La disfunzione sistolica ventricolaresinistra nel paziente con diabetemellito di tipo 2: dalle variazioni della geometria e funzioneallo scompenso cardiaco conclamato

G. Cioffi ¹ , P. Faggiano ² , A. Rossi ³

1

Dipartimento di Cardiologia, Casa di Cura Villa Bianca, Trento;

Unità di Cardiologia, Spedali Civili di Brescia, Brescia;

Divisione di Cardiologia, Dipartimento di Medicina, Università e Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona, Verona

Corrispondenza: dott. Giovanni Cioffi,

Dipartimento di Cardiologia, Casa di Cura Villa Bianca, via Piave 78, 38100 Trento

e-mail: gcioffi@villabiancatrento.it G It Diabetol Metab 2015;35:77-84 Pervenuto in Redazione il 13-01-2015 Accettato per la pubblicazione il 02-02-2015 Parole chiave: diabete mellito, funzione ventricolare sinistra, massa ventricolare sinistra, scompenso cardiaco

Key words: diabetes mellitus, left ventricular function, left ventricular mass, heart failure

Rassegna

La disfunzione sistolica ventricolare sinistra nel paziente con diabete

mellito di tipo 2:

dalle variazioni della geometria e funzione allo scompenso cardiaco conclamato

RIASSUNTO

I processi fisiopatologici attraverso i quali un cuore con funzione

normale passa a una condizione di scompenso cardiaco (SC) in

soggetti affetti da diabete mellito di tipo 2 (DM) sono complessi e

multifattoriali. È ben noto che il ventricolo sinistro di un paziente

con DM tende gradualmente a rimodellare in modo concentrico

aumentando lo spessore parietale e mantenendo invariati i diame-

tri cavitari. L’aumento della massa e/o dello spessore relativo di pa-

rete che ne deriva compensano l’aumento della pressione sistolica

intracavitaria causata dall’aumento della pressione arteriosa, delle

resistenze vascolari, dalla ridotta compliance ed elasticità arteriosa

(tutte condizioni tipicamente presenti nel DM), e mantiene livelli di

stress telesistolico ventricolare sinistro (VS) tali da preservare la fun-

zione sistolica. Questo equilibrio, comunque, non sempre si rea-

lizza: il DM è spesso accompagnato da una crescita eccessiva di

massa VS, una condizione patologica chiamata “massa inappro-

priata”, la quale è un potente predittore di SC e morte nei pazienti

con DM. Fattori emodinamici e non emodinamici sono coinvolti in

questi processi di mal adattamento. Tra quelli emodinamici ricor-

diamo l’ipertensione arteriosa (che coesiste in oltre ¾ dei casi con

il DM) che induce un aumento del post-carico VS che può stimo-

lare la crescita della massa, l’alterazione di base per la progres-

sione della disfunzione sistolica VS asintomatica nello SC in questi

pazienti. Nei soggetti diabetici studiati in prevenzione primaria, l’as-

sociazione tra disfunzione sistolica VS misurata come accorcia-

mento centroparietale e mortalità cardiovascolare (principalmente

per SC) è indipendente e più potente della presenza di geome-

tria/ipertrofia concentrica VS, il che suggerisce che la disfunzione

sistolica asintomatica VS è espressione di deficit contrattile, non

meramente il risultato di un’alterata geometria VS. Come accen-

nato, fattori non emodinamici quali predisposizioni genetiche e am-

bientali, variazioni intra-miocardiche di vie metaboliche legate alla

crescita muscolare (per esempio l’insulino-resistenza, l’endotelina,

i prodotti finali della glicazione e altri stressor neuro-ormonali) con-

corrono allo sviluppo di eccesso di massa e disfunzione sistolica

VS. Queste condizioni sono anche fortemente associate al grado

d’insufficienza renale cronica frequentemente presente nei pazienti

con DM: degna di nota è l’evidenza che l’impatto negativo dell’ec-

cesso di massa e disfunzione sistolica VS asintomatica nello svi- luppo di SC e mortalità cardiovascolare, rimane rilevante anche considerando il peso che ha l’insufficienza renale cronica nella ge- nesi di questi gravi eventi clinici. Altri fattori non emodinamici che possono contribuire a spiegare il legame tra eccesso di massa, di- sfunzione sistolica asintomatica, SC e mortalità cardiovascolare sono condizioni cliniche DM-correlate quali la carenza di vitami- na D, l’obesità, la sindrome delle apnee notturne, la sindrome me- tabolica e/o l’ipertrigliceridemia isolata.

SUMMARY

Left ventricular systolic dysfunction in type 2 diabetes mel- litus: from asymptomatic changes in geometry and function to overt heart failure

The pathophysiologic processes leading a normal heart to chronic heart failure (HF) in patients with diabetes mellitus (DM) are com- plex and multifactorial. The left ventricle (LV) gradually remodels concentrically by increasing the wall thickness while the chamber volume remains almost unchanged. The increase in LV mass and relative wall thickness compensates the high intra-cavitary systolic pressure resulting from the increased blood pressure, vascular re- sistance, reduced arterial compliance and elasticity – all conditions typically present in patients with DM – normally maintaining LV sys- tolic stress at a level that preserves LV systolic function. Some- times, however, this balance is not achieved. DM is often accompained by excessive LV mass growth, a pathologic condition referred to as “inappropriately high LV mass” (iLVM), and a strong prognosticator of HF and death in these patients. Hemodynamic and non-hemodynamic factors are involved in these maladaptive compensatory processes. Hemodynamic mechanisms include ar- terial hypertension (which is seen in more than three-quarters of DM patients), increasing the LV afterload which contributes to stim- ulating the LV mass growth, the baseline disorder for the progres- sion of LV dysfunction to HF in these patients. In DM patients studied in primary prevention, the relation between impaired LV systolic function measured as midwall shortening and CV deaths (mainly due to HF) is independent of and stronger than LV con- centric geometry and/or hypertrophy; this suggests asymptomatic LV systolic dysfunction is an expression of contractile myocardial dysfunction, not merely a result of altered LV geometry.

Non-hemodynamic conditions for LV mass growth in patients with DM, iLVM and LV dysfunction include genetic and environ- mental factors and changes in intra-myocardial metabolic path- ways linked to muscle growth (e.g. insulin resistance, endothelin, advanced glycation end products and other neuro-hormonal stressors). These conditions are also closely related to chronic kidney disease (CKD) in DM patients. iLVM tends to parallel kid- ney dysfunction and — more important — its adverse impact on HF and CV mortality risk remains significant even after adjustment for CKD, which is a strong risk factor for adverse CV outcomes.

Other non-hemodynamic conditions too can per se favor the de- velopment of HF in DM patients: they include vitamin D deficiency, obesity, obstructive sleep apnea syndrome, metabolic syndrome and/or isolated hypertriglyceridemia.

Introduzione

Il diabete mellito di tipo 2 (DM) è una condizione clinica asso- ciata a un incremento significativo di rischio per scompenso

cardiaco (SC) e malattia coronarica e morte cardiovascolare (CV) con un’incidenza di nuovi casi che sta assumendo rapi- damente dimensioni epidemiche a causa dell’aumento del- l’età media della popolazione mondiale e dell’obesità

. Numerosi studi realizzati nelle ultime 3 decadi hanno dimo- strato la presenza di un’elevata quota di pazienti diabetici con disfunzione asintomatica della fase diastolica ventricolare si- nistra (VS) in soggetti con normale frazione d’eiezione (FEVS), suggerendo (la storia dirà in modo affrettato) che il danno mio- cardico nei soggetti con DM si realizzi primariamente ed esclusivamente (almeno nella fase iniziale e intermedia della malattia) a livello dei processi che attengono alla fase diasto- lica, piuttosto che sistolica VS

. In questa rassegna cer- cheremo di descrivere la storia naturale della geometria e funzione sistolica VS di un cuore battente in un paziente con DM, partendo dalle precoci variazioni che avvengono durante la fase asintomatica della cardiopatia diabetica fino alla fase avanzata dello scompenso cardiaco conclamato.

Variazioni asintomatiche della geometria e funzione VS nel paziente diabetico

Nei pazienti con DM, la geometria VS si modifica progressi- vamente tendendo a rimodellare in modo concentrico attra- verso un aumento dello spessore delle pareti

e spesso anche della massa cardiaca. Nella pratica clinica questo com- portamento si riscontra molto frequentemente alla valutazione ecocardiografica. Infatti, una condizione di rimodellamento concentrico o ipertrofia concentrica è presente in circa la metà dei soggetti con DM senza storia di cardiopatia

. Le altera- zioni emodinamiche indotte dal DM (aumento della rigidità ar- teriosa, delle resistenze periferiche, della pressione arteriosa che è presente in oltre l’80% dei soggetti diabetici)

cer- tamente giocano un ruolo importante nelle variazioni della geometria VS sopra descritte, ma ne spiegano solo in parte la genesi. È stata dimostrata, in soggetti con DM, la man- canza di correlazione tra i parametri ecocardiografici e i livelli pressori arteriosi

, suggerendo la presenza di cause addi- zionali a quelle emodinamiche (stressor neuro-ormonali, predi - sposizioni genetiche e ambientali, fattori di crescita miocar- dica, fattori che inducono fibrosi e apoptosi quali citochine e proto-oncogeni, attivazione del sistema renina-angiotensina- aldosterone, insulino-resistenza, endotelina, prodotti finali della glicazione) che possano portare alla produzione di un eccesso di massa miocardica VS

. Questa condizione, che consiste in una crescita di tessuto miocardico che ec- cede quella necessaria a compensare il carico emodinamico VS, è stata analizzata in diversi studi

ed è stata definita

“massa inappropriata”, valutata come rapporto tra massa mi-

surata e massa predetta nel singolo paziente (calcolata in

base all’altezza corporea, sesso e lavoro cardiaco). La pre-

senza di massa inappropriata è stata diagnosticata in una ri-

levante quota di pazienti con ipertensione arteriosa o stenosi

aortica ed è associata a un profilo di elevato rischio per eventi

CV e a una prognosi sfavorevole

. Recentemente, in uno

studio il cui scopo era quello di valutare specificamente la

prevalenza e i fattori associati alla massa inappropriata nei pa- zienti con DM in prevenzione primaria

, abbiamo studiato 708 soggetti diabetici senza cardiopatia nota e valutato la pre- senza di massa inappropriata con ecocardiografia transtora- cica definita come rapporto tra massa misurata e predetta >

28%

. La massa inappropriata era presente in 166 sog-

getti (23%) e associata al sesso femminile e ai fattori che de- finiscono la sindrome metabolica quali un aumentato indice di massa corporea e l’ipertrigliceridemia. Inoltre, analizzando i pazienti arruolati nel “Verona Study”, abbiamo più recente- mente dimostrato che la massa inappropriata è un indice pro- gnostico negativo indipendente per mortalità CV anche nei soggetti con DM, e ha in questi soggetti un potere progno- stico addizionale rispetto ai tradizionali fattori di rischio

. Le ragioni di questi risultati sono in grande parte dovute al fatto che la condizione di “massa inappropriata” si concretizza pre- valentemente nei soggetti con geometria concentrica e di- sfunzione sistolica VS asintomatica

(Fig. 1).

Dalle alterazioni della geometria

alla disfunzione sistolica VS nel diabete

Non è un dato sorprendente quello relativo all’associazione tra geometria concentrica, massa inappropriata e disfunzione sistolica VS. Lo sviluppo a cascata di alterazioni fisiopatologi- che legate all’eccesso di massa sono state descritte molti anni or sono da pionieristiche esperienze effettuate su topi uremici

. Sin da quei tempi fu chiaro che il DM era uno stato metabolico induttore di massa miocardica in eccesso attraverso meccanismi emodinamici e non emodinamici ca- paci di attivare processi che acceleravano la fibrosi e l’apop- tosi miocardica e che alteravano il corretto posizionamento delle nuove fibre miocardiche che si apponevano tra loro in

serie piuttosto che in parallelo portando alla costruzione di un sarcomero anomalo, disfunzionante nella fase sia di rilascia- mento sia di contrazione, come dimostrato attraverso il riemergere di geni fetali miocardio-specifici nei cuori scom- pensati da un sovraccarico cronico VS

. In particolare, questa anomala disposizione delle fibre miocardiche, che vengono completamente sostituite nel cuore umano ogni 30 giorni, si verifica quando l’eccesso di massa di sviluppa in modo concentrico, come avviene proprio nei soggetti diabe- tici. Gli effetti sulla meccanica miocardica sono profondi, in particolare sulle fibre circonferenziali disposte nella porzione centrale della parete miocardica (midwall level), che sono prin- cipalmente deputate alla funzione di pompa (eiezione) e il cui funzionamento è più dipendente dalla geometria VS rispetto a quello delle fibre longitudinali, che decorrono in due strati (endocardico ed epicardico) disposti a 90 gradi rispetto alle fibre circonferenziali e hanno la diversa principale funzione di ottimizzare e distribuire su tutto il miocardio VS lo stesso ca- rico sistolico durante la contrazione della camera. Queste al- terazioni della meccanica centroparietale miocardica sono anche molto precoci, anticipano di molti lustri le variazioni della FEVS che resta invece normale per lungo tempo an-

cora

e possono essere studiate con l’ecocardiografia

trans-toracica attraverso la misura dell’accorciamento cen- troparietale (midwall shortening)

. La riduzione patologica di tale accorciamento è un precoce e accurato indice della fase di transizione tra la normale funzione cardiaca, la disfunzione asintomatica e la sindrome dello scompenso cardiaco

, ma anche un potente predittore di eventi CV in pazienti con iper- tensione arteriosa

, con storia di scompenso cardiaco e normale FEVS

e soprattutto nei pazienti diabetici

, come da noi dimostrato recentemente in uno studio dedicato. In questa analisi, 360 pazienti diabetici senza storia di cardio- patia hanno effettuato un ecocardiogramma di base e sono stati seguiti durante un periodo durato dal 1990 al 2007.

Figura 1 Evoluzione del cuore diabetico da una normale geo- metria e funzione verso l’ipertro- fia concentrica e la disfunzione sistolica ventricolare sinistra asintomatica. Fattori emodina- mici e non emodinamici sono alla base dei processi fisiopato- logici che sottendono a tali fe- nomeni di mal adattamento del tessuto miocardico nei pazienti diabetici. RAA: renina-angioten- sina-aldosterone.

Diabete mellito

Fattori emodinamici

• Ipertensione arteriosa

• Rigidità arteriosa

• Aumento resistenze periferiche

Fattori non emodinamici

• Fattori di crescita

• Proto-oncogeni

• Neuro-ormoni

• Citochine (interleuchine)

• Sistema RAA

Eccesso di massa (fibrosi) Massa inappropriata

Disfunzione sistolica ventricolare sinistra Aumento della massa

Geometria concentrica Riduzione contrattilità

Aumento della massa

Riduzione contrattilità

All’arruolamento 140 pazienti (39%) mostravano una disfun- zione sistolica VS asintomatica definita come ridotto accor- ciamento centroparietale delle fibre circonferenziali. Durante il lungo follow-up, 31 (8,6%) pazienti sono morti per causa CV, avvenuta in 21 dei 140 pazienti (15%) con ridotto accorcia- mento centroparietale e in 10 dei 220 pazienti (4,5%) con nor- male funzione sistolica VS (p = 0,006). L’analisi di regressione multivariata di Cox dimostrava che un ridotto accorciamento centroparietale e una più bassa velocità di filtrato glomerulare erano le due variabili indipendenti che caratterizzavano i pa- zienti morti per causa CV. Molto interessante il dato derivante dall’analisi delle curve di sopravvivenza dei soggetti con e senza disfunzione sistolica VS. Esse avevano un andamento sovrapponibile per i primi 10 anni di follow-up, per poi diver- gere successivamente raggiungendo la significatività statistica a 14 anni dalla valutazione basale, confermando da un lato la possibile lunga durata della disfunzione sistolica VS asinto- matica, dall’altro la possibile diagnosi precoce di questa con- dizione con l’ecocardiografia standard.

Prevalenza della disfunzione sistolica del diabetico asintomatico

Si è accennato nell’introduzione al fatto che per molti anni la cardiopatia diabetica sia stata valutata principalmente come patologia della fase diastolica piuttosto che sistolica, circo- stanza legata al fatto che i numerosi pazienti diabetici studiati presentavano spesso una disfunzione asintomatica della fase diastolica VS mostrando invece una normale FEVS. Più re- centemente, tuttavia, ricercatori di diversi centri

hanno in- confutabilmente dimostrato che la cardiomiopatia diabetica spesso nasce come pura disfunzione sistolica VS, nonostante la sua forma asintomatica. Tali evidenze sono state possibili grazie all’utilizzo di tecniche ecocardiografiche e misure alter- native e più accurate della FEVS, la quale, come abbiamo detto, sovrastima largamente la funzione sistolica VS partico- larmente nei pazienti con rimodellamento/ipertrofia concen- trica

, nei quali la valutazione della funzione sistolica VS con la sola FEVS è insufficiente, se non spesso ingannevole.

Grazie a tale approccio, Faden et al.

hanno riscontrato la presenza di disfunzione sistolica in 201 dei 386 pazienti dia- betici (52%) analizzati nello studio SHORTWAVE, nel quale sono stati reclutati soggetti con DM senza cardiopatia nota né ischemia inducibile a una valutazione funzionale. In ragione del suo disegno articolato, questo studio, nel quale la disfun- zione sistolica VS è stata definita come riduzione dell’accor- ciamento delle fibre miocardiche circonferenziali e/o lon- gitudinali, è certamente quello che riporta la più alta preva- lenza di disfunzione sistolica in soggetti con DM valutati in prevenzione primaria. Nello studio italiano DYDA

, terminato l’anno precedente allo studio di Faden et al.

, la prevalenza della disfunzione sistolica VS riscontrata alla valutazione eco- cardiografica era stata del 34% (751 i partecipanti), nel Ve- rona study del 39%

. In questi due studi, comunque, gli autori considerarono solo l’accorciamento delle fibre circon- ferenziali miocardiche come indice di funzione sistolica VS.

I risultati di tutti questi recenti studi sono molto rilevanti dal punto di vista fisiopatologico e clinico, se si considera che fino a un passato molto prossimo la prevalenza della disfunzione sistolica VS nei pazienti asintomatici con DM si credeva essere molto bassa, attestandosi tra il 3-6%

.

Patologie diabete-correlate che concorrono allo sviluppo della disfunzione sistolica VS

Dal punto di vista fisiopatologico, la cardiomiopatia diabetica non può essere derubricata come un’entità a sé. Numerose, infatti, sono le patologie strettamente correlate al DM che con- corrono individualmente e in modo rilevante allo sviluppo della disfunzione sistolica VS. Tali patologie, per l’elevatissima pre- valenza e i particolari meccanismi eziologici, non possono es- sere considerate comorbilità del DM, ma vere condizioni diabete-correlate. Abbiamo già citato l’ipertensione arteriosa, presente in circa l’85% dei soggetti diabetici, la cui genesi di- pende in gran parte dalla capacità che il DM ha di aumentare la rigidità arteriosa e le resistenze periferiche

. È sufficiente qui ricordare come la coesistenza di DM e ipertensione porti a un ulteriore peggioramento della disfunzione sistolica VS asintomatica (misurata come accorciamento delle fibre longi- tudinali miocardiche) rispetto a quanto sia già ridotta questa funzione nei pazienti diabetici normotesi rispetto al gruppo di controllo di soggetti sani

.

Non meno stretta e clinicamente rilevante è la relazione esi- stente tra DM e insufficienza renale, presente in oltre un terzo (circa 35%, secondo i dati recenti dello studio NANHES III)

dei soggetti diabetici. Sono ampiamente noti i meccanismi at- traverso i quali l’insufficienza renale si associa alla disfunzione sistolica VS. Essa induce, infatti, attraverso meccanismi emo- dinamici (ipertensione reno-vascolare, aumento del volume ematico) e non emodinamici (citochine, TNF-alfa, neuro- ormoni)

la produzione di massa miocardica in eccesso che è direttamente proporzionale al grado d’insufficienza re- nale, così come la prevalenza e la gravità della disfunzione si- stolica VS

.

Nella nostra esperienza, effettuata su un vasto gruppo di sog- getti con rischio medio-elevato per eventi CV, la prevalenza di un patologico accorciamento delle fibre circonferenziali mio- cardiche era progressivamente più elevata (25%, 42%, 64%, 89% e 100%) dallo stadio 1 a 5 dell’insufficienza renale. Que- sti risultati spiegano la grande predisposizione dei pazienti dia- betici con insufficienza renale allo SC.

La sindrome delle apnee notturne è un’ulteriore condizione

patologica presente frequentemente nei soggetti diabetici (tra

60-80% nelle varie casistiche)

che, attraverso i prolungati

momenti di ipossiemia durante il sonno, inibendo la produ-

zione di ossido nitrico, aumentando i livelli di attività del si-

stema simpatico, producendo danno cellulare miocardico

diretto e l’aumento di produzione di massa miocardica e geo-

metria concentrica

, favorisce lo sviluppo di disfunzione si-

stolica VS

.

Necessario qui ricordare la coesistenza tra DM e carenza di vitamina D (presente nella quasi totalità di questi soggetti). La vitamina D catalizza circa il 12% delle reazioni biochimiche dell’organismo umano e, tra queste, favorisce la sintesi delle proteine contrattili cardiache con un meccanismo genomico di attivazione dell’RNA messaggero che codifica per tali pro- teine, ma anche permette, a livello del reticolo sarcoplasma- tico liscio, la produzione di energia cellulare miocardica. La carenza di tale sostanza ha l’effetto di rallentare il turnover fisiologico dell’actina e miosina e ridurre i livelli energetici mio- cardici riducendo la soglia ischemica del tessuto miocar- dico

.

Infine, l’obesità e l’ipertrigliceridemia, presenti nella strutturata sindrome plurimetabolica in circa il 50% dei pazienti diabe- tici

, costituiscono condizioni favorenti la disfunzione sisto- lica VS sia attraverso l’attivazione di neuro-ormoni e sostanze infiammatorie sia per danno miocardico diretto di tipo tossico.

In particolare, nei soggetti obesi diabetici, l’ipertrofia VS si as- socia più alla resistenza insulinica e all’iperinsulinemia conse- guenti al DM che all’iperglicemia in sé

. La spiccata azione anabolizzante dell’insulina, infatti, porta all’aumento del nu- mero e dimensioni delle miofibrille miocardiche, il che spiega l’inclinazione al DM e all’insufficienza cardiaca dei soggetti obesi insulino-resistenti. Questa predisposizione è particolar- mente evidente nei soggetti con elevato indice di massa cor- porea in cui le alterazioni metaboliche si manifestano in un quadro di ipertensione arteriosa e una più intensa produzione di fattori infiammatori che avviene a livello del tessuto adi- poso

.

Esiste, dunque, un mondo di patologie che accompagnano il DM o per le quali il DM rappresenta l’eziologia, il fattore sca- tenante o l’acceleratore che devono essere considerate nella pratica clinica, diagnosticate, trattate singolarmente e neu- tralizzate perché individualmente rilevanti riguardo alle altera- zioni strutturali e funzionali del miocardio (Fig. 2).

Disfunzione sistolica VS sintomatica (scompenso cardiaco) e diabete

Come evidente da quanto sopra, lo SC nel paziente con DM è un evento clinico conseguente all’eziologia multifattoriale del danno metabolico di cui il DM è portatore e all’effetto delle patologie diabete-correlate sopra citate. Da questo com- plesso intreccio di stimoli negativi che alterano la geometria e funzione sistolica VS, emerge il dato clinicamente rilevante che proviene dallo studio LIFE

, che ha dimostrato la di- minuita risposta dei soggetti ipertesi con DM alla terapia far- macologica antipertensiva in termini di riduzione dell’ipertrofia VS e soprattutto di miglioramento della disfunzione sistolica VS asintomatica. Questo dato conferma quanto il DM aumenti la velocità di progressione verso lo SC e quanto sia necessa- rio attivare precocemente tutti i trattamenti farmacologici e non farmacologici per controllare il DM stesso e tutte le con- dizioni diabete-correlate.

Nei soggetti diabetici, la sindrome dello SC in alcuni casi in- sorge quando il ventricolo sinistro perde la sua geometria con- centrica, si dilata e la FEVS si riduce, evoluzione questa verso il modello dilatativo ipocinetico VS che può costituire l’atto fi- nale della storia naturale di alcuni cuori diabetici. In un conte- sto di pazienti con SC e ridotta FEVS, la prevalenza della popolazione diabetica varia tra il 20% e il 30% (studi CON- SENSUS, ATLAS, SOLVD, RESOLVD). In questi pazienti, la presenza di DM riduce notevolmente la possibilità di un mi- glioramento o della normalizzazione della FEVS nel tempo dopo terapia farmacologica ottimizzata. In uno studio dedi- cato alla valutazione del fenomeno del “rimodellamento in- verso” (reverse remodeling) e miglioramento della FEVS, abbiamo infatti determinato i fattori associati a tale compor- tamento clinicamente e prognosticamente favorevole: essi erano l’eziologia non ischemica dello SC, la storia di iperten-

Figura 2 Tra la condizione di base clinicamente irreale rappre- sentata da un ideale soggetto con “diabete mellito puro” senza cardiopatia nota e normale geo- metria e funzione ventricolare si- nistra e la condizione di soggetto diabetico con scompenso car- diaco, c’è un mare di patologie diabete-correlate che concor- rono individualmente a svilup- pare la disfunzione sistolica ven - tricolare sinistra che già nella sua iniziale natura asintomatica ben rappresenta la cardiopatia dia- betica. Tra parentesi sono se- gnalate le prevalenze delle sin- gole patologie nella popolazione di soggetti con diabete valutati in studi di prevenzione primaria.

Diabete

Scompenso cardiaco Ipertensione

85%

Sindrome metabolica (obesità, ipertrigliceridemia)

50%

Insufficienza renale 35%

Sindrome delle apnee notturne 60-80%

Carenza di vitamina D

100%

sione arteriosa, la fattibilità della terapia beta-bloccante e l’as- senza della malattia diabetica

.

Forse più frequentemente e soprattutto nelle donne, il mo- dello geometrico del paziente con DM che va incontro a SC resta quello del rimodellamento/ipertrofia concentrica. In uno studio di comunità, Bursi et al. hanno riportato una prevalenza del 38% di pazienti con DM nel sottogruppo di soggetti con SC e FEVS normale

. Ulteriormente, hanno dimostrato che la mortalità di questi soggetti con FEVS normale era sovrap- ponibile a quella con FEVS ridotta. In entrambi i gruppi tutta- via, l’essere diabetico rappresentava una condizione di aumentato rischio per eventi CV. In un unico studio, la pre- senza di DM risultava essere ininfluente, anzi, paradossal- mente protettiva, sulla mortalità: è il caso del sottogruppo di soggetti ospedalizzati per SC del registro italiano IN-HF Out- come con grave insufficienza renale

. Evidentemente, in questi pazienti con cuori particolarmente disfunzionanti, re- centemente ospedalizzati per SC e con velocità di filtrato glo- merulare media di 28 ml/min/1,73 m

, la presenza di DM costituiva semplicemente un marker di quanto già prodotto in termini distruttivi dalla malattia diabetica e l’essere soprav- vissuti a tutto questo probabilmente identificava soggetti con risorse psicofisiche particolarmente elevate.

Per ragioni genetiche e ambientali, dunque, nel paziente con DM l’evoluzione della disfunzione sistolica VS dalla fase asin- tomatica allo SC conclamato può essere molto differente.

Questa eterogeneità di espressione fenotipica del cuore che va incontro a SC è piuttosto rara se riferita a un’unica condi- zione eziopatogenetica e può considerarsi una caratteristica abbastanza unica del cuore diabetico.

Conclusioni

Ciò che abbiamo descritto in questa rassegna attiene ai pro- cessi fisiopatologici che sono alla base dello sviluppo della di- sfunzione sistolica VS che nei soggetti con DM ha una prevalenza molto alta, ha un significato prognostico negativo a lungo termine chiaramente documentato e che si manifesta nella sindrome dello SC dopo una fase in cui è presente in forma asintomatica e con fenotipi cardiaci che possono es- sere molti eterogenei. Questa fase asintomatica ha una durata di tempo variabile, che può essere anche di diverse decadi, che dipende dalle capacità che il singolo paziente diabetico ha nel suo sistema CV di compensare questa drammatica pre- disposizione allo SC che ha complesse e multifattoriali ezio- logie che comprendono il DM per se, unitamente a numerose patologie DM-correlate. La presenza di DM, dunque, aumenta la probabilità di SC (rischio valutato di circa 4 volte superiore rispetto ai soggetti non diabetici) indipendentemente dai tra- dizionali fattori di rischio CV quali la coronaropatia e l’iperten- sione arteriosa. La precoce identificazione dei soggetti con DM e disfunzione sistolica VS nella fase asintomatica della malattia cardiaca ha grande rilevanza clinica e prognostica e forti implicazioni di carattere economico, perché consente l’immediata attivazione dei trattamenti farmacologici e non far- macologici che permettono di prevenire o ritardare l’evolu-

zione della cardiopatia diabetica dalla fase asintomatica alla fase di SC conclamato. Questa opportunità diventa neces- sità alla luce dei ridotti effetti di tali trattamenti terapeutici evi- denziati nei cuori diabetici rispetto a quelli non diabetici in prevenzione sia primaria sia secondaria e nei soggetti con FEVS normale o ridotta. Da quanto riportato in questa rasse- gna deriva che nel gruppo di pazienti diabetici con disfunzione sistolica VS asintomatica, il principale obiettivo da perseguire è la riduzione della massa e della fibrosi miocardica; i farmaci che hanno l’effetto più potente per raggiungere tale obiettivo sono gli ACE-inibitori, i sartani, i calcio-antagonisti diidropiri- dinici e gli agenti antagonisti dell’aldosterone. Il secondo obiettivo è rappresentato dal controllo del DM e delle patolo- gie DM-correlate. Una volta realizzatasi la progressione della disfunzione sistolica VS nello SC, le linee guida internazionali di gestione clinica della sindrome forniscono dati completi utili nella gestione di questi soggetti, anche se tale evenienza deve lasciare spazio alla riflessione su quanto non sia stato preco- cemente fatto in termini di diagnosi e trattamento precoce per evitare questo grave evento rimarchevole dal punto di vista clinico e allarmante dal punto di vista prognostico.

Conflitto di interessi

Nessuno.

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