D. Fallik
La place des chimiothérapies loco-régionales des tumeurs digestives s’est consi- dérément accrue ces dernières années. L’exérèse chirurgicale, seul traitement potentiellement curatif de la plupart des tumeurs digestives, peut maintenant être optimisée par l'association d'autres techniques de destruction locale comme la radiofréquence ou la cryochirurgie et les techniques de chimiothéra- pies loco-régionales.
Ces traitements ne s’adressent généralement qu’à des tumeurs dont l’évolution est restée localisée, sans atteinte de plusieurs organes. La voie d'administration est essentiellement intra-artérielle ou intra-péritonéale, la voie intra-portale n’ayant pas fait la preuve de sa supériorité.
L'utilisation des traitements locaux, la réévaluation fréquente en comité multidisciplinaire de la maladie en cas de non-résécabilité, la combinaison optimale dans le temps de la chirurgie et de la chimiothérapie notamment loco-régionale, devraient contribuer à optimiser le traitement des tumeurs digestives et, en particulier, des cancers colorectaux (CCR) métastatiques.
La chimiothérapie intra-artérielle hépatique (CIAH)
L'histoire naturelle des cancers colorectaux est émaillée de récidives sous- diaphragmatiques, tant péritonéales qu'hépatiques. Cette particularité évolutive a conduit au développement de traitements loco-régionaux tels que la chimiothérapie intra-artérielle hépatique.
Rationnel de la chimiothérapie intra-artérielle hépatique
Les métastases hépatiques des cancers colorectaux sont fréquentes et directe-
ment responsables de 20 % des décès. Celles-ci ne sont isolées que dans 10 à
20 % des cas et une exérèse chirurgicale n’est envisageable que pour la moitié
d’entre elles. En cas de non-résécabilité, le pronostic reste sombre, puisque la
survie à un an des patients est de 13 à 47 % en fonction de différents facteurs pronostiques que sont notamment l’état général et la valeur des phosphatases alcalines (1). Lorsque l’exérèse chirurgicale des métastases hépatiques est récusée et que celles-ci sont limitées au foie, la CIAH semble être une attitude thérapeutique logique, essentiellement du fait de la prépondérance artérielle et non portale de la vascularisation des métastases hépatiques dont le diamètre dépasse 1 mm (2). Il est alors possible d’augmenter d’un facteur 10 à 100 l’ex- position de l'agent thérapeutique au niveau du site tumoral et d'obtenir une détoxification hépatique avant passage extra-hépatique, réduisant d’autant les effets secondaires systémiques. Les produits utilisés sont d’autant plus adaptés qu’ils ont une clairance corporelle élevée et une forte extraction hépatique dès leur premier passage (3).
Données de la littérature
Développée depuis plus de cinquante ans, en particulier par Pettavel qui en est un des pionniers (4), la CIAH a représenté un espoir thérapeutique indiscu- table pour les patients présentant des métastases hépatiques isolées et non accessibles à une résection chirurgicale. La CIAH augmente les taux de réponses tumorales et la survie des patients par rapport à un traitement symp- tomatique ou une chimiothérapie intraveineuse (CIV) utilisant le 5-FU administré en bolus (5-11). Cette supériorité de la CIAH a été retrouvée dans une méta-analyse incluant sept essais de phase III : les taux de réponses tumo- rales à la CIAH étaient de 41 %, dont 3 % de réponses complètes (RC) versus 14 % dans le groupe traité par chimiothérapie systémique seule (différence très significative : p < 10
-10). La survie était globalement augmentée en faveur de la CIAH (12) (tableau I). Par ailleurs, il n'a pas été retrouvé de différence signifi- cative de la CIAH par rapport à la chimiothérapie systémique en terme de qualité de vie (13). Enfin, une étude médico-économique a montré qu’il s’agissait d’une thérapeutique dont le rapport coût-efficacité paraissait raison- nable (14).
Tableau I – Efficacité de la CIAH : comparaison CIAH/IV.
*Cross-over autorisé.
** Bras contrôle = traitement palliatif ou chimiothérapie non CIAH.
Étude Nb pts CIAH IV RO Survie p
Kemeny 163 FUDR FUDR 53 %/21 % 17/12 NS*
Hohn 143 FUDR FUDR 42 %/10 % 17/16 NS*
Chang 64 FUDR FUDR 62 %/17 % 22/12 NS
Martin 69 FUDR 5FU 48 %/21 % 13/10 NS*
Rougier 163 FUDR 5-FU** 49 %/13 % 15/11 0,02
Allen-Mersh 100 FUDR palliatif - 13,5/7,5 0,03
Il est rapporté dans la littérature un taux de résections hépatiques secon- daires de 10 % après CIAH. Cependant, il s’agit d’une chirurgie difficile en raison des altérations hépatiques entraînées par la CIAH, mais cette expérience a été une des premières à montrer que l’on pouvait par la chimiothérapie rendre résécable un patient et passer d’une situation purement palliative à une situa- tion où une guérison est peut-être accessible (15, 16).
La CIAH est cependant restée un traitement controversé pendant de nombreuses années en raison de ses limites.
Limites de la CIAH
Bien que ses inconvénients ont été diminués dans les protocoles actuels, la rigueur technique de la CIAH impose sa réalisation dans des centres expéri- mentés.
Toxicité hépatobilaire et digestive (gastro-duodénite)
Elle dépend du protocole utilisé et n’est observée qu’avec la perfusion continue de FUDR. Ainsi, dans une étude française, le risque d'hépatite était de 35 %, et celui de cholangite sclérosante de 25 %, après un an de CIAH (10). Cette toxicité était moins sévère avec les équipes expérimentées qui interrompaient le traitement dès les premiers signes biologiques de toxicité (élévation des phos- phatases alcalines). Une autre façon de diminuer cette toxicité est d’associer des corticoïdes IA telles que la déxaméthasone (17). La toxicité gastro-duodénale est liée à la perfusion d’artérioles pyloriques ou duodénales non ligaturées.
Complications mécaniques
Il peut survenir des thromboses des artères hépatiques ou des cathéters IA une fois sur deux avant le sixième mois, favorisées par le caractère discontinu de la perfusion et surtout par le manque d’expérience des centres (15). Dans l’étude française, les résultats étaient significativement meilleurs en analyse multivariée dans les centres expérimentés ayant traité au moins dix patients (10). La toxi- cité de la CIAH diminue avec le respect d’une technique rigoureuse.
Évolution métastatique extra-hépatique
Le développement (ou l’apparition) de la maladie métastatique en dehors du foie n’est pas diminué par la CIAH. Ce risque existe chez environ un patient sur deux en cas de bonne réponse hépatique dans l’étude de Rougier et al. (10).
Cette progression est cependant particulière, car souvent retardée après un
délai moyen d'un an, et siège dans des sites souvent inhabituels tels que la peau,
le cerveau, les os, les surrénales. Cette progression extra-hépatique peut être en
partie contrôlée par son association à une chimiothérapie systémique. Peu d’études prospectives ont fait état de l’intérêt de la CIAH combinée à une CIV.
Lorenz et al. ont testé et montré une supériorité de la CIAH par 5-FU et acide folinique versus une CIAH par FUDR à la fois en terme de temps moyen jusqu’à progression (9,2 mois versus 5,9 mois) et de médiane de survie (18,7 mois versus 12,7 mois) (19). Dans cette étude, le 5-FU IA avait un passage systémique attesté par la toxicité extra-hépatique, alors que le FUDR n'avait qu'une action locale.
Dans une étude randomisée de Safi et al., 21 patients ont reçu un traitement par FUDR (IAH + IV) et 23 par FUDR (IAH uniquement) ; la dissémination extra-hépatique était moins fréquente en cas de traitement combiné (33 % versus 61 %) sans bénéfice significatif en terme de réponse hépatique ou de survie globale (20). Dans une étude de phase II, l’adjonction d’une chimio- thérapie de type FUFOL à une CIAH par FUDR a permis à O’Connel et al.
de rapporter des taux de RO de 62 %, une durée moyenne jusqu’à progression tumorale de neuf mois et une médiane de survie de dix-huit mois (21). Dans une étude anglaise, l’association d’acide folinique, administré par voie intravei- neuse, à une CIAH à base de 5-FU en perfusion continue a donné des résultats intéressants avec passage en systémique du 5-FU (IA) à fortes doses (22-24).
Indications potentielles
Ce sont :
Les métastases hépatiques d’origine colorectale non accessibles à un traite- ment curatif chirurgical, notamment après échappement à différentes lignes de chimiothérapie (bithérapies actuelles).
Les cas de traitement adjuvant après résection curatrice de métastases hépa- tiques, d’après les résultats rapportés au Memorial Sloan-Kettering Cancer Center de New York (25).
Dans le cadre d’un essai clinique.
Contre-indications
Les métastases extra-hépatiques, en particulier métastases pulmonaires ou ganglionnaires décelables sur le scanner thoracique et abdomino-pelvien ou carcinose péritonéale constatée lors de la pose du cathéter IAH si celui-ci est mis en place par voie chirurgicale).
Un état général altéré initialement avec un stade OMS > 2.
La présence de facteurs pronostiques péjoratifs à la réponse à la CIAH (18) : – un envahissement hépatique de plus de 50 % ;
– une activité sérique des phosphatases alcalines > 200 UI/l ; – un taux d’ACE > 100 ng/ml.
Seules 5 à 10 % des métastases hépatiques répondent à ces critères.
Technique
Les techniques d’implantation des cathéters sont multiples :
– par voie chirurgicale : l’extrémité du cathéter est placé autant que possible dans l’artère gastro-duodénale reliée à une chambre vasculaire implantable. La perméabilité du cathéter IA doit être vérifiée en per-opératoire par l’injection de fluorescéine ou de bleu de méthylène. La réalisation systématique de la cholécystectomie et des ligatures de l’artère pylorique, ainsi que de toutes les branches de l’artère hépatique à destinée gastro-duodénale, permet d’éviter les cholécystites et les ulcères chimio-induits (fig. 1) ;
– par voie radiologique percutanée : le cathéter est monté dans l’artère hépa- tique à partir de l’artère fémorale et peut être relié à une chambre sous-cutanée fémorale. Les artérioles à visée digestive persistantes peuvent être embolisées au préalable. La perméabilité du cathéter IA est vérifiée par l’injection de produit de contraste iodé.
Au décours du geste, la répartition du flux artériel (perfusion de la totalité du foie et absence de perfusion extra-hépatique) est vérifiée une angio-scinti- graphie par le cathéter artériel utilisant des macro-agrégats d’albumine marqués par le technétium 99
m(26).
Fig. 1– Technique d’implantation du cathéter intra-artériel hépatique par voie chirurgicale.
Médicaments utilisés au cours du traitement intra-artériel hépatique
FUDR (avant 1988 en France et actuellement aux États-Unis)
Il est administré par perfusion continue par l’intermédiaire d’une pompe implantable de type Infusaid 400
®. Cette drogue, utilisée la première en IAH en administration prolongée aux doses de 0,25 à 0,3 mg/kg/j pendant quatorze jours, répétée toutes les quatre semaines, n’est actuellement plus utilisée en France du fait du coût important de la pompe et du risque important de toxi- cité biliaire.
5-FU
Cette chimiothérapie peut être administrée en perfusion courte de quatre à six heures, soit aux doses de 1 000 mg/m
2/j pendant quatre jours tous les vingt- huit jours lorsqu’elle est associée au traitement systémique, soit aux doses de 1 000 à 1 600 mg/m
2de manière hebdomadaire lorsqu’elle est utilisée seule.
THP-adriamycine
La dose utilisée de Theprubicine
®peut être de 70 mg/m
2en perfusion d’une heure dans un flacon de 125 cc de sérum glucosé à 5 % au J1 de chaque cycle, répétée toutes les quatre semaines. En situation métastatique, dans le cadre de deux essais de phase II multicentrique, l’association d’une CIAH avec THP- adriamycine 60 mg/m
2tous les mois combinée à une CIV à base de FUFOL ou de LV5-FU2 + CPT-11 semble efficace (27, 28).
Mitomycine C (MMC)
Utilisé aux doses de 8 mg/m
2en perfusion IAH d’une heure toutes les quatre semaines, cet agent alkylant doit être couplé à chaque fois à une CIV de type 5-FU + acide folinique. En effet, testée en monothérapie intra-artérielle, la MMC ne semble pas donner de satisfaction avec, pour certains auteurs, seule- ment 20 % de RO (29).
Oxaliplatine
Une autre chimiothérapie effectuée tous les quinze jours combinant oxalipla-
tine 100 mg/m
2intra-artérielle et LV5-FU2 intraveineux, permet d'observer un
taux de réponse très élevé, avec une toxicité relativement modérée et ce, même
chez des patients déjà prétraités par l’oxaliplatine (30, 31).
Conclusion
La CIAH est un traitement utile et actif pour les patients ayant des méta- stases hépatiques localisées non chirurgicales de cancer colorectal. L’intérêt de ce type de traitement a cependant diminué depuis l’apparition de proto- coles de CIV plus efficaces expliquant qu’après un engouement initial l’utilisation de la CIAH ait diminué. Les perspectives d’avenir de cette tech- nique passent par :
– des combinaisons optimales avec la chimiothérapie systémique, avec notam- ment l’utilisation des nouvelles drogues telles que l’oxaliplatine perfusées en IA ;
– la modulation du flux artériel : lipiodol, embolisation ou agents vaso-actifs ; – la CIAH néo-adjuvante, afin de faciliter la résection de métastases volumi- neuses.
La chimio-embolisation intra-artérielle
Technique
Ce traitement associe l’injection de drogue antimitotique à des agents d’oc- clusion artérielle. La drogue est administrée sous la forme d’un chimiolipiodol. Une émulsion est réalisée juste avant l’injection avec du lipiodol ultrafluide, qui apporte vectorisation et embolisation. Injecté en intra-artériel, il s’accumule dans les vaisseaux tumoraux qu’il atteint, franchit la paroi vasculaire et se fixe durablement dans la tumeur. Le caractère spon- tanément hyperdense du lipiodol permet de le repérer facilement sur des coupes scannographiques sans injection de produit de contraste.
L’embolisation après le chimiolipiodol diminue encore le débit artériel, ce qui présente un intérêt pharmacocinétique double. En allongeant le temps de contact cytotoxique/tumeur, elle augmente l’exposition tumorale et diminue le passage systémique. L’embolisation a également une action antitumorale propre en créant une ischémie lésionnelle. L’embole le plus utilisé est une embole résorbable, le spongel, qui permet de conserver l’abord artériel afin de répéter les cures. L’agressivité de l’embolisation est fonction de la taille des particules : plus l’embole est petit, plus l’embolisation est distale et plus le geste est agressif.
En pratique, les deux premières cures sont réalisées avec un intervalle de deux mois. Puis un bilan clinique, biologique et scanographique est pratiqué.
Les traitements suivants sont espacés en fonction de l’efficacité, de la vitesse évolutive de la tumeur et de la tolérance du patient.
Une tumeur qui ne répond pas au traitement après deux cures de chimio-
embolisation n'a aucune chance d'y répondre ultérieurement, ce qui conduit à
arrêter le traitement.
Indications et résultats
Les tumeurs hypervasculaires sont logiquement les plus sensibles à ce type de traitement endo-artériel.
Le carcinome hépatocellulaire (CHC)
Les tumeurs de petite taille (< 3 cm) réagissent en général favorablement
à diverses options, telles la résection hépatique, l’alcoolisation et la thermo-
ablation. Le traitement des lésions plus volumineuses (> 5 cm) reste difficile,
l’exérèse chirurgicale étant rarement possible du fait de la plurifocalité ou de
l’extension intra-hépatique. La chimiothérapie par voie veineuse est ineffi-
cace. La chimio-embolisation intra-artérielle reste actuellement la seule
approche thérapeutique capable d’inhiber la croissance tumorale dans la
majorité des cas. Les indications de chimio-embolisation sont destinées aux
CHC inaccessibles à un traitement chirurgical et à condition de la réserver
à une population sélectionnée (fonction hépatique conservée [Child A] et à
une extension tumorale pas trop importante). Elle peut parfois précéder une
résection ou une destruction percutanée de la tumeur, après qu’une fonte
tumorale a été obtenue, ou être effectuée dans l’attente de transplantation
hépatique. Le cisplatine et l’adriamycine, en respectant respectivement leurs
contre-indications rénales et cardiaques, sont les deux drogues utilisées dans
cette indication. Les résultats de la chimio-embolisation artérielle dans le
traitement du CHC sont controversés : la chimio-embolisation artérielle a
un effet anti-tumoral, mais dans les trois essais de phase III publiés de 1990
à 1998, il n'a pas été constaté de gain en terme de survie (32-34). Ainsi,
dans l’étude du Groupe d'étude et de traitement du carcinome hépato-cellu-
laire portant sur des CHC non résécables, bien que le traitement ait obtenu
une stabilisation de la taille tumorale, la différence de survie observée (62 %
à un an versus 43,5 % dans le groupe non traité) paraissait contre-balancée
par les contraintes (durée d'hospitalisation plus élevée dans le groupe traité)
et les effets secondaires du traitement (60 % de décompensation de l'IHC
au décours d'une procédure, dont 6 % à traduction clinique) (34). Deux
essais de phase III récents ont constaté une prolongation de survie chez les
malades traités : une étude catalane a obtenu de tels résultats en comparant
une chimio-embolisation lipiodolée à un traitement « conservateur » pour
une population rigoureusement sélectionnée (CHC non résécable, non
alcoolisable, mais point trop étendu (Okuda I ou II) et survenant sur
cirrhose Child A ou éventuellement B) (35). Une étude similaire a été
réalisée à Hong-Kong sur une population elle aussi très sélectionnée, mais
particulière par la forte représentation (80 %) de cirrhoses virales B (36). Les
meilleurs résultats des Asiatiques par rapport à ceux obtenus en France
pourraient s’expliquer par :
– la différence des populations concernées (cirrhoses virales B versus alcoo- liques) ;
– le schéma de répétition systématique de la procédure ;
– la grande fréquence (50 %) du recours à l’injection sélective de la tumeur ; – l’utilisation de doses plus faibles de cisplatine (en moyenne 10 mg versus 70 mg) et, de façon générale, l’administration d’une dose de la suspension cisplatine-lipiodol, non pas fixe, mais adaptée au volume tumoral.
Une méta-analyse récente a fait le point sur son rapport efficacité/accepta- bilité à partir des études contrôlées publiées entre 1980 et 2000. Au total, 18 études ont été isolées, la chimio-embolisation intra-artérielle étant comparée à un traitement non actif (5 études) ou à d’autres modalités théra- peutiques reposant sur la voie intra-artérielle (13 études). Une analyse par méta-régression appliquée à l’ensemble des essais a révélé que la chimio- embolisation intra-artérielle réduisait la mortalité globale à deux ans (odds ratio, OR, 0,54 ; IC 95 %, 0,33-0,89 ; p = 0,015 comparativement aux traite- ments inactifs). L’analyse des essais comparatifs montrait que la mortalité globale était significativement plus faible en cas de chimio-embolisation intra- artérielle qu’en cas de chimiothérapie intra-artérielle (OR, 0,72 ; IC, 0,53-0,98 ; p = 0,039). En outre, il ne semblait pas que l’adjonction de médi- caments anticancéreux ait un bénéfice thérapeutique démontré. Cette méta-analyse confirme que la chimio-embolisation intra-artérielle diminue significativement la mortalité globale à deux ans, comparativement aux traite- ments non actifs, mais l’amplitude du bénéfice thérapeutique est relativement faible (37). Des études randomisées sont en faveur de l'efficacité de l'injection intra-artérielle de lipiodol radioactif (radiothérapie in situ par Lipiocis) en cas de thrombose portale (38) ou après résection (39) ; cette technique n'est réali- sable que dans des services spécialisés car elle nécessite une hospitalisation dans une chambre plombée. Enfin, en situation adjuvante après résection chirurgi- cale d’un CHC, une méta-analyse récente a montré qu’un traitement intra-artériel pouvait être bénéfique, mais des études randomisées restent à faire pour le démontrer (40).
Tumeur endocrine bien différenciée du tube digestif
L’indication semble légitime surtout si la tumeur est de forte croissance, non
résécable et progressive, ou symptomatique (typiquement : syndrome carci-
noïde) après échec d’un traitement de première ligne par les analogues de la
somatostatine. Elle permet la disparition de la diarrhée et des flushs dans
72 % des cas et une diminution du 5HIAA de plus de 50 % dans 57 % des
cas (41-45). En pratique, il est nécessaire d’instaurer un traitement par
analogues de la somatostatine (octréotide 200 µg x 2/24 h en SC
commencée vingt-quatre heures avant la chimio-embolisation et poursuivie
ensuite pendant dix jours). Les drogues utilisées sont l’adriamycine ou la
streptozotocine.
Tumeurs endocrines différenciées duodéno-pancréatiques avec métastases hépatiques
En cas de progression sous chimiothérapie systémique, la chimio-embolisation peut être discutée en l’absence de duodéno-pancréatectomie céphalique ou de prothèse biliaire, en raison d’un risque accru de complications septiques.
Contre-indications
Il s’agit de :
– l’insuffisance hépato-cellulaire sévère (classe C de Child-Pugh) ; – l’absence de perfusion portale ;
– l’existence d’une thrombose portale tronculaire (les thromboses des branches de division de la veine porte ne sont qu’une contre-indication relative) ; – une inversion du flux sanguin portal (flux portal hépatofuge entraînant une
« artérialisation » du foie) : suggérée par la visualisation de la veine ombilicale sur l’angio-TDM et affirmée par l’étude de la direction du flux en écho- Doppler ;
– l’existence d’une anastomose porto-cave chirurgicale ;
– un ictère rétentionnel car l’embolisation favorise les complications biliaires infectieuses ; un drainage biliaire peut cependant être effectué préalablement ; – la diffusion métastatique extra-hépatique.
Complications
La chimio-embolisation est un acte techniquement difficile, certainement effi- cace, mais grevé de complications qui peuvent alors annuler le bénéfice lié à l'action sur la tumeur, mais elles sont en partie liées à l'expérience de l'opéra- teur. Il s’agit donc vraisemblablement d’une technique opérateur-dépendant : – syndrome de post-embolisation : il s’agit de manifestations quasi constantes et transitoires associant fièvre, douleurs abdominales parfois sévères, nausées, vomissements et élévation des transaminases. Un traitement préventif antal- gique est nécessaire ;
– manifestation en rapport avec la décompensation d’une cirrhose préexistante (insuffisance hépato-cellulaire, ascite) probablement en raison de l’ischémie du parenchyme non tumoral.
Plus rares sont les complications suivantes :
– possibilité d’insuffisance rénale induite par l’acidose liée à la nécrose et par la néphrotoxicité de l’antimitotique et/ou des produits de contraste (chaque cure doit être encadrée par une hyperhydratation et une diurèse forcée) ;
– manifestations ischémiques et septiques locales : cholécystite ischémique par
obstruction de l’artère cystique, abcès hépatique, perforation ou hémorragie
d'origine ulcéreuse ; l’infection du foyer embolisé doit être prévenue par une antibiothérapie prophylactique ;
– troubles respiratoires liés au lipiodol, surtout en cas d’insuffisance respiratoire préexistante ou à la chimio-embolisation par ses facteurs d’hypoventilation ; – complications artérielles : vascularite proximale ou distale du fait de la répé- tition des cures et qui peut gêner les traitements endovasculaires suivants.
Tous ces événements sont responsables d'une mortalité de 1 %.
La chimiothérapie hyperthermique intra-péritonéale (CHIP)
L'administration intrapéritonéale de certains agents de chimiothérapie entraîne une augmentation importante de leur concentration au niveau du péritoine.
En clinique, très peu d'essais contrôlés ont étudié l'intérêt de ces CIP et les données que nous possédons sont préliminaires. Seul un essai randomisé très récent vient de montrer une supériorité en terme de médiane de survie d’un traitement associant CHIP précédé d’une chirurgie de réduction à une chirurgie palliative, suivie d’une chimiothérapie systémique pour les carcinoses péritonéales d’origine colorectale : 22,3 mois versus 12,6 mois (46).
Ce traitement loco-régional a pour but de traiter les diffusions tumorales malignes de la cavité péritonéale. Il s’agit d’un bain constitué d’un liquide conte- nant une forte concentration de produit chimiothérapique chauffé à 42-43 °C, introduit dans la cavité péritonéale.
Indications
Ce sont :
– la carcinose péritonéale d’origine secondaire (de cancer colorectal le plus souvent) ;
– la carcinose péritonéale primitive (mésothéliome et adénocarcinome primitif du péritoine) ;
– le pseudo-myxome péritonéal ou « maladie gélatineuse » du péritoine ; – le mésothéliome papillaire séreux bénin ;
– les ascites malignes invalidantes.
Méthode
Si elle veut être curative, la CHIP est indissociable d’une chirurgie la plus
complète possible, qui doit la précéder. Dès le début de l’intervention, le
chirurgien doit réaliser un bilan très méticuleux des résections indispensables
avant de prendre sa décision. La maladie péritonéale macroscopique est traitée par voie chirurgicale. Après résection R0 ou R1, la maladie millimétrique et microscopique résiduelle est traitée par la CHIP. Celle-ci doit être immédiate du fait du risque important de récidive en rapport avec la réimplantation rapide et forte des cellules cancéreuses dans les zones dépéritonisées, rapide- ment recouvertes de fibrine après l’exérèse chirurgicale.
En cas de résection de type R2, la CHIP ne peut être que palliative et ne doit pas être effectuée sauf en cas d’ascite néoplasique récidivante et invali- dante.
L’efficacité de la chimiothérapie intrapéritonéale est potentialisée par l’ad- jonction d’une hyperthermie qui a les avantages suivants :
– elle augmente et améliore la pénétration intracellulaire des drogues ; – elle agit par une cytotoxicité qui lui est propre à condition que la tempéra- ture soit stable à 42-43 °C.
Dans ces conditions, on peut espérer, en cas de CHIP pour carcinose péri- tonéale de cancer colorectal, une survie a cinq ans de 25-35 %, soit deux tiers de rémission (47) ; en cas de CHIP pour pseudomyxomes péritonéaux, la survie à cinq ans est de 90 % s’il s’agit d’un pseudomyxome de bas grade et de 25-35 % s’il est de grade 3. Les résultats sont, en revanche, plus décevants en cas de CHIP pour cancers gastriques.
Drogues utilisées
Jusqu’à maintenant, c’est principalement la mitomycine C et le cisplatine qui ont été utilisés, seuls ou en association, car leur action est particulièrement potentialisée par la chaleur. L’oxaliplatine, qui a une action plus ciblée dans le traitement des adénocarcinomes colorectaux, semble donner des résultats encourageants lorsqu’il est administré par voie intrapéritonéale. Le 5-FU potentialise l’action de l’oxaliplatine, mais ne peut être administré dans le dialysat pour des raisons d’incompatibilité de pH, en conséquence de quoi il est administré par voie intraveineuse au préalable (48).
Limites de la CHIP
Il s’agit d’un traitement agressif (chirurgie longue et difficile + chimiothérapie
+ hyperthermie) qui ne peut être proposé qu’aux patients en bon état général
et dont l’âge physiologique ne dépasse pas 60-65 ans. Même dans ces condi-
tions, la mortalité postopératoire est voisine de 5 % et la morbidité approche
50 %, avec une durée d’hospitalisation moyenne de trois semaines. Il s’agit
d’un traitement lourd dont la réalisation est limitée pour des raisons techniques
et économiques et il est donc réservé à des centres experts.
Contre-indications de la CHIP
Ce sont :
– l’absence de métastases extra-péritonéales (métastases hépatiques et pulmo- naires) ;
– la résection chirurgicale R2 ; – un patient en bon état général.
Conclusion
La CHIP semble bénéfique principalement pour les carcinoses péritonéales d’origine colorectale, les pseudomyxomes péritonéaux et, probablement, les mésothéliomes péritonéaux. À ce jour, elle reste discutable pour les autres origines tumorales. Une des indications d’avenir possible de la CHIP est en prévention chez des patients ayant une perforation tumorale, un envahisse- ment de la séreuse ou une cytologie péritonéale positive. Deux études japonaises semblent montrer qu’il y aurait un avantage à réaliser une CHIP préventive en cas d’envahissement de la séreuse pour les cancers gastriques. Ces études montrent donc que la chimiothérapie intra-péritonéale adjuvante a peut-être une place, mais restent insuffisantes pour convaincre d'inclure cette modalité thérapeutique dans les stratégies actuelles ; elles mériteraient d’être confirmées par une étude randomisée.
La chimiothérapie intra-portale
Contrairement à la CIAH, qui a pour but théorique de stériliser les métastases hépatiques non résécables, la chimiothérapie intraportale a un but préventif, après résection des cancers du côlon. Elle a été utilisée en postopératoire pour tenter de détruire les cellules ayant migré par la veine porte et qui ont été arrê- tées par le « filtre hépatique ». Des travaux expérimentaux ont d'ailleurs montré chez l'animal que cette technique pouvait, utilisée précocement après adminis- tration intra-portale de cellules tumorales, non seulement diminuer le nombre des métastases hépatiques, mais également celui des métastases pulmonaires, et augmenter la survie des animaux traités.
La chimiothérapie intraportale postopératoire précoce utilisant le 5-FU et
éventuellement la mitomycine C a connu un développement assez important
depuis la publication de l'étude princeps de Taylor en 1985 (49) ; cette étude
contrôlée rapportait une réduction très importante et significative du nombre
de métastases hépatiques et une augmentation de la survie chez les patients
ayant reçu une perfusion portale continue de 5-FU (1 g/24 heures) pendant
sept jours associée le premier jour à de la mitomycine C. Les résultats partiel-
lement positifs de différentes études ont incité à mener deux vastes études
contrôlées évaluant la chimiothérapie intraportale par rapport à un groupe contrôle ; la plus grande a été faite au Royaume-Uni (AXIS) et a inclus plus de 4 000 patients ; ses résultats sont négatifs (50) ; la seconde a été menée par l'EORTC et a inclus 1 235 patients, dont 36 % de stade III de l'UICC, et vient d'être rapportée ; elle n'a pas retrouvé de gain significatif de survie, avec un recul moyen de cinq ans, pour le groupe des patients ayant reçu une chimio- thérapie intraportale postopératoire précoce utilisant du 5-FU seul ; cette étude élimine pratiquement un gain de survie supérieur à 5 % (51). De fait, un gain absolu de survie de 5 % est probablement le bénéfice que l'on peut attendre de la chimiothérapie intraportale si l'on en croit une méta-analyse réalisée à partir des données individuelles des dix essais randomisés initiés avant 1987 qui a montré, à partir d'un collectif de 3 499 patients, que la chimiothérapie intra- portale améliorait significativement la survie brute de 4,7 % à cinq ans lorsque l'on considère toutes les études (p = 0,006) et de 3,6 % (p = 0,04) lorsque l'étude princeps de Taylor n'est pas prise en compte (52). Par ailleurs, cette méta-analyse ne montre pas de différence de fréquence de survenue des méta- stases hépatiques lorsque l'on exclut l'étude de Taylor de l'analyse et ne met pas en évidence de différence de résultats en fonction du stade I-II versus III de la tumeur. Ainsi, la chimiothérapie intra-portale n'a-t-elle pas d'efficacité impor- tante sur la survie des patients opérés d'un cancer du côlon, et le bénéfice de survie, s'il existe, n'est probablement que de l'ordre de 5 % à cinq ans. Cette insuffisance d'efficacité est peut-être en partie expliquée par un traitement peu intense dans certaines études qui ont utilisé des doses assez faibles et pratique- ment sans toxicité de 5-FU et à l'absence de mitomycine C dans certains protocoles.
Même si la chimiothérapie intra-portale postopératoire immédiate a une certaine efficacité, ce traitement n'est pas considéré comme optimal et ne peut être retenu en pratique.
Par ailleurs, une large étude européenne randomisée multicentrique a montré que, même combinée à une chimiothérapie systémique, la chimiothé- rapie régionale adjuvante (intra-portale ou intrapéritonéale) n’était pas supérieure à une chimiothérapie systémique. La survie à cinq ans étant de 72,3 % versus 72,0 % pour les patients ne recevant pas de chimiothérapie régio- nale (p = 0,68), et la survie sans récidive à cinq ans de 63,9 % versus 61,4 % pour les patients ne recevant pas de chimiothérapie régionale CT (p = 0,43) (53).
Ainsi, la chimiothérapie intra-portale ne peut donc être une alternative à la
chimiothérapie systémique pour les cancers du côlon de stade III. Cependant,
compte tenu de la simplicité et de la relative innocuité de cette technique, ces
résultats doivent inciter à améliorer l'efficacité de ces chimiothérapies intra-
portales. En particulier, il faut étudier le rôle de la mitomycine C et l'intérêt
des molécules récentes telles que l’irinotécan et l’oxaliplatine.
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