Sintesi degli Alcooli attraverso

Sintesi degli Alcooli attraverso i Reattivi di Grignard

Reattivi di Grignard come nucleofili nei confronti del gruppo carbonile

R MgX C O •• • • – MgX + d– d+ _{R C} O •• • • • • •• R C OH • • H₃O+ dietil etere

una sequenza a

due passi

fornisce un alcool

formaldeide per dare alcooli primari aldeidi per dare alcooli secondari

chetoni per dare alcooli terziari esteri per dare alcooli terziari I reattivi di Grignard reagiscono con

I reattivi di Grignard reagiscono con formaldeide R MgX C O •• • • – MgX + d– d+ _{R C} O •• • • • • •• R C OH • • H₃O+ dietil etere

il prodotto è un

alcool primario

Esempio dietil etere Cl Mg MgCl C O H H CH₂OMgCl H₃O+ CH₂OH (64-69%)

I reattivi di Grignard reagiscono con aldeidi R MgX C O •• • • – d– d+ _{R C} O •• • • • • •• R C OH • • H₃O+ dietil etere

il prodotto è un

alcool secondario

Esempio dietil etere Mg C O H₃C H H₃O+ (84%) CH₃(CH₂)₄CH₂Br CH₃(CH₂)₄CH₂MgBr CH₃(CH₂)₄CH₂CHCH₃ OMgBr CH₃(CH₂)₄CH₂CHCH₃ OH

I reattivi di Grignard reagiscono con chetoni R MgX C O •• • • – MgX + d– d+ _{R C} O •• • • • • •• R C OH • • H₃O+ dietil etere

il prodotto è un

alcool terziario

Esempio dietil etere Mg H₃O+ (62%) CH₃Cl CH₃MgCl O CH₃ ClMgO CH₃ HO

I Reattivi di Organolitio reagiscono con aldeidi e chetoni nello stesso

modo dei reattivi di Grignard. Sintesi degli Alcooli

Esempio (76%) H₂C CHLi + _CH O 1. dietil etere 2. H₃O+ CH₂ CHCH OH

L’uso dei sali di sodio degli acetileni (acetiluri) HC CH NaNH₂ NH₃ HC CNa HC CNa + 1. NH₃ 2. H₃O+ O _{HO C CH} (65-75%)

CH CH₃(CH₂)₃C + CH₃CH₂MgBr CMgBr CH₃(CH₂)₃C + CH₃CH₃ dietil etere 1. H₂C O 2. H₃O+ CCH₂OH CH₃(CH₂)₃C (82%)

Analisi Retrosintetica

L’analisis retrosintetica è il processo logico attraverso il quale progettiamo una sintesi ragionando a ritroso a partire dal prodotto desiderato (molecola target)

Analisi Retrosintetica degli Alcooli

C OH

Step 1 Localizza il carbonio che porta il gruppo ossidrile

Analisi Retrosintetica degli Alcooli

C OH

Step 2 Disconnetti uno dei gruppi attaccati a tale carbonio

Analisi Retrosintetica degli Alcooli

C OH

Analisi Retrosintetica degli Alcooli

C O

La combinazione di un reattivo di

Grignard e di un composto carbonilico

può essere usata per preparare l’alcool

Esempio C OH CH₃ CH₂CH₃ C CH₂CH₃ O CH₃MgX N.B. Ci sono altre due possibili disconnessioni Riesci ad immaginarle?

Sintesi C OH CH₃ CH₂CH₃ C CH₂CH₃ O 1. 2. H₃O+ CH₃Br Mg, dietil etere CH₃MgBr

Preparazione di Alcooli Terziari da Esteri e Reattivi di Grignard

I reattivi di Grignard reagiscono con esteri R MgX C O •• • • – MgX + d– d+ _{R C} O •• • • • • dietil etere OCH•• ₃ •• _OCH 3 •• •• R' R'

la specie formata è

instabile e si dissocia

formando un chetone

I reattivi di Grignard reagiscono con esteri R MgX C O •• • • – MgX + d– d+ _{R C} O •• • • • • dietil etere OCH•• ₃ •• _OCH 3 •• •• R' R' –CH₃OMgX C O R _R' • • •• il chetone, quindi, reagisce con una seconda mole di

reattivo di Grignard per dare un alcool terziario

Esempio 2 CH₃MgBr + (CH₃)₂CHCOCH₃ O 1. dietil etere 2. H₃O+ (CH₃)₂CHCCH₃ OH CH₃ (73%)

Due dei gruppi attaccati al

carbonio terziario provengono dal

Fonti dei Fenoli

Il Fenolo è un composto industrialmente molto importante.

Il principale uso è nelle resine fenoliche per adesivi e materie plastiche.

La produzione annuale negli U.S. è di circa 29 Kg per anno.

1. NaOH calore 2. H+ 1. NaOH calore 2. H + 1. O₂ 2. H₂O H₂SO₄ Preparazioni Industriali dei Fenoli SO₃H Cl CH(CH₃)₂ OH

(81-86%) O₂N NH₂ O₂N OH 1. NaNO₂, H₂SO₄, H₂O 2. H₂O, calore

Sintesi di Laboratorio dei Fenoli

Fenoli di Origine Naturale

CH(CH₃)₂ OH

CH₃

Timolo

(principale costituente dell’essenza di timo) Esempio: Timolo

Cl OH

Cl

2,5-Diclorofenolo

(dalle secrezioni difensive di una specie di cavalletta) Esempio: 2,5-Diclorofenolo

Reazioni dei Fenoli:

Sostituzione Elettrofila

Aromatica

Il gruppo –OH attiva fortemente l’anello verso la sostituzione elettrofila aromatica

Alogenazione

Nitrazione

Nitrosazione

Solfonazione

Alchilazione di Friedel-Crafts

Acilazione di Friedel-Crafts

Alogenazione

Monoalogenazione in solvente non polare (disolfuro di carbonio) + _Br2 CS₂ 5°C OH OH Br (93%)

Alogenazione

Alogenazione multipla in solvente polare (acqua) + _3Br2 H₂O 25°C OH F OH Br Br Br F (95%)

Alogenazione

Nitrazione

Nitrosazione

Solfonazione

Alchilazione di Friedel-Crafts

Acilazione di Friedel-Crafts

Nitrazione HNO₃ 20% 25°C (50%) il gruppo OH controlla la regiochimica OH CH₃ OH CH₃ NO₂

Alogenazione

Nitrazione

Nitrosazione

Solfonazione

Alchilazione di Friedel-Crafts

Acilazione di Friedel-Crafts

Nitrosazione NaNO₂ H₂SO₄, H₂O 0°C OH NO (99%) solo anelli fortemente

attivati vanno incontro alla nitrosazione quando trattati con acido nitroso

Alogenazione

Nitrazione

Nitrosazione

Solfonazione

Alchilazione di Friedel-Crafts

Acilazione di Friedel-Crafts

OH CH₃ H₃C SO₃H (69%) H₂SO₄ 100°C Solfonazione OH CH₃ H₃C il gruppo OH controlla la regiochimica

OH H₂SO₄ OH SO₃H OH SO₃H 25° 100° Prodotto a controllo cinetico Prodotto a controllo termodinamico Solfonazione

Alogenazione

Nitrazione

Nitrosazione

Solfonazione

Alchilazione di Friedel-Crafts

Acilazione di Friedel-Crafts

Alchilazione di Friedel-Crafts (63%) (CH₃)₃COH reagisce con H₃PO₄ per dare (CH₃)₃C+ OH C CH₃ CH₃ H₃C CH₃ H₃PO₄ 60°C (CH₃)₃COH OH CH₃

Alogenazione

Nitrazione

Nitrosazione

Solfonazione

Alchilazione di Friedel-Crafts

Acilazione di Friedel-Crafts

Acilazione dei Fenolii

L’acilazione può avvenire sia sull’anello mediante sostituzione elettrofila aromatica sia sull’ossigeno attraverso una sostituzione

Acilazione di Friedel-Crafts AlCl₃ OH (74%) CH₃CCl O OH C O CH3 + orto isomero (16%) L’acilazione dell’anello avviene nelle condizioni della Friedel-Crafts

O-Acilazione

(95%) In assenza di AlCl₃, avviene l’acilazione

del gruppo OH (O-acilazione) OH CH₃(CH₂)₆CCl O + OC(CH₂)₆CH₃ O

O- vs. C-Acilazione OC(CH₂)₆CH₃ O OH C O CH3 AlCl₃

Più veloce _{Più stabile}

O-Acilazione è un processo cineticamente controllato; C-Acilazione è termodinamicamente controllato

AlCl₃ catalizza la conversione dell’aril estere nell’aril alchil chetone; questo è chiamato riarrangiamento di Fries

Carbossilazione dei Fenoli L’Aspirina e la Reazione di Kolbe-Schmitt COH O OCCH₃ O

Come è prepara l’acido salicilico?

L’Aspirina è preparata dall’acido salicilico

COH O OCCH₃ O H₂SO₄ COH O OH O CH₃COCCH₃ O

Nota come reazione di Kolbe-Schmitt l’acidificazione converte il sale di sodio nell’acido salicilico

Preparazione dell’Acido Salicilico

CO₂

125°C, 100 atm _CONa

O OH ONa

Considerazioni acido-base forniscono la spiegazione:

base più forte sulla sinistra; base più debole sulla destra Cosa Guida la Reazione?

+ CO₂ O –

•• •• _•

•

Base più forte: pK_a dell’acido

coniugato = 10 Base più debole: _pK a dell’acido coniugato = 3 O – •• •• _• • C O O •• •• H • • • •

Come si forma il legame carbonio-carbonio? la reazione consiste in una sostituzione

elettrofila aromatica

Preparazione dell’Acido Salicilico

CO₂

125°C, 100 atm _CONa

O OH ONa

Perchè orto?

Perchè non para? O •• _•• • • – O – •• •• _• • C O O •• •• H • • • • O •• •• H C • • • O • O • • _•• •• –

Base più debole:

pK_a dell’acido coniugato = 3 Perchè orto?

Perchè non para? O •• _•• • • – O – •• •• _• • C O O •• •• H • • • •

Base più forte:

pK_a dell’acido coniugato = 4.5 O •• •• H C • • • O • O • • _•• •• –

Il legame idrogeno tra il carbossilato e il gruppo

ossidrile stabilizza lo ione salicilato. Il salicilato è quindi meno basico dell’isomero para e predomina in

condizioni di controllo termodinamico.

Legami a Idrogeno Intramolecolari nello Ione Salicilato

O O

C O – H

Nomenclatura degli eteri

Nomenclatura degli eteri

In questi casi la parte eterea è considerata come un sostituente alcossi

Sintesi industriale degli Eteri simmetrici:

+ 1 (CH₃COO-)₂Hg/CH₃OH

2 NaBH₄

CH₃ CH CH_{2 CH3 CH CH3}

OCH₃

O

O

_O

Eteri ciclichi

I Tioli o mercaptani: analoghi solforati degli alcoli I solfuri: analoghi solforati degli eteri