Le malattie genetiche
Una “mappa” del corso
Mendel
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dei caratteri continui
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Tutte le Malattie Genetiche
• Malattie monogeniche (mendeliane)
• Malattie poligeniche
• Malattie multifattoriali
• Malattie mitocondriali
• Cromosomopatie
Causa
• Alterazione di un singolo gene
• Alterazione di più geni
• Alterazioni di geni e azione di fattori ambientali
• Alterazione del DNA mitocondriale
• Alterazione di interi cromosomi
Classe di malattia
Le Malattie Genetiche più frequenti
• Malattie monogeniche (mendeliane)
• Malattie poligeniche
• Malattie multifattoriali
• Malattie mitocondriali
• Cromosomopatie
Causa
• Alterazione di un singolo gene
• Alterazione di più geni
• Alterazioni di geni e azione di fattori ambientali
• Alterazione del DNA mitocondriale
• Alterazione di interi cromosomi
Classe di malattia
Età di esordio delle malattie
genetiche
7-3-2018
Le malattie monogeniche o
mendeliane
Trasmissione mendeliana semplice:
un gene = una malattia
Salute
Malattia Lieve
Grave Gene 1
A
Eredità mendeliana ed alberi genealogici
• Le malattie monogeniche mostrano un pattern di
ereditarietà mendeliano che può essere facilmente
evidenziato dall’analisi degli alberi genealogici
• In altre parole, con una buona analisi degli alberi genealogici, è possibile avere
immediatamente informazioni sul tipo di trasmissione della malattia
Tipi di malattie mendeliana
• I tipi di ereditarietà mendeliana o monogenica
riconoscibili dall' analisi di un albero genealogico sono i seguenti:
– Autosomica
• Dominante
• Recessiva
– Legata al sesso (Eterocromosomica)
• Dominante
• Recessiva
Quante sono ?
Autosomal X-Linked Y-Linked Mitochondrial Total
# Phenotype descrip<on molecular basis known 4048 290 4 28 2835
% Phenotype descrip<on or locus, molecular basis unknown 1533 131 5 0 1777 Other mainly phenotypes with suspected mendelian basis 1727 113 2 0 1989
Total 7308 534 11 28 6601
Malattie mendeliane (frequenza
dominanti e recessive)
Malattie mendeliane (fenotipo)
Tipi di malattie mendeliana
• I tipi di ereditarietà mendeliana o monogenica
riconoscibili dall' analisi di un albero genealogico sono i seguenti:
– Autosomica
• Dominante
• Recessiva
– Legata al sesso (Eterocromosomica)
• Dominante
• Recessiva
Malattie autosomiche dominanti
• Le malattie autosomiche dominanti sono sostanzialmente caratterizzate dal fatto che l'alterazione di una singola copia del gene coinvolto sia in grado di dare il fenotipo patologico.
• In altri termini basta essere eterozigoti per l'allele alterato per sviluppare la malattia.
• Anche i soggetti omozigoti per la mutazione sono
ovviamente ammalati, ma essi rappresentano una
rarità poiché sono il prodotto dell'incrocio di due
individui spesso gravemente affetti.
Malattia autosomica dominante
Malattia autosomica dominante
• La malattia autosomica dominante si osserva
generalmente in individui
eterozigoti che provengono da un matrimonio tra un individuo affetto ed uno sano
Caratteristiche principali della eredità autosomica dominante
• La trasmissione verticale
– la malattia si osserva nelle varie generazioni trasmessa da genitore affetto a figlio, quindi
"verticalmente"
rispetto all'albero genealogico
Caratteristiche principali della eredità autosomica dominante
• colpisce ugualmente i due sessi
– questa caratteristica è comune a tutte le
trasmissioni autosomiche.
Caratteristiche principali della eredità autosomica dominante
• mediamente in una fratria vengono
colpiti il 50% dei soggetti
– ovviamente si tratta di una valutazione
meramente statistica, essendo la
trasmissione degli alleli sotto le leggi della casualità
Punnett in dominante
• L'immagine mostra tale quadrato applicato ad una malattia dominante.
• Come si vede
dall'incrocio di un
soggetto malato (B,b) e di uno sano (b,b) 2/4 figli (cioè il 50%) risulterà eterozigote (B,b) per l'allele mutato e quindi fenotipicamente affetto.
Valutazione del rischio in base all ’ analisi dell ’ albero genealogico
• La frequenza di malattia nella fratria è corrispondente al rischio di sviluppare la stessa per uno dei componenti della fratria.
In altre parole se un individuo ha uno dei genitori affetti ha il 50% di diventarlo
anch'egli. Se entrambi i genitori sono
eterozigoti affetti (caso rarissimo) ha il
75% e così via.
Un esempio di malattia autosomica dominante: la sindrome di Marfan
Mutazioni del gene FBN1 che codifica la fibrillina che lega TGF beta, che, a sua volta, è coinvolto nello sviluppo della muscolatura vascolare liscia e nel mantenimento della integrità della matrice
extracellulare
Considerazioni conclusive
• Le malattie autosomiche dominanti sono relativamente
"facili" da identificare. L'alta frequenza di malati, insieme alla necessaria trasmissione attraverso genitori affetti fa si che i componenti della famiglia abbiano chiara la
percezione del carattere genetico della malattia. Spesso inoltre la presenza di molti malati da assistere (nel caso di malattie gravi ed invalidanti) può portare problemi
economici alla famiglia.
• Proprio perché vissuta come "tara ereditaria" potrebbero però nascere difficoltà nella costruzione dell'albero per reticenze da parte degli intervistati.
Malattie autosomiche recessive
• Le malattie autosomiche recessive sono
caratterizzate dal fatto che l'alterazione di una
singola copia del gene coinvolto NON è in grado di dare il fenotipo patologico. E' necessario che entrambe le copie del gene siano alterate.
• In altri termini bisogna essere omozigoti (la
stessa mutazione sui due alleli dello stesso gene) o eterozigoti composti (una mutazione su un
allele ed una differente sull'altro, ma sempre nello stesso gene) per l'allele alterato per
sviluppare la malattia.
Malattia autosomica recessiva
Malattia autosomica recessiva
• La malattia
autosomica recessiva si osserva più
frequentemente in individui omozigoti che generati da un incrocio tra due
portatori sani o carrier
Le caratteristiche principali della eredità autosomica recessiva
• la trasmissione orizzontale
– la malattia si osserva nella maggior parte dei casi in una sola fratria. Anche quando raramente colpisce più fratrie sembra colpire l'albero
orizzontalmente
Le caratteristiche principali della eredità autosomica recessiva
• colpisce ugualmente i due sessi
– questa caratteristica è comune a tutte le
trasmissioni autosomiche.
Le caratteristiche principali della eredità autosomica recessiva
• mediamente in una
fratria vengono colpiti il 25% dei soggetti
– ovviamente si tratta di una valutazione
meramente statistica, essendo la
trasmissione degli alleli sotto le leggi della casualità.
Punnett in recessivo
• Come si vede dall'incrocio di due portatori sani (B,b) 2/4 figli (cioè il 50%) risulterà eterozigote (B,b) per l'allele mutato e quindi portatore sano,
¼ (cioè il 25%) sarà omozigote malato (B,B) e quindi
fenotipicamente affetto e il rimanente ¼ (25%) sarà sano (b,b) sia genotipicamente che fenotipicamente
Consanguineità e malattie recessive
• Possono apparire
molti individui affetti in situazioni di alta consanguineità, e quindi con alta
probabilità di incrocio
tra portatori sani
Un esempio di malattia autosomica recessiva:
Fibrosi cistica
Un altro esempio:
l ’ anemia falciforme
Normale catena beta
I primi 6 amminoacidi
CTC
Valine Histidine Thre.
.
Leucine Proline Glutamic acid
CAC
Valine Histidine Thre.
.
Leucine Proline Valine
Catena beta S (sickle)
I primi 6 amminoacidi
Cambio di un singolo nucleotide
Anemia a cellule falciformi (Sickle Cell Anemia)
• Il gene che codifica la globina è mutato, con la conseguenza di una
cambio di amminoacido
• Il cambio di amminoacido determina il cambiamento della forma della proteina in particolari condizioni come la bassa tensione di ossigeno
Glu6Val Glu6Val
Anemia a cellule falciformi (Sickle Cell Anemia)
• La proteina così distorta crea dei polimeri
• A loro volta questi
polimeri modificano la forma stessa del globulo rosso
• I globuli rossi alterati
possono bloccarsi nei vasi e creare trombi ed infarti
Glu6Val
Sito idrofobico deossigenato
Interazione tra I siti idrofobici
Riepilogo
• Il gene che codifica la globina è mutato, con la conseguenza di una cambio di amminoacido
• Il cambio di amminoacido
determina il cambiamento della forma della proteina in particolari condizioni come la bassa tensione di ossigeno
• La proteina così distorta crea dei polimeri
• A loro volta questi polimeri modificano la forma stessa del globulo rosso
• I globuli rossi alterati possono bloccarsi nei vasi e creare trombi ed infarti
Considerazioni conclusive
• Le malattie autosomiche recessive NON sono "facili" da identificare. Il piccolo
numero di malati nella famiglia fa si che i parenti non abbiano sempre chiara la
percezione del carattere genetico della
malattia.
Malattie legate al sesso
• Le malattie legate al sesso (oppure eterocromosomiche) sono caratterizzate dal fatto che il gene coinvolto sia localizzato su di un cromosoma sessuale X o Y. Si distinguono quindi in malattie legate alla X e malattie legate alla Y. Questo secondo gruppo è veramente poco numeroso (qualcuno afferma che l'unico carattere legato alla Y sia il cognome) e quindi non sarà trattato in questa sede.
• Le malattie legate alla X si dividono a loro volta in recessive (due geni alterati sulla X per dare il fenotipo affetto) oppure dominanti (basta una sola mutazione su una X per dare il fenotipo affetto). .
Malattia X-linked recessiva
• La figura mostra
una famiglia con
eredità legata alla
X recessiva
Le caratteristiche principali della eredità legata alla X recessiva
• colpisce esclusivamente i maschi
– i maschi (XY) hanno un solo cromosoma X,
quindi quando una
mutazione colpisce un gene localizzato sulla X, essi non hanno, come le femmine, un'altra X per compensare. Si dice, in questi casi, che il
soggetto è emizigote per la mutazione.
Le caratteristiche principali della eredità legata alla X recessiva
• mediamente in una
fratria vengono colpiti il 50% dei maschi mentre il 50% delle femmine risulta portatrice sana della mutazione
– ovviamente si tratta di una valutazione
meramente statistica, essendo la trasmissione degli alleli sotto le leggi della casualità.
Le caratteristiche principali della eredità legata alla X recessiva
• la trasmissione diagonale
– la malattia si trasmette apparentemente
"saltando" le femmine carrier. Qualcuno vede in ciò una diagonalità.
Altri preferiscono definire tale
trasmissione come: "a mossa del cavallo del gioco degli scacchi".
X-linked recessive ed inattivazione della X
• Nelle malattie legate alla X recessive la femmina portatrice, pur essendo per definizione sana, può mostrare alcuni caratteri intermedi tra il sano ed il malato.
• Questa espressione variabile è stata attribuita al fenomeno della inattivazione della X.
• L'immagine mostra una
animazione su questo ben noto fenomeno.
• La femmina portatrice, inattivando in maniera casuale le X normali e quelle mutate, può risultare in un mosaico di cellule con la
mutazione e cellule senza.
Un esempio di malattia X-linked
recessiva: il daltonismo
Un esempio di malattia X-linked recessiva: il daltonismo
Ci sono moltissime forme genetiche di daltonismo.
La maggioranza legate alla X ma esistono anche forme autosomiche.
Mutazioni in diversi geni (56 geni su 19
cromosomi)
X-linked dominanti
• La caratteristica di colpire solo i maschi, ha reso le malattie legate alla X di tipo recessivo note sin dall'antichità.
• Quelle dominanti sono un po' più difficili da riconoscere e da distinguere dalle analoghe forme dominanti autosomiche. Infatti
anche in questi casi possono essere affetti sia maschi che femmine ed il 50% della prole risulta affetta.
• L'unica differenza è nel fatto che MAI UN MASCHIO PUO’
TRASMETTERE LA MALATTIA AD UN FIGLIO MASCHIO. Ciò ovviamente perché il maschio dona al figlio maschio la Y e non la X.
• Questa differenza comporta che il numero di femmine affette è
mediamente superiore a quello dei maschi, perché le prime possono venire sia da padri che da madri affetti, mentre i secondi solo da madri affette.
Un esempio di malattia X linked
dominante: l ’ ipofosfatemia
Malattie Y legate ???
Malattie mitocondriali
Irregolarità nella trasmissione mendeliana
• Espressività variabile
– Pazienti con lo stesso genotipo presentano tutti la malattia ma con diverse manifestazioni
• Penetranza
– Pazienti con il genotipo “malato” (mutazione) possono essere fenotipicamente sani
Espressività variabile
Sintomi prevalentemente psichiatrici Sintomi prevalentemente neurologici Pazienti con lo stesso genotipo presentano tutti la stessa malattia ma con diverse manifestazioni
Penetranza incompleta
Pazienti con il genotipo “malato” (mutazione) possono essere fenotipicamente sani
La penetranza si dice completa, quanto tutti i soggetti con la mutazione presentano il fenotipo malato, ed incompleta quando questo non avviene. Quando incompleta la penetranza si esprime in percentuale (ad es. penetranza al 95%)
14-3-2018
Qualche dubbio finale
Geni modificatori
Se esistesse davvero … la
trasmissione mendeliana semplice
• Il fenotipo nella stessa famiglia non dovrebbe variare tra individuo ed individuo (nessuna variabilità intra-
familiare) . La malattia potrebbe avere fenotipi differenti tra individui appartenenti a differenti famiglie e quindi con differenti mutazioni (variabilità inter-familiare).
Salute
Malattia Lieve
Grave Gene 1
A
Se esistesse davvero … la
trasmissione mendeliana semplice
• Il fenotipo nella stessa famiglia non dovrebbe variare tra individuo ed individuo (nessuna variabilità intra-
familiare) . La malattia potrebbe avere fenotipi differenti tra individui appartenenti a differenti famiglie e quindi con differenti mutazioni (variabilità inter-familiare).
• L’esperienza clinica invece dimostra che la presenza in una stessa famiglia di fenotipi patologici
perfettamente identici sia però una eccezione più che una regola
• In altre parole, l’espressività variabile è molto diffusa nelle malattie genetiche
Geni modificatori
Salute
Malattia Lieve
Grave Gene 1
Gene 2
B
Salute
Malattia Lieve
Grave Gene 1
Gene 2
C
Salute
Malattia Lieve
Grave Gene 1
A
?
Geni modificatori
• Geni che possono modificare la gravità o le caratteristiche di una malattie interagendo col gene principale che da
solo, in ogni caso, è in grado di determinare la malattia stessa.
• L’effetto di un gene modificatore può essere quello di migliorare o peggiorare il quadro clinico
• Si tende a pensare che geni modificatori siano varianti
alleliche comuni con modesto impatto funzionale, quando considerati nell’organismo sano, ma che possono agire come “modificatori” in particolari condizioni
patologiche.
Nessun dubbio: le malattie mendeliane esistono !
• Permanendo l’azione del gene principale nel determinismo della malattia, la trasmissione della stessa sarà, all’analisi dell’albero genealogico, ancora mendeliana.
• Ci troveremo quindi di fronte a malattie dominanti o recessive ma con una possibile differenza di espressione fenotipica anche all’interno della stessa famiglia (variabilità intra-familiare)
