Farmaci per la terapia dell ansia e dei disturbi del sonno (farmaci sedativo-ipnotici)

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Farmaci per la terapia dell’ansia e dei disturbi del sonno

(farmaci sedativo-ipnotici)

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Ansia

Uno spiacevole stato di tensione, apprensione, debilitazione, una paura derivante da una causa non meglio identificata (disturbo primario).

Essa è caratterizzata da intensa preoccupazione, relativa a una situazione specifica, ed è associata a maladattamento, che induce stress per l'individuo stesso.

Talvolta può esistere come disturbo associato ad altri problemi medici, inclusi altri disturbi psichiatrici.

Generalmente, la consapevolezza dello stato ansioso è accompagnato a livello fisico da un’aumentata vigilanza centrale e da iperattività del sistema nervoso autonomo.

I sintoni dell’ansia di grado elevato possono essere quindi accompagnati da tachicardia, sudorazione, agitazione.

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Ansia

L’ansia può rappresntare una risposta fisiologica di comuni esperienze di vita: in questi casi non richiede trattamento.

I sintomi di causa grave, con cause indefinite, o i sintomi gravi, indipendentemente dalla causa che li ha prodotti possono essere trattati con farmaci antiansia.

I farmaci ansiolitici sono anche sedativi e spesso funzionano clinicamente come farmaci ipnotici

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Ansia

Gli stati d’ansia e i disturbi del sonno sono problemi talmente diffusi che i farmaci sedativo-ipnotici si collocano fra i farmaci più prescritti al mondo.

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Benzodiazepine

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Benzodiazepine

Sono i farmaci più utilizzati nei disturbi dell’ansia ed anno rimpiazzato altri farmaci utilizzati precedentemente, ad esempio i barbiturici, perché più sicure ed efficaci.

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Meccanismo di azione

Le benzodiazepine sono modulatori allostrici del recettore GABA_A: si legano ad un sito specifico del recettore ma non sono in grado di attivare di per sé l’apertura del canale. Esse potenziano l’effetto del GABA aumentando la frequenza di apertura del canale indotta dall’agonista naturale.

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Le benzodiazepine agiscono selettivamente a livello dei recettori GABA_A e non influenzano la funzionalità dei recettori ionotropi glicinergici o glutammatergici.

Meccanismo di azione

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Esistono inoltre 2 recettori diversi per le benzodiazepine: il primo (BDZ-1) è quello descritto sopra; il secondo (BDZ-2) e stato descritto primariamente a livello periferico, dove media funzioni diverse. Più recentemente è stato individuato anche a livello centrale dove di trova nel citoplasma e media effetti nucleari e regola la sintesi dei neurosteroidi.

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Gli effetti delle benzodiazepine dipendono dalla loro interazione con I recettori GABA_A e l’interazione dipende dalla composizione in subunità del recettore

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Sulla base dei dati precedenti:

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Effetti

- Riduzione dell’ansia:

A basse dosi esse sono ansiolitiche (azioni a livello dei recettori contenenti la subunità α₂ inibendo i circuiti neuronali del sistema limbico).

- Sedazione ed ipnosi:

Tutte le benzodiazepine utilizzate per trattare l’ansia hanno effetti sedativi ed alcune possono essere utilizzate per trattare i disturbi del sonno.

- Effetti amnesici:

L’azione ansiolitica è legata alla temporanea compromissione della memoria (legata sempre all’azione sui recettori GABA_A, subunità α₁ ).

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- Effetto miorilassante:

A dosi elevate esse rilassano la contrazione dei muscoli scheletrici, agendo nel midollo spinale sui recettori contenenti la subunità α₂.

- Effetto anticonvulsivante:

Molte benzodiazepine hanno effetto anticovulsivante e sono utilizzate per trattare l’epilessia. La loro azione e mediato principalmente, ma non completamente da recettori GABA_A contenenti la subunità α₁.

Tutte le benzodiazepine non hanno attività antipsicotica, non producono analgesia e non modificano l’attività del sistema nervoso autonomo.

Effetti

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Farmacocinetica

Assorbimento

Le benzodiazepine vengono assorbite bene per via orale e di solito il picco della concentrazione plasmatica si ottiene entro 1 ora.

Per questo la via orale è la via preferenziale.

La via endovenosa viene utilizzata per usi diversi dall’attività ansiolitica (diazepan nello status epiletticus;

midazolam nell’anestesia).

La via intramuscolare viene anch’essa utilizzata per usi diversi (diazepam come miorilassante).

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Metabolismo ed eliminazione

Le benzodiazepine vengono metabolizzate ed eliminate come coniugati nelle urine coniugate.

Fase 1: rimozione di un sostituente (diazepam nordiazepam);

idrossilazione (midazolam idrossimidazolam) Fase 2: glucuronizzazione

Farmacocinetica

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Durata d’azione

Le varie molecole presentano notevoli differenze nella durata dell’emivita plasmatica.

I composti a breve durata sono di solito direttamente glucuronizzati

Alcuni sono convertiti in metaboliti attivi con emivita maggiore (diazepam e nordiazepam) La differente emivita e durata d’azione ne definiscono gli usi terapeutici.

Farmacocinetica

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Ansiolitici

Utilizzate principalmete negli stati di ansia acuta,

Negli stati cronici l’uso è in declino per il crescente uso degli antidepressivi nel disturbo.

Non hanno effetti antidepressivi di per se, eccetto l’alprazolam.

Sono utili quelle benzodiazepine che hanno più lunga durata d’azione

Usi clinici

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Ipnotici

Le benzodiazepine riducono il tempo necessario per l’addormentamento e allungano il tempo di sonno. Gli effetti vanno incontro a tolleranza in circa 2 settimane.

Riducono il sonno REM (rapid eye movements; associata ai sogni), meno però di altri ipnotici, e riducono significativamente la fase profonda del sonno (caratterizzata da onde cerebrali lente).

Sono utili quelle benzodiazepine che hanno breve o brevissima durata d’azione

Usi clinici

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Miorilassanti

Riducono il tono muscolare attraverso un’azione centrale indipendente dall’effetto sedativo. Utili nella spasticità, paralisi da lesioni al midollo spinale, lesioni locali o processi infiammatori (clonazepam e flunitrazepam nella rigidità agiscono a dosi inferiori a quelle necessari per gli effetti ansiolitici).

Altri farmaci miorilassanti: mefenesina, baclofen, tossina botulinica,

Anticolvulsivanti

Vengono utilizzati farmaci a lunga durata d’azione quali diazepan (e.v. status epilepticus), clonazepam.

Usi clinici

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Tossicità acuta

- Il sovradosaggio da effetti meno gravi degli altri farmaci ad azione ipnotica (importante nei tentativi di suicidio).

- Causano sonno prolungato senza seria depressione della funzione respiratoria.

- Pericolosa l’assunzione concomitante di altri depressori (alcol etilico ).

- La presenza di un antagonista selettivo per il sito delle benzodiazepine sul recettore GABA_A (flumazenil) permette di far fronte alle intossicazioni acute gravi.

Questa possibilità è preclusa alla maggioranza dei depressori del SNC.

Effetti avversi

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In corso di terapia

L’uso continuato di dosi terapeutiche di benzodiazepine può causare:

- Sonnolenza - Confusione - Amnesia

- Ridotto coordinamento motorio

- Potenziamento dell’effetto sedativo di altri farmaci - Inibizione “del giorno dopo” per gli ipnotici

- Farmacodipendenza

Effetti avversi

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Effetti avversi

Alla sospensione

Si può presentare un effetto di rimbalzo con problemi di interruzione.

Valido soprattutto per i farmaci a più breve durata d’azione (di solito quindi utilizzati come ipnotici) e più potenti.

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Tolleranza e dipendenza

La tolleranza si presenta per tutte le benzodiazepine, sebbene in modo non molto marcato (soprattutto nell’induzione del sonno, spesso questo problema non viene percepito dal paziente)

Le benzodiazepine inducono dipendenza (psichica ma anche fisica): la sospensione produce ansia, vertigini, tremore.

Le benzodiazepine più pericolose sono quelle a breve durata d’azione (caso del triazolam: azione ultrabreve con produzione di insonnia nelle prime ore del mattino e ansia durante il giorno.

La sospensione dell’assunzione induce sintomi di dipendenza fisica e psicologica ma l’astinenza non costituisce un reale problema, paragonata con altre categorie di farmaci d’abuso.

Effetti avversi

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Altri ansiolitici

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Buspirone

Agonista parziale dei recettori 5-HT_1A. Si comporta in presenza dell’agonista puro come antagonista.

I recettori 5-HT_1A sono autorecettori che riducono il rilascio di serotonina; questi recettori sono presenti anche sui neuroni noradrenergici del nucleo accumbens dove riducono il rilascio di noradrenalina.

Questi meccanismi interferiscono con lo stato di veglia.

L’effetto ipnotico di manifesta però dopo almeno una settimana, suggerendo altri meccanismi concomitanti.

Il buspirone non è efficace nell’ansia acuta e negli attacchi di panico.

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Buspirone

Presenta effetti collaterali diversi dalle benzodiazepine. Non causa sedazione, incoordinazione motoria, dipendenza.

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Zolpidem

Non è una benzodiazepina ma agisce come modulatore allosterico su una sottopopolazione di recettori GABA_A, agendo in modo simile alle benzodiazepine.

Utilizzato come ipnotico, particolarmente nei disturbi del sonno caratterizzati da difficoltà di addormentamento (emivita 2,5 ore).

Non ha effetti anticonvulsivanti o miorilassanti, non ha effetti amnesici, di depressione psicomotoria del giorno dopo.

Da minimo effetto rimbalzo.

Effetti collaterali: cefalea, vertigini, sonnolenza diurna.

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Zaleplon

Simile allo zolpidem.

ùUtile anche per il mantenimento del sonno Minori effetti psicomotori e cognitivi.

Emivita minore di 12 ore.

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Zopiclone Eszopiclone

Non sono benzodiazepine ma si legano al sito delle benzodiazepine.

Utilizzati come ipnotici per l’induzione e per il mantenimento del sonno (emivita 3.5-6,5 ore) e non producono tolleranza (almeno per 6 mesi).

Effetti collaterali: secchezza delle fauci cefalea, dolore toracico, edema periferico, sonnolenza, sensazione spiacevole del gusto.

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Idrossizina

Antistaminico, utilizzato come antiemetico.

Utilizzato come ansiolitico.

Utile nei pazienti con precedenti di abuso di farmaci.

Effetti collaterali: sonnolenza

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Barbiturici

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Barbiturici

Fino agli anno ’60 hanno sono stati gli ipnotici utilizzati in terapia.

Agiscono in modi simile alle benzodiazepine sul recettore del GABA_A su un sito allosterico specifico.

Presentano diverse durata degli effetti correlata con gli usi chimici invero ridotti:

- il fenobarbitale viene ancora utilizzato per la terapia dell’epilessia;

- i pentobarbitale, solo raramente, viene utilizzato come ipnotico;

- il tiopentale come anestico endovenoso.

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Sveglia “postsbornia”

Sonnolenza diurna Vertigini

Tremori

Forte induzione enzimatica

Forte tolleranza e marcata tendenza a dare dipendenza

A dosi elevate causano depressione respiratoria grave fino alla morte.

Effetti avversi

Barbiturici

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Barbiturici

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Antidepressivi

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Antidepressivi

Gli antidepressivi sono stati creati per curare la depressione, ma sono anche efficaci nella terapia dei i disturbi d’ansia.

Questi farmaci iniziano a modificare i processi chimici cerebrali già dopo la primissima dose, ma per diventare pienamente efficaci devono provocare tutta una serie di cambiamenti; di solito, quindi, occorrono da 4 a 6 settimane prima che inizino ad attenuarsi.

È importante proseguire la terapia per tutto il tempo necessario al suo buon funzionamento.

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Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina

Alcuni degli antidepressivi di ultima generazione sono detti inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, o SSRI.

I farmaci SSRI alterano i livelli cerebrali della serotonina, un neurotrasmettitore che, come altre sostanze simili, aiuta i neuroni a comunicare tra di loro.

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Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina

Tra i farmaci SSRI prescritti più di frequente per la cura del disturbo da attacchi di panico, del disturbo ossessivo- compulsivo, del disturbo post-traumatico da stress e della fobia sociale troviamo: la fluoxetina, la sertralina, l’escitalopram, la paroxetina e il citalopram.

I farmaci SSRI vengono anche usati per curare il disturbo da attacchi di panico, quando si verifica contemporaneamente al disturbo ossessivo-compulsivo, alla fobia sociale o alla depressione.

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Antidepressivi triciclici

I triciclici sono farmaci meno recenti rispetto agli SSRI, ma sono altrettanto efficaci per la cura di tutti i disturbi d’ansia tranne il disturbo ossessivo-compulsivo.

Tra i triciclici troviamo: l’imipramina, prescritta nei casi di disturbo da attacchi di panico e ansia generalizzata, e la clomipramina, l’unico antidepressivo triciclico efficace per la terapia del disturbo ossessivo-compulsivo.

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Betabloccanti

I betabloccanti come il propranololo, farmaco usato per curare le patologie cardiache, possono prevenire i sintomi fisici che accompagnano alcuni disturbi ansiosi, in particolar modo la fobia sociale.

Quando è possibile prevedere la situazione che scatena l’ansia (ad esempio un discorso in pubblico), il medico può prescrivere un betabloccante per tenere sotto controllo i sintomi ansiosi.

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Trattamento dei disturbi d’ansia

Ansia secondaria

Spesso l’ansia e secondaria ad una patologia organica (angina e infarto miocardico, ulcera gastroduodenale, ecc.) che richiede essa stessa una terapia.

Un’altra categoria di ansia secondaria e l’ansia situazionale, deriva da circostanze che bisogna affrontare saltuariamente (procedure mediche importanti, malattie in famiglia, ecc.)

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Trattamento dei disturbi d’ansia

Anche se l’ansia situazionale tende a limitarsi. Può essere utile il trattamento per un breve periodo con sedativo- ipnotici, anche per il trttamento di certe forme di ansia associate a malattia

È appropriato e razionale anche l’uso di ansiolitici come premedicazione prima di interventi chirurgici o di altra procedura medica spiacevole.

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Ansia secondaria

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Trattamento dei disturbi d’ansia

Disturbo d’ansia generalizzato

Caratterizzato da ansia eccessiva o irragionevole per le circostanze della vita, attacchi di panico, agorafobia. è condizione suscettibile di terapia farmacologica

Le benzodiazepine continuano ad essere utilizzate per il trattamento degli attacchi di ansia acuti e per il controllo rapido degli attacchi di panico.

Esse sono anche usate per il trattamento cronico del disturbo generalizzato.

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Trattamento dei disturbi d’ansia Disturbo d’ansia generalizzato

Non è sempre facile stabilire la superiorità di un farmaco rispetto ad un altro.

Ad esempio, l’alprazolam sembra essere più selettivo delle altre benzodiazepine per gli attacchi di panico e l’agorafobia.

La scelta di una benzodiazepina si basa su diversi principi farmacologici:

- rapida insorgenza dell’azione;

- Indice terapeutico relativamente elevato;

- basso rischio di interazioni farmacologiche di tipo metabolico;

- effetti ridotti sulle funzioni cardiovascolari o autonomiche.

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Gli svantaggi comprendono:

- rischio di sviluppare dipendenza;

- depressione del SNC;

- amnesia;

- potenziamento depressione del SNC di altri farmaci incluso l’alcol.

Il paziente deve essere avvertito di quest’ultima possibilità, per evitare la riduzione delle prestazioni in qualsiasi compito che richieda prontezza mentale e coordinatore motoria.

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Gli svantaggi comprendono:

- rischio di sviluppare dipendenza;

- depressione del SNC;

- amnesia;

- potenziamento depressione del SNC di altri farmaci incluso l’alcol.

Il paziente deve essere avvertito di quest’ultima possibilità, per evitare la riduzione delle prestazioni in qualsiasi compito che richieda prontezza mentale e coordinatore motoria.

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I sedativi-ipnotici devono essere utiizzati con appropriate precauzioni per minimizzare gli effetti negativi: la dose prescritta non deve limitare l’attività mentale durante le ore di veglia.

Alcuni pazienti possono tollerare meglio il farmaco se la maggior parte della dose giornaliera viene somministrata alla sera, lasciando una copertura minima durante il giorno.

La prescrizione, nella maggior parte dei casi, dovrebbe prevedere brevi periodi. La terapia a lungo termine (più di 2 mesi) è generalmente poco giustificata.

L’effetto terapeutico dovrebbe essere attentamente valutato sulla base delle risposte soggettive del paziente.

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Nei disturbi d’ansia generalizzati (ma anche in alcuni tipi di fobie) gli antidepressivi di nuova generazione (SSRI e SNRI) sono oggi considerati come farmaci di prima scelta.

Questi farmaci hanno tutti un inizio di azione lenta e quindi effetti molto limitati negli stati di ansia acuta

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Trattamento dei disturbi del sonno

I disturbi del sonno sono diffusi: mentre l’insonnia primaria è piuttosto rara, spesso sono secondarie patologie mediche o disturbi psichiatrici concomitanti.

Approcci non farmacologici comprendono:

- dieta appropriata (evitare l’uso di sostanze stimolanti);

- esercizio fisico;

- costanza nell’andare a dormire (in ambiente confortevole).

Un farmaco ipnotico dovrebbe essere un composto che induce rapidamente il sonno e di mantenerlo per una durata sufficiente con minimi effetti hangover (postumi di una sbornia), quali sonnolenza, disforia, depressione dell’ideazione e dell’attività motoria.

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Trattamento dei disturbi del sonno

Benzodiazepine

Le benzodiazepine causano una diminuzione del sonno REM e, talvolta, di quello non REM, sebbene in misura minore dei barbiturici.

La sedazione diurna è più comune con le benzodiazepine che hanno lenta velocità di eliminazione (ad esempio lorazepam) o con quelle che sono trasformate in metaboliti attivi (ad esempio flurazepam).

D’altra parte, i farmaci a più elevata velocità di eliminazione (ad esempio alprazolam e triazolam) danno effetto rebound alla sospensione e maggiore tolleranza.

La tolleranza si sviluppa sempre per uso continuato.

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Altri ipnotici

Gli ipnotici più recenti (zolpidem, zaleplon e eszoplicone) sono oggi spesso utilizzati al posto delle benzodiazepine, in quanto presentano:

- efficacia paragonabile a quella delle benzodiazepine;

- minori variazioni dei profili del sonno;

- rapido inizio dell’azione;

- modesti effetti amnesici;

- modesti disturbi psicomotori, disforici e dell’attenzione il giorno seguente.

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Trattamento dei disturbi del sonno Ipnotici più moderni

Lo zolpidem è disponibile in una forma a rilascio bifasico che assicura livelli di farmaco sostenuti per il mantenimento del sonno.

Lo zaleplon agisce rapidamente ed è utilizzato sia per indurre il sonno sia in quei pazienti che si svegliano precocemente.

Lo zaleplon e l’eszopiclone (questo malgrado l’emivita piuttosto lunga) sembrano causare minori amnesia e sonnolenza dello zolpidem.

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Farmaco Estazolam Eszoplicone Lorazepam Quazepam Temazepam Triazolam Zaleplon Zolpidem

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Dosaggio (prima di coricarsi) 0,5 – 2 mg

1 – 3 mg 2-4 mg

7,5 – 15 mg 7,5 – 30 mg 0,125 – 0,5 mg 5 – 20 mg

2,5 – 10 mg Farmaci più comunemente utilizzati

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L’insuccesso della terapia dell’insonnia dopo 7-10 giorni di trattamento può indicare la presenza di un disturbo psichiatrico primario o di una malattia, che devono essere valutarti. In questi casi, un uso protratto di ipnotici e da considerarsi pratica scorretta e irrazionale.

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Altri impieghi terapeutici

Per ottenere sedazione e anestesia nel corso di procedure mediche o chirurgiche (endoscopia, broncoscopia)

Da preferirsi l’uso di farmaci a breve durata di azione.

In pazienti in astinenza per dipendenza fisica da etanolo o altri sedativo-ipnotici possono essere somministrati riducendo poi il dosaggio in modo progressivo.

Sono indizati farmaci a lunga emivita qulai clordiazepossido, diazepam e, in misura minore, fenobarbitale.

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Altri impieghi terapeutici

Il diazepam e più raramente il clordiazepossido sono utilizzati come miorilassanti ad azione centrale, anche se questo effetto può accompagnarsi a sedazione.

Usi psichiatrici delle benzodiazepine, diversi dal trattamento dell’ansia, possono essere il trattamento iniziale degli stati maniacali e controllo degli stati di ipereccitabilità da farmaco.

Farmaci ad azione anticonvulsivante saranno illustrati nel capitolo della terapia degli stati epilettici.

Farmaci per indurre l’anestesia saranno illustrati nel capitolo dei farmaci anestetici

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