume intestinale avviene attraverso la formazione di un legame covalente del dimero

IgA con una glicoproteina, denominata Componente Secretoria o

Recettore Poli-Ig, espressa sulla superficie baso-laterale delle cellule

epiteliali della mucosa. Il complesso così formatosi viene successivamente endocitato e trasportato dalla cellula epiteliale verso il lume intestinale; a questo livello avviene il clivaggio proteolitico del complesso IgA - componente secretoria con conseguente secrezione delle IgA nel lume. Il legame del dimero IgA con un residuo polipeptidico del Recettore Poli-Ig epiteliale è determinante per la resistenza alla proteolisi, una caratteristica tipica delle IgA secretorie.

L’attività difensiva svolta dalle IgA secretorieavviene attraverso:

• ostacolo all’ingresso in circolo di antigeni microbici e/o di tossine patogene (immunoesclusione);

• neutralizzazione intracellulare di agenti virali;

• clearance attiva trans-epiteliale di agenti microbici[116,117,118]. Le cellule effettrici della risposta immunitaria cellulo-mediata sono costituite dai linfociti TCD4+ helper (produzione di citochine, reazione di ipersensibilità ritardata), dalle cellule Natural Killer (NK) e dai linfociti T citotossici (CTL). L’esposizione ad un antigene a livello dei siti induttori intestinali determina la piena maturazione funzionale dei B - e T- linfociti e la colonizzazione dei siti effettori del MALT da parte di plasmacellule produttrici di IgA e di linfociti T attivati. Le cellule effettrici lasciano i siti induttori e attraverso il circolo linfatico mesenterico passano in circolo per poi distribuirsi nei siti effettori di molti tessuti mucosi. La stretta connessione e interdipendenza funzionale tra le varie sedi del MALT è alla base della teoria del Sistema Immunitario Mucosale Comune (CMIS: Common Mucosal Immune System). Ad esempio è stato dimostrato sperimentalmente che l’immunizzazione per via nasale è seguita dalla presenza di cellule effettrici e di IgA secretorie a livello anche di altre mucose quali la mucosa bronchiale e la mucosa genitourinaria.

Tolleranza orale

La capacità del GALT di inibire lo sviluppo di reazioni di ipersensibilità nei confronti di antigeni e allergeni alimentari è legata ad un processo immunologico attivo, T-dipendente, denominato tolleranza orale.

Alla base della tolleranza orale vi è l’incapacità acquisita di risposta del tessuto immunitario mucosale e sistemico nei confronti di successive esposizioni ad antigeni che entrano nell’organismo per via orale [119,120]. La realizzazione e l’efficienza della tolleranza orale sono condizionate da molteplici fattori quali età, caratteristiche genetiche dell’individuo (es. aplotipo HLA), dose dell’antigene che viene introdotto per via orale, presenza eventuale di molecole adiuvanti, caratteristiche molecolari dell’antigene: la tolleranza orale non si realizza nei confronti di antigeni T indipendenti:

gli antigeni polisaccaridici, ad esempio, non inducono tolleranza orale.

Meccanismi Immunologici della tolleranza

I meccanismi immunologici alla base della tolleranza orale non sono stati stabiliti con certezza e sono probabilmente diversi a seconda

della dose di antigene orale:

• Tolleranza a basse dosi di antigene:

l’esposizione a basse dosi di antigene sembra indurre lo sviluppo di tolleranza orale attraverso l’induzione di citochine inibitorie secrete da linfociti T regolatori, costituiti dai linfociti Th3 che producono TGFb e dai linfociti Tr1 che producono elevati livelli di IL-10. La tolleranza orale mediata da citochine inibitorie è tipicamente antigene aspecifica; TGFb e IL-10, infatti, pur essendo state prodotte in risposta ad uno stimolo antigene specifico, svolgono la loro attività modulatoria negativa in maniera non selettiva. Tale meccanismo è alla base della possibilità di indurre tolleranza orale nei confronti di un antigene che viene somministrato per via parenterale contemporaneamente all’antigene orale responsabile dell’induzione di tolleranza (soppressione da spettatore innocente). TGFb inibisce la risposta immunitaria sistemica IgG mentre induce la risposta locale IgAs mediante l’induzione dello switch isotipico.

• Tolleranza ad alte dosi di antigene:

l’esposizione ad elevate dosi di antigene per via orale induce tolleranza orale antigene-specifica attraverso un meccanismo di

delezione o di anergia clonale.

Altri potenziali meccanismi alla base della tolleranza orale chiamano in causa l’attività di cellule presentanti l’antigene non professioniste, costituite ad esempio dalle cellule epiteliali intestinali; queste cellule infatti sono capaci di catturare e presentare l’antigene ma non esprimono molecole co-stimolatorie; la presentazione dell’antigene da parte di APCs non professioniste, in definitiva, può determinare l’anergia funzionale dei cloni linfocitari antigeni specifici, determinata dall’assenza di segnali costimolatori.

La tolleranza orale può essere inoltre sostenuta dalla elevata capacità delle cellule dendritiche, nei siti mucosali induttori, di produrre citochine regolatorie anti-infiammatorie quali IL-10. Lo studio e la conoscenza approfondita dei meccanismi alla base dello sviluppo della tolleranza orale potrebbero aprire la strada all’utilizzo terapeutico di tale meccanismo immunologico nel campo, ad esempio, delle patologie autoimmuni. L’omeostasi a livello mucosale tra induzione di una risposta immunitaria mucosale-sistemica e sviluppo, al contrario, di tolleranza orale è funzione di variabili individuali (età, aplotipo HLA, competenza immunologica) e di variabili legate alla

natura dello stimolo antigenico (molecola, dose, presenza di adiuvanti etc.). L’inibizione della tolleranza orale è la condizione indispensabile da ottenere per la preparazione e l’utilizzo di vaccini orali con effettiva capacità preventiva .in soggetti umani volontari sani.(7)

CLINICA

La presenza di diverticoli nel colon (Diverticolosi) è una condizione molto comune con una prevalenza che aumenta con il progredire dell’età ed è generalmente asintomatica; solo una percentuale che oscilla dal 15 al 20% dei portatori presenta sintomi e per tale motivo si parla di “Malattia diverticolare non complicata.” Quest’ultima è caratterizzata da sintomi quali: dolore addominale intermittente, specie in fossa iliaca sinistra, gonfiore, eccessiva flatulenza ed alterazioni dell’alvo. Possono essere inoltre presenti nausea, anoressia e disuria. Nel 5% dei pazienti la malattia diverticolare può comportare l’evoluzione verso la forma complicata che si può manifestare con una diverticolite, con una emorragia e/o con ascesso pericolico (Malattia Diverticolare Complicata).

Diverticolosi

La diverticolosi è una diagnosi anatomica che descrive la presenza di uno o più diverticoli. Semplicemente, la diverticolosi asintomatica in genere viene diagnosticata incidentalmente e non richiede ulteriori

follow-up. Diverse linee guida[121] raccomandano una dieta ricca di fibre per questi pazienti per prevenire la sintomatologia della malattia diverticolare, anche se non esistono studi randomizzati controllati per confermare o respingere questa strategia[122]

Malattia diverticolare sintomatica

la malattia diverticolare sintomatica, nota anche come diverticolosi sintomatica, è caratterizzata da attacchi di dolore addominale aspecifici, senza evidenza di un processo infiammatorio. Questo dolore è tipicamente di natura colica, ma può essere costante, e spesso è alleviato dalla flatulenza o con movimenti del viscere. I pazienti spesso fanno notare che gli attacchi sono scatenati da mangiare. Il gonfiore e cambiamenti delle abitudini intestinali possono anche essere presenti, e la stipsi è più comune della diarrea. Pienezza addominale localizzata nel quadrante inferiore di sinistra colon sigmoideo, si apprezza spesso all'esame clinico. Questi sintomi non specifici si sovrappongono considerevolmente a quelli della sindrome del colon irritabile.[122,123]

La diverticolite è la più comune complicanza, il cui primum movens è rappresentato dall’ostruzione del colletto diverticolare da parte di feci ispessite. Conseguentemente si verifica una flogosi locale per abrasione della mucosa diverticolare da parte del fecalito ed una moltiplicazione della flora batterica: ciò conduce ad un diminuito outflow venoso ed una ischemia localizzata che può favorire la penetrazione batterica attraverso la mucosa e l’estensione del processo flogistico a tutta la parete con perforazione della stessa. Classicamente, è caratterizzata da dolore addominale costante più spesso riferito nei quadranti inferiori di sinistra .Hinchey e collaboratori, nel 1978, hanno proposto una classificazione in base alla quale definire la progressione del processo infiammatorio nei pazienti con diverticolite. (Tabella 1) La posizione varia a seconda del sito del diverticolo. Febbre e leucocitosi sono generalmente presenti. Altri sintomi comunemente associati includono nausea, vomito, e costipazione o diarrea. Alcuni pazienti possono lamentare disuria e poliuria, che riflette quella che è stata chiamata "cistite simpatica" indotta da irritazione della vescica infiammata adiacente al colon. Nell'esame obiettivo, la distensione è localizzata generalmente in fossa ilaca sinistra e possono essere associati con la contrazione

addominale e rimbalzo. Il dolore a destra, tuttavia, non esclude la diverticolite perché alcuni pazienti hanno diversi tipi di conformazione del colon sigma, ed i diverticoli del lato destro si possono verificare, in particolare nelle popolazioni asiatiche. I suoni viscerali spesso sono diminuiti, ma possono essere normali all'inizio della condizione o aumentati in presenza di ostruzione. L'ematochezia è rara e deve suggerire altri tipi di diagnosi[124]

Complicanze

Le complicanze della diverticolite comprendono ascessi, fistole, ostruzione intestinale e perforazione(vedi figura 3 in allegato). Queste complicazioni richiedono la valutazione chirurgica. Gli ascessi si verificano quando i tessuti pericolici non riescono a controllare la diffusione del processo infiammatorio. La formazione di un ascesso deve essere sospettata quando la febbre e/o la leucocitosi, persistono nonostante sia un a terapia antibiotica adeguata. Una massa addominale può essere palpabile durante l'esame fisico. Se vi è presenza di dolore al quadrante superiore destro o dei livelli elevati di transaminasi, dobbiamo cercare un ascesso epatico da piogeni. Il drenaggio percutaneo TC-guidato può essere appropriato per piccoli ascessi mentre pazienti con sepsi si stabilizzano con la chirurgia. [121,122,124]

Ascessi peridiverticolari possono progredire e formare fistole tra il colon e le strutture circostanti fino al 10 per cento dei pazienti. Fistole colovesicali sono più comuni e richiedono un intervento chirurgico per il trattamento. Tali fistole che coinvolgono la vescica sono più comuni negli uomini,in quanto nelle donne, l'utero è interposto tra il colon e alla vescica. L'ostruzione intestinale è rara nel corso di

diverticolite, e si verifica in circa il 2 per cento dei pazienti. L'intestino tenue è colpito più spesso, e l'ostruzione di solito è causata da aderenze. Il colon può ostruirsi a causa del restringimento del lume causato da infiammazione o compressione da parte di un ascesso. Multiplo attacchi possono portare a fibrosi progressiva e stenosi della parete del colon. L'ostruzione è generalmente auto-limitata e risponde alla terapia conservativa.. Perforazione libera con peritonite è rara, ma porta un tasso di mortalità più alto del 35 per cento e richiede consulto chirurgico d'urgenza. Se si sviluppa una peritonite generalizzata, il tasso di mortalità è ancora più alto. La perforazione è stata collegata a farmaci anti-infiammatori non steroide (FANS)[122,125] La somministrazione di glucocorticoidi può aumentare questo rischio. Gli steroidi possono anche mascherare i sintomi e ritardare la terapia appropriata. Per questo motivo, FANS e glucocorticoidi devono essere usato con cautela in pazienti che presentano la malattia diverticolare.

Emorragia diverticolare

L'emorragia diverticolare è una possibile complicanza della diverticolosi, ed è una delle cause più comuni dei grandi sanguinamenti del tratto gastrointestinale inferiore. In genere è arteriosa ed è attribuita a diradamento mediale dei vasa recta quando attraversano la cupola di un diverticolo. In ben 16 per cento dei pazienti con emorragia diverticolare,il sanguinamento può essere il primo segno di malattia diverticolare ed è brusco, voluminoso, e indolore in esordio. La diagnosi e il trattamento di sanguinamenti del tratto gastrointestinale inferiore richiedono un approccio coordinato. A seguito di rianimazione con fluidi, angiografia, scansioni nucleari, la colonscopia può essere terapeuticamente utile nei pazienti con in corso di sanguinamento. La chirurgia può essere richiesta per i pazienti in cui gestione medica è senza successo[121]

DIAGNOSI

La diagnosi di diverticolosi è spesso occasionale in seguito ad un esame endoscopico ( Rettosigmoidoscopia o pancolonscopia) o radiologico (Rx Clisma Opaco dc o Colon TC virtuale) eseguito per sintomatologia compatibile a malattia diverticolare o sintomatologia aspecifica come variazioni dell'alvo, dolori addominali, tensione e gonfiore addominale, o per screening per carcinoma del colon. Nella malattia diverticolare l’anamnesi, l’esame obiettivo, gli esami di laboratorio costituiscono il primo approccio; a cui vanno integrati il clisma opaco a doppio contrasto che permette di valutare la morfologia dei diverticoli, l’estensione e la gravità della patologia o la colonscopia.(vedi figure 4,5,6 in appendice) La diagnosi di diverticolite può essere effettuata già in base alle caratteristiche cliniche (dolore localizzato al quadrante inferiore sinistro continuo ma talvolta accentuato da episodi crampiformi e dall’irradiazione posteriore) e alle alterazioni degli indici di flogosi ( leucocitosi neutrofila, incremento di VES e PCR ) specie in soggetti con dato anamnestico di disverticolosi. Il clisma opaco doppio contrasto,(figura 7,8 )fase acuta, sarà eseguito con mezzo di contrasto idrosolubile e dopo esecuzione di una radiografia diretta dell'addome e per escludere un

pneumoperitoneo. La tomografia assiale computerizzata con mdc è l’esame di scelta nella diagnosi di diverticolite e delle sue complicanze; essa è utile per valutare l’estensione della flogosi, lo spessore della parete intestinale, l’infiammazione del tessuto pericolico e mesenterico e la presenza di raccolte saccate e generalizzate. La colonscopia fino ad oggi controindicata nelle fasi acute di una diverticolite [126].

Storicamente, la radiografia a doppio contrasto era la procedura di scelta per la diagnosi dei diverticoli del colon. Anche se abbastanza precisa, questa tecnica è limitata ai pazienti asintomatici. Attualmente, TC, ecografia (US), e risonanza magnetica (RM) sono stati tutti descritti come modalità efficaci per fare e diagnosi di localizzazione di diverticolite e diagnosi differenziale da altre patologie intra-addominali. La TC in molti istituti è diventata la modalità diagnostica di scelta per delineare l'eziologia del dolore addominale. I rilevamenti su immagini di tomografia computerizzata sono identici sia nel colon destro che nel colon sinistro. Questi includono l'ispessimento della parete del colon(>4mm), la presenza di massa extraluminale, opacità e infiammazione del grasso pericolico, adiacente e raccolta di materiale di contrasto o liquido[127-130].Anche se la TC ha un tasso di

accuratezza diagnostica documentata del 90% al 95%, la diverticolite nel lato destro può essere radiograficamente scambiata per un' appendicite con ascesso, morbo di Crohn, infarto omentale, o tumore del colon [127-130].Un'altra modalità largamente utilizzata per valutare il dolore è l'ecografia. Questa conferisce molti vantaggi rispetto al TC in quanto non utilizza radiazioni ionizzanti, è prontamente disponibile in ogni ospedale, ed è conveniente economicamente.. Nel corso di un' ecografia, la presenza di strutture ipoecogene/anecogene arrotondate, sporgenti dalla parete intestinale ispessita, con o senza echi forti che rappresentano il gas, feci o fecaliti, è indicativo di diagnosi di diverticolite [131].L'ecografia, se effettuata da un operatore esperto, ha una sensibilità del 91,3% ed una

specificità del 99,8%[127,139-132].

Anche se entrambi, TC e l'ecografia, hanno una elevata sensibilità e specificità per la diagnosi di diverticolite del colon, hanno delle limitazioni. L'ecografia è operatore-dipendente e diversi studi descrivono casi di diverticolite del colon destro come appendicite mancando la diagnosi e questo può comportare un inutile intervento chirurgico al paziente [133]. La TC utilizzando radiazioni ionizzanti risulta essere una controindicazione relativa in gravidanza e per i

pazienti pediatrici. Per questi motivi, la risonanza magnetica è stata proposta come un' altra opzione diagnostica. Un recente studio condotto dai Paesi Bassi ha dimostrato che la risonanza magnetica è in grado di diagnosticare con precisione i pazienti con diverticolite[134].L' utilizzo della RMN può essere una valida alternativa in pazienti selezionati con controindicazioni per la scansione TC, in cui l'ecografia è non diagnostica.

La diverticolosi delle sezioni destre del colon è molto più frequente nelle popolazioni asiatiche ed africane rispetto agli europei, ma con l'aumento dei pazienti originari di quelle zone a causa dell'emigrazione e il loro successivo adattamento allo stile di vita occidentale, ha acquistato moltissima importanza clinica negli ultimi anni anche in Europa. Ciò rende il saper far diagnosi differenziale di questa localizzazione della malattia molto rilevante da parte del personale medico.