Dal Greco:”determinano l’instaurarsi di un’emozione”Risposta cellulare, Regolazione fisiologica ORMONI

ORMONI

Dal Greco:”determinano l’instaurarsi di un’emozione”

Risposta cellulare, Regolazione fisiologica

G.D.

Frederick Sanger 1918-

•Frederick Sanger determinò la struttura dell’insulina [1958*]

Vincent du Vigneaud 1901-1978

•Vincent du Vigneaud sintetizzò gli ormoni polipeptidici ossitocina e vasopressina

[1955*]

Rosalyn Yalow

•Rosalyn Yalow sviluppò il RIA per la misura delle concentrazioni ormonali [1977*]

Struttura, Sintesi e dosaggio degli ormoni

ORMONI

• GHIANDOLE

– ENDOCRINE

• ORMONI

– PEPTIDICI – STEROIDI

– DERIVATI DI AMINOACIDI – DERIVATI DAI GRASSI

G.D.

• Una ulteriore caratteristica distintiva degli ormoni e’ la loro grande varietà di dimensioni.

• Ovviamente più sono grandi, più difficoltà incontrano nel raggiungere il loro bersaglio.

• Gli ormoni peptidici sono relativamente grandi e, rispetto a loro, quelli tiroidei e steroidei sono

molto più piccoli.

• Alcuni ormoni paracrini (come la melatonina) e specialmente quelli autocrini (come gli

eicosanoidi) sono liposolubili, poiché non

devono viaggiare a lunga distanza, e sono molto piccoli, per penetrare facilmente attraverso le

membrane cellulari.

• Gli ormoni in circolo possono”legarsi”a specifiche proteine di trasporto.

• Una volta legato alla sua proteina, molto più grande di lui, l’ormone diventa inattivo e viene a costituire una sorta di riserva circolante nell’organismo.

• In questo modo la sua vita si allunga notevolmente, ed e’

pronto a esercitare la propria azione biologica.

• Questo sistema elimina i tempi di attesa, non e’

necessario attendere che l’ormone venga sintetizzato in una ghiandola lontana per poi farlo pervenire dove

serve.

• Gli ormoni steroidei e tiroidei circolano in questa forma, e lo stesso succede per alcuni ormoni endocrini peptidici, anche se la maggior parte di essi (in particolare

l’insulina, il glucagone e l’ormone della crescita) non

possiede specifiche proteine di trasporto e perciò ha un periodo di vita limitato nel torrente sanguigno.

• Gli ormoni paracrini e autocrini non necessitano di proteine- navetta poiché viaggiano su percorsi molto brevi e non è previsto che si muovano nel sistema circolatorio.

• Raggiungere le proprie cellule bersaglio non e’ un compito agevole: la maggior parte (quelle di muscoli, cuore, polmoni e specialmente cervello) è protetta dal contatto diretto con il

flusso sanguigno da cellule chiamate endoteliali. Queste costituiscono una sorta di filtro, una vera e propria barriera che impedisce a sostanze indesiderate (soprattutto in

funzione delle loro dimensioni) di infilarsi negli interstizi tra le cellule endoteliali e i tessuti che costituiscono i bersagli degli ormoni.

• Qualsiasi disfunzione delle cellule endoteliali può indurre il decremento della concentrazione dell’ormone attivo nello spazio interstiziale.

• L’integrità della barriera endoteliale e’ perciò essenziale per

• Se l’ormone non può arrivare al suo

bersaglio è come se mancasse, anche

quando nel sangue ne circola una quantità superiore al normale.

• L’incapacità di raggiungere il bersaglio in presenza di elevati livelli di ormone in

circolo, si definisce ”resistenza”. La più comune e’ l’insulino- resistenza, quella che caratterizza i diabetici di tipo 2.

SISTEMA ENDOCRINO

Anatomia delle

ghiandole endocrine Ghiandole Secrezionie

G.

D.

ORMONE-RECETTORE

Legame con un recettore

Recettore di membrana (o. peptidici)

Recettore nucleare (o. steroidi)

Sito funzionale aggiuntivo

Recettori

• Proteine associate o non alla membrana

• I recettori “riconoscono” le molecole di segnale e le legano in modo specifico

• Legame Recettore-Ligando

Variazioni del comportamento cellulare

G.D.

MECCANISMI DI AZIONE

ORMONI EICOSANOIDI

• Gli eicosanoidi sono ormoni che non hanno recettori a distanza, ma all’interno della cellula stessa che li produce ( azione autocrina) o in quelle vicine ( azione paracrina).

• Per questo motivo essi agiscono e scompaiono in tempi brevissimi e perciò sono stati gli ultimi ad essere scoperti, anche se,

paradossalmente, furono i primi ad apparire con le forme di vita: 500 milioni di anni fa quando esistevano solo organismi formati da una o da poche cellule, queste comunicavano tra loro grazie agli

eicosanoidi.

• Gli ormoni endocrini che noi conosciamo sono apparsi solo più tardi, con la presenza di organismi formati da molte cellule; gli eicosanoidi non solo sono rimasti, ma hanno assunto la funzione di

superormoni, con la capacità di controllo sul funzionamento di tutto l’organismo.

DERIVAZIONE DEGLI EICOSANOIDI

• Gli acidi grassi essenziali (Efa = essential fatty acids), determinano la formazione di una serie di micro ormoni chiamati

eicosanoidi, i quali sono di importanza fondamentale perché influenzano tutte le

funzioni del corpo umano: rappresentano infatti una sorta di internet biologica che mette in

comunicazione 60.000 miliardi di cellule; se questa comunicazione è corretta abbiamo la

condizione di buona salute, se si altera abbiamo la malattia e l’alterazione grave porta alla morte.

Quali sono gli eicosanoidi

- Prostaglandine - Tromboxani

- Leucotrieni

- Acidi grassi idrossilati - Lipoxini

- Lipoxini 15 epi - Prostamidi

- Isoprostanoidi

DISFUNZIONE ENDOCRINA

ALTERAZIONE DELLA PRODUZIONE DI ORMONE DA PARTE DEL TESSUTO ENDOCRINO

ALTERAZIONE DELLA SENSIBILITA’

DEI TESSUTI BERSAGLIO ALL’ORMONE

IPOFUNZIONE

IPERFUNZIONE

ORMONI

BIOSINTESI SECREZIONE

MECCANISMI DI AZIONE

G.D.

BIOSINTESI

• TESSUTO ENDOCRINO:

– AMINOACIDI – COLESTEROLO – TIROSINA

• O. BIOLOGICAMENTE ATTIVI:

– INSULINA, CORTISOLO

• TRASFORMAZIONE DELL’O. NELLA CELLULA BERSAGLIO O IN ALTRI TESSUTI PERIFERICI:

– TESTOSTERONE DIIDROTESTOSTERONE, ANDROGENI ESTROGENI

BIOSINTESI DEGLI ORMONI STEROIDI

PROGESTERONE GLUCOCORTICOIDI MINERALCORTICOIDI

ANDROGENI ESTROGENI

G.D.

ORMONI STEROIDI

• PROGESTERONE regola la gravidanza

• GLUCOCORTICOIDI promuovono la gluconeogenesi

• MINERALCORTICOIDI regolano l’equilibrio ionico

• ANDROGENI promuovono lo sviluppo sessuale maschile

• ESTROGENI promuovono lo sviluppo sessuale femminile

Biosintesi O.Steroidi 1

GLI ORMONI STEROIDI DERIVANO DAL COLESTEROLO

G.D.

Biosintesi O.Steroidi 2

G.D.

ORMONI PEPTIDICI

PRECURSORI INATTIVI (PREPRO)

MATURAZIONE PROTEOLITICA (PRO)

ORMONI ATTIVI

preprohormone

Sintesi, accumulo e rilascio degli ormoni peptidici

1. Sintesi del

Preproormone nel RE 2. Rilascio, nel RE della sequenza segnale del preproormone formando un proormone inattivo 3. Transito del

proormone dal RE al Golgi

4. Nella vescicola secretoria enzimi

rilasciano i peptidi attivi 5. Rilascio dell’ormone nel citosoplasma

6. Secrezione

7. Circolazione G.D.

Esempi di Ormoni Peptidici

• Prooppiomelanocortina (POMC) ACTH

• Pro-PTH PTH (Paratormone)

• Pro-ANF ANF (Fattore Natriuretico Atriale)

• Proglucagone Glucagone

• Proinsulina Insulina

Gli ormoni peptidici sono sintetizzati come pre- pro-ormoni inattivi che includono una sequenza

segnale, l’ormone e altri frammenti peptidici aggiuntivi

PreProOrmone ^processato_a ^ORMONE Altri peptidi Sequenza segnale

+ +

Il prepro-TRH (ormone rilasciante la tireotropina) contiene 6 copie dell’ormone TRH

G.D.

Elaborazione degli ormoni peptidici (2)

Gli ormoni peptidici sono sintetizzati come preproormoni inattivi che includono una sequenza segnale, l’ormone e altri frammenti peptidici

aggiuntivi

Preproopiomelanocortina (POMC) 291 aa

-lipotropina (91 aa) (146 aa)

Peptide N-terminale(76 aa)

ACTH (39)

-lipotropina (58)

-endorfina (81 aa)

Nell’adenoipofisi umana vengono liberati come prodotti terminali ACTH,

-lipotropina, -lipotropina, -endorfina e un frammento N-terminale (76aa)

Prepro-ANF (151 aa)

Fattore natriuretico atriale (28 aa) Vasodilatante (37 aa)

Stimolatore del Na a lunga durata (30) Fattore kaliuretico (21 aa)

Elaborazione degli ormoni peptidici (3)

Gli ormoni peptidici sono sintetizzati come preproormoni inattivi che includono una sequenza segnale, l’ormone e altri frammenti peptidici

aggiuntivi

G.D.

BIOSINTESI DEGLI ORMONI

PEPTIDICI (4)

Una volta secreti gli ormoni proteici hanno una breve emivita plasmatica.

La maggior parte degli ormoni peptidici, come l’ACTH, l’ormone paratiroideo (PTH), l’insulina, il glucagone, l’ADH, il

TRH, il GnRH e l’ormone rilasciante la corticotropina (CRH) agiscono

rapidamente e vengono degradati

altrettanto rapidamente, con un’emivita plasmatica di 3-7 min

TRASPORTO E METABOLISMO DEGLI ORMONI PROTEICI

G.D.

Sebbene possano essere degradati da proteasi circolanti, la tappa iniziale della principale via di degradazione degli ormoni proteici è

rappresentata dal legame dell’ormone con il recettore di membrana cellulare

Gli ormoni glicoproteici hanno un’emivita plasmatica più

lunga; l’HCG, l’ormone

peptidico più glicosilato, ha

un’emivita plasmatica di ^G.D.

Sebbene la maggior parte degli ormoni peptidici circoli a basse concentrazioni come frazione non

legata, alcuni ormoni, come i fattori di crescita insulino-simili, sono legati a proteine di trasporto del siero.

Tale legame costituisce un serbatoio circolante e aumenta l’emivita

plasmatica

G.D.

Le glicoproteine plasmatiche di trasporto costituiscono una riserva di ormone, protetto dal metabolismo

e dall’eliminazione renale, che può essere rilasciato alle cellule.

Questo serbatoio prolunga

notevolmente l’emivita plasmatica degli ormoni steroidei, tampona gli incrementi i produzione ormonale e fornisce ormoni quando la produzione

diminuisce

SECREZIONE O. PEPTIDICI

Processamento

Accumulo in GRANULI SECRETORI

Fattori di rilascio o segnali neuronali

Cambia la [Ca++]

Fusione dei granuli secretori con la membrana plasmatica

Rilascio dell’ormone nel circolo

G.D.

SECREZIONE O.

STEROIDI

DIFFONDONO NEL TORRENTE CIRCOLATORIO DIRETTTAMENTE

DOPO LA SINTESI

TRASPORTO E METABOLISMO DEGLI ORMONI STEROIDEI

Contrariamente agli ormoni proteici gli ormoni steroidei non sono

immagazzinati ma vengono secreti appena sintetizzati.

Dopo la secrezione in circolo gli ormoni steroidei si legano a

glicoproteine di trasporto prodotte dal fegato

G.D.

La piccola frazione di ormone steroideo libero,

in equilibrio con quella legata, si lega ai recettori cellulari.

La frazione libera viene

metabolizzata, principalmente nel fegato, in un derivato

idrosolubile inattivo

ORMONI DERIVATI DI AMINOACIDI

• La TIROSINA

• Precursore degli ORMONI TIROIDEI, MELANINE, CATECOLAMINE

OH CH²

PROTEINA

G.D.

ORMONI TIROIDEI

FUNZIONE BIOLOGICA DEGLI ORMONI

• CRESCITA

• MANTENIMENTO DELL’OMEOSTASI

• RIPRODUZIONE

G.D.

CRESCITA

• STATURA BASSA: GH, ipotiroidismo, sindrome di Cushing, pubertà precoce, malnutrizione o patologie croniche,

anomalie genetiche

• ORMONI STIMOLATORI LA

CRESCITA: GH, IGF-1, ormone tiroideo

MANTENIMENTO DELL’OMEOSTASI

• O. TROIDEO

– Controlla il 25% del metabolismo basale

• CORTISOLO

• PTH

– Regola i livelli di calcio e fosfato

• VASOPRESSINA

– Regola l’osmolalità del sangue

• MINERALCORTICOIDI

– Regola la [Na+, K+] nel sangue

• INSULINA

– Regola il mantenimento del glucosio

G.D.

Cosa fanno gli eicosanoidi

• Gli eicosanoidi agiscono ad assi.

• Gli eicosanoidi buoni agiscono in un modo ed i cattivi fanno l’esatto opposto.

• La definizione di buoni e cattivi eicosanoidi non è del

tutto corretta, poiché senza i cosiddetti cattivi eicosanoidi non potremmo sopravvivere.

• Un chiaro esempio è dato da una categoria di eicosanoidi chiamata prostaglandine, formata da prostaglandine della serie PG1 e PG3, dette

buone,mentre quelle della serie PG2 vengono denominate cattive : senza queste ultime però

moriremmo per un banale taglio, perché il sangue non potrebbe coagulare.

• Ciò che conta è in realtà il loro rapporto, che deve essere chiaramente a favore dei buoni eicosanoidi.

Eicosanoidi buoni

• Inibiscono l'aggregazione piastrinica

• Vasodilatatori

• Antiinfiammatori

• Controllano la proliferazione cellulare

• Migliorano la funzione immunitaria

Eicosanoidi cattivi

• Favoriscono l'aggregazione piastrinica

• Vasocostrittori

• Favoriscono l'infiammazione

• Aumentano la proliferazione cellulare

• Sopprimono la funzione immunitaria

RIPRODUZIONE

CIASCUNA FASE COINVOLGE L’ORCHESTRAZIONE DI UNA

MOLTITUDINE DI ORMONI

G.D.

DIFETTI DELLA ORMONOSINTESI

DIFETTI DI SINTESI A LIVELLO DEI TESSUTI ENDOCRINI

DIFETTI DI TRASFORMAZIONE PERIFERICA DI ORMONI

Feedback negativo

Stimolo Iniziale

RISPOSTA (effetto)

È necessario un fattore esterno per inibire il ciclo

Feedback positivo

Stimolo Iniziale

RISPOSTA (effetto)

Ciclo di feedback

Adenoipofisi TSH

TIROIDE

T3/T4

Ciclo di feedback

Follicolo

di Graaf

estradiolo

G.D.

L’autoregolazione si realizza attraverso il

feedback

feedback da parte dell’effetto su un fattore.

L’autoregolazione può anche essere

ottenuta mediante l’azione di un fattore su un altro (interazioneinterazione)

Nella macchina chimica che è il vivente l’interazione e la

retroazione sono alla base di tutti i meccanismi

IPOTALAMO

Ormone trofico 1 TRH Adenoipofisi

Ormone trofico 2 TSH

Tiroide

Ormone 3 T3/T4 Cellula bersaglio

Esempio di riflesso endocrino - L’ormone paratiroideo -

OSSO RENE

Aumento della concentrazione plasmatica di Ca²⁺

Produzione di 1,25 di(OH)-D3

Aumento dell’

assorbimento intestinale del Ca²⁺

Aumento del riassorbimento renale del Ca²⁺

PTH

Cellula Paratiroidea

Bassa concentrazione plasmatica di Ca²⁺ (range 2.2 - 2.4 mM)

_

Feedback negativo

Aumento del Riassorbimento

Osseo del Ca²⁺

G.D.

DIFETTI DI SINTESI A LIVELLO DEI TESSUTI

ENDOCRINI

IPOFUNZIONE PRIMARIA

• Assenza congenita o distruzione del tessuto endocrino:

– Infezioni batteriche e virali (necrosi del surrene da M.tuberculosis, distruzione pancreas endocrino da infezioni virali)

– Neoplasie (metastasi tumorali in gh.endocrine) – Malattie autoimmuni (tiroiditi autoimmuni)

– Infarti ed emorragie (necrosi pituitaria post-partum) – Cause iatrogene (ablazione chirurgica,

somministrazione di farmaci)

G.D.

IPOFUNZIONE SECONDARIA

• Sistema ipotalamo-anteroipofisi- gh.endocrina bersaglio:

– Ipotalamo (releasing hormone) ipofisi (stimolina) gh.bersaglio (tiroide T³,T⁴) Retroinibizione

• Sistema ipotalamo-anteroipofisi:

– Ipotalamo (stimolina) anteroipofisi (GH, PRL, MSH) tessuti bersaglio periferici Retroinibizione

• Sistema di regolazione sintesi ormone- effetti sui tessuti bersaglio:

– Regolazione degli orm. ipotalamo-neuroipofisari (ADH, ossitocina) o.paratiroidei (PTH, calcitonina) orm.

pancreas endocrino (insulina, glucagone, gastrina, secretina) o.midollare surrene (catecolamine)

MESSAGGIO EMESSO MESSAGGIO RICEVUTO

G.D.

RECETTORI

RESISTENZA DEI TESSUTI PERIFERICI

G.D.

INSENSIBILITA’ DEI TESSUTI BERSAGLIO ALL’ORMONE

• Agenesia del tessuto bersaglio

• Difetti qualitativi o quantitativi dei recettori

• Interferenze interazione recettore- ormone (antagonisti, autoanticorpi)

• Difetti nel meccanismo di trasduzione del segnale

IPERFUNZIONE ENDOCRINA

G.D.

IPERFUNZIONE PRIMARIA

• La NEOPLASIA è la causa dell’eccesso primario:

• Secrezione eutopica

– Neoplasia derivata da una cellula di una gh.endocrina (adenomi, adenocarcinomi)

» Sindromi pure: calcitonina (carcinoma midollare della tiroide originante dalle cellule C parafollicolari)

» Sindromi MEN: autosomica dominante

• Secrezione ectopica

– Neoplasia derivata da un’altra cellula dell’organismo che, in conseguenza della trasformazione neoplastica, produce

l’ormone (es. produzione di ACTH, normalmente sintetizzato dalla ipofisi anteriore, da parte del carcinoma della

midollare del surrene)

IPERFUNZIONE SECONDARIA

• Iperstimolazione

• Eccesso di stimoli fisiologici ormonali (es. adenoma

ipofisario secernente iperstimola la tiroide) o patologici (es. Auto-anticorpi anti-TSH, come nella iperfunzione tiroidea, l’effetto è più lungo) o stimoli fisiologici non ormonali ( es. Ritenzione di fosfati nell’insufficienza renale cronica che produce ipocalcemia PTH)

• Ipoinibizione

• Carenza di fattori che inibiscono la secrezione di un

ormone (es. Carenza ipotalamica di dopamina che induce la secrezione di prolattina con conseguente galattorrea ed amenorrea nella donna ed infertilità nel maschio)

G.D.