6. STUDIO CLINICO
Lo studio si propone di valutare l’utilità del dosaggio dell’attività anti-Xa nel monitoraggio dell’adeguatezza della terapia anticoagulante, con eparina a basso peso molecolare (LMWH), nel paziente obeso sottoposto a chirurgia bariatrica.
Presupposto del nostro studio è stata l’osservazione che tuttora, nonostante l’aumento esponenziale di interventi di chirurgia bariatrica negli ultimi 15 anni, mancano delle vere e proprie Linee Guida circa la profilassi del TEV nel paziente obeso. Facendo riferimento all’ACCP (Chest, 2008) [11], circa la posologia degli anticoagulanti sistemici, viene suggerito di utilizzare dosi di LMWH o di UFH generalmente più elevate rispetto al paziente normopeso; in pratica, per le LMWH, si suggerisce di aggiustare il dosaggio sulla base del pero corporeo. Inoltre, secondo l’ACCP, il monitoraggio di laboratorio dell’attività anti-Xa può essere utile in tutte quelle situazioni in cui si sospetti un sovra o un sottodosaggio dell’LMWH: gravidanza, bambini e neonati, insufficienza renale, pazienti critici o in terapia/profilassi al lungo termine, soggetti sottopeso e obesi. Ulteriore presupposto allo studio è stato osservare che tutti i pazienti bariatrici che giungevano alla nostra attenzione ricevevano una dose fissa di LMWH (Bemiparina 3500 UI anti-Xa) in profilassi pre e postoperatoria, nonostante la grande variabilità del peso corporeo.
MATERIALI E METODI
Lo studio si è svolto presso la Rianimazione IV Universitaria, l’U.O. di Chirurgia Bariatrica e il Laboratorio Analisi Chimico-Cliniche II dell’Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana.
Il campione clinico è rappresentato da pazienti sottoposti ad intervento di chirurgia bariatrica con approccio laparoscopico, nel periodo compreso tra febbraio e settembre 2011.
La profilassi tromboembolica è stata iniziata, per ogni paziente, il giorno antecedente all’intervento chirurgico, con Bemiparina sodica (Ivor®) 3500 UI
anti-Xa/0,2 ml, in monosomministrazione sottocutanea, indipendentemente dal peso del paziente, e con l’ausilio di device meccanici, quali il bendaggio elastico degli arti inferiori e la compressione pneumatica intermittente, sia durante la procedura chirurgica che nei tre giorni successivi all’intervento.
Tutti i pazienti sono stati sottoposti ad intervento chirurgico laparoscopico in anestesia generale (totalmente endovenosa o bilanciata), della durata media di circa 2 ore, eseguito sempre dallo stesso operatore. Inoltre, tutti i pazienti, a fine intervento, sono stati trasferiti c/o la Rianimazione IV Universitaria per il monitoraggio post-operatorio.
Il campione è composto da 30 pazienti, di cui 18 femmine e 12 maschi, di età compresa tra i 30 e i 72 anni (età media 48,1 anni; età media femmine 48,5 anni; età media maschi 47,5 anni), con un BMI compreso tra 36,5 e 67 Kg/m² ed un peso corporeo compreso tra 97 e 176,6 Kg.
27 pazienti sono stati sottoposti a by-pass gastrico, 2 a sleeve-gastrectomy ed una paziente ad intervento di plicatura gastrica totale verticale.
Il farmaco utilizzato per la profilassi del tromboembolismo venoso è stata la Bemiparina sodica. Sulla base delle osservazioni fatte in precedenza, abbiamo deciso di adattare il dosaggio del farmaco al peso corporeo reale del paziente, stabilendo arbitrariamente un limite di peso oltre il quale aumentare la posologia. Tale limite è stato fissato a 125 Kg. Tutti i pazienti con peso ≤125 Kg hanno ricevuto una dose di 3500 UI di Bemiparina, mentre, fra i pazienti con peso >125 Kg, alcuni hanno ricevuto la dose fissa di 3500 UI, altri un dosaggio aggiustato sul peso di 5000 UI.
Si sono venuti a creare, pertanto, 3 gruppi di pazienti: I gruppo: TBW≤125 Kg, dose 3500UI
II gruppo: TBW >125 Kg, dose 3500 UI III gruppo: TBW > 125 Kg, dose 5000 UI
Il farmaco è stato somministrato a tutti i pazienti in prima giornata postoperatoria, per via sottocutanea, allo stesso orario (ore 9). Il campione di sangue intero ( in provetta da coagulazione contenente soluzione tamponata di trisodio citrato e acido citrico) è stato prelevato dopo 3 ore (ore 12) dalla somministrazione e immediatamente trasferito al laboratorio per l’esecuzione del test.
Il test è stato eseguito con metodo cromogenico standardizzato per la molecola in uso (Bemiparina) senza l’aggiunta di antitrombina (metodo cromogenico ad un tempo).
RISULTATI
I risultati ottenuti, relativi all’attività anti-Xa, espressi in U/ml, sono riassunti nelle 3 tabelle sotto riportate:
Tab.1
I gruppo di pazienti (totale 13 casi)
PAZIENTE ETA' PESO DOSE antiXa
B. B. 48 124 3500 0,18 G. C. 30 124 3500 0,19 V. R. M. 50 115 3500 0,28 B. E. 56 105 3500 0,42 C. F. 42 123 3500 0,45 P. G. 56 110 3500 0,20 P. G. 56 110 3500 0,26 T. C. 72 115 3500 0,32 B. G. 51 99 3500 0,30 B. G. 51 99 3500 0,32 B. R. 41 102 3500 0,17 S. D. 46 109 3500 0,22 B. S. 40 97 3500 0,25
Valore medio ottenuto : anti-Xa 0,273 U/ml a 3 ore
Tab. 2
II gruppo di pazienti (totale 10 casi)
PAZIENTE ETA' PESO DOSE antiXa
C. A. 41 165 3500 0,14 M. A. 56 128 3500 0,17 A.S. 46 128 3500 0,28 R. M. 35 163 3500 0,19 R. M. 35 163 3500 0,35 D. G. V. 49 152 3500 0,18 P. T. 50 133 3500 0,48 P. D. 35 149 3500 0,11
F.M. 39 163 3500 0,16
B. M. 58 126 3500 0,18
Valore medio ottenuto: 0,22 anti-Xa U/ml a 3 ore
Tab.3
III gruppo di pazienti (totale 7 casi)
PAZIENTE ETA' PESO DOSE antiXa
B. A. 65 155,60 5000 0,22 M. F. 44 164 5000 0,20 M. M. 56 154 5000 0,28 R. R. 38 130 5000 0,24 B. R. 47 159 5000 0,38 B. B. 60 176,6 5000 0 L. M. G. 51 130 5000 0,32
Valore medio ottenuto: 0,275 anti-Xa a 3 ore
DISCUSSIONE
Il monitoraggio di laboratorio delle LMWH, mediante metodo cromogenico ad un tempo, può essere utile per valutarne la sicurezza e l’efficacia, in profilassi ed in terapia, espressa come attività anti-Xa. I valori di riferimento per la profilassi sono di 0,2-0,4 anti-Xa U/ml con un livello di picco a 4-6 ore dalla somministrazione, in caso di molecole che richiedano la monosomministrazione giornaliera. Tuttavia, il livello di picco può essere differente per ciascuna molecola. In caso di Bemiparina, alle dosi profilattiche di 3500 UI anti-Xa, il massimo effetto plasmatico anti-Xa si ha tra 2 e 3 ore dall’iniezione sottocutanea con attività di picco tra 0,34±0,8 UI anti-Xa/ml (secondo quanto riportato in scheda tecnica).
La prima osservazione che possiamo fare riguardo ai dati in nostro possesso è l’estrema variabilità dei valori anti-Xa anche all’interno del medesimo gruppo di pazienti. Ciò potrebbe essere messo in relazione al fatto che nell’obeso la fase di distribuzione dei farmaci è alterata per effetto di diversi fattori: minor contenuto di acqua corporea, maggior contenuto di tessuto adiposo, ridotta massa magra,
modificazione della capacità legante delle proteine tissutali, aumento del volume ematico e della gittata cardiaca, aumentata concentrazione ematica di acidi grassi liberi, colesterolo, alfa-glicoproteine, organomegalia.
Nonostante questa variabilità, è evidente che la maggior parte dei pazienti del I gruppo e del III gruppo presentano valori di anti-Xa attesi rispetto ai valori di riferimento, con valori medi di 0,27 U/ml anti Xa a 3 ore per entrambi i gruppi.
Per quanto riguarda i pazienti appartenenti al II gruppo, i valori di anti-Xa ottenuti sono risultati inferiori a quelli attesi nella maggior parte dei casi e ciò ci induce a ritenere corretto l’aggiustamento della posologia, in considerazione anche del fatto che questi stessi pazienti risultavano obesi di classe IV o V. I valori medi ottenuti sono risultati di 0,22 U/ml anti Xa, pertanto al di sotto del range indicato per la profilassi.
E’ necessario sottolineare che in un caso non si è dosata alcuna attività anti-Xa del farmaco, nonostante l’accuratezza nel prelievo e la ripetizione del test in laboratorio: si trattava di un paziente con obesità di classe V con BMI di 67 ed un peso corporeo di 176,6 Kg.
Tutti i pazienti, inoltre, presentavano valori di creatinina nella norma. Il parametro creatinina è stato registrato, ma non segnalato a termine dello studio, in quanto, da scheda tecnica, Bemiparina non richiede un aggiustamento della dose in caso di insufficienza renale.
Nessuno dei pazienti in studio ha presentato episodi clinicamente evidenti di trombosi venosa profonda degli arti inferiori e/o embolia polmonare durante il periodo di osservazione e nei successivi 30 giorni. Infatti, negli stessi pazienti, anche le indagini doppler eseguite durante la degenza post-operatoria sono risultate negative per eventi trombo embolici.
CONCLUSIONI
Possiamo concludere che il dosaggio dell’attività anti Xa dell’EBPM nel monitoraggio dell’anticoagulazione del paziente obeso possa essere utile, se non raccomandata, soprattutto nei pazienti con obesità di classe elevata, sia per valutarne la sicurezza che l’efficacia. Benché sia noto che il volume intravascolare di questa tipologia di paziente non correli direttamente con il peso corporeo reale e lo esponga ad un sovradosaggio del farmaco, di converso, adottare dosaggi fissi di EBPM espone il paziente al rischio di una profilassi inadeguata. In base alla nostra esperienza, e ai dati in nostro possesso, riteniamo opportuno adeguare il dosaggio dell’EBPM al peso del paziente, avendo riscontrato, nei pazienti con obesità severa o super-obesi livelli di anti-Xa inferiori al range raccomandato per la profilassi.
