Sintomi fibrosi cistica
Autore: Denise Ubbriaco | 16/12/2020
I segnali, la diagnosi, le complicanze e le terapie della patologia genetica che colpisce l’apparato digerente, respiratorio e riproduttivo.
Quali sono i diritti di chi soffre di fibrosi cistica?
Dovuta alla mutazione del gene CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator), la fibrosi cistica è una malattia genetica grave diffusa in tutto il mondo. Si stima che ad esserne affetti siano circa 100mila individui, tra bambini e adulti. La fibrosi
cistica colpisce numerosi organi, specialmente le vie respiratorie, il pancreas, l’intestino e l’apparato riproduttivo.
Ma quali sono i sintomi della fibrosi cistica? Tra i più frequenti, troviamo: tosse persistente con muco particolarmente denso, infezioni polmonari (compresa la polmonite), respiro sibilante, infertilità o riduzione della fertilità, stitichezza grave, blocchi intestinali, calcoli alla cistifellea, affaticamento, debolezza, gonfiore e dolori addominali, meteorismo, perdita di peso, diabete, pancreatite, prolassi rettali.
Come avviene la diagnosi della patologia? In cosa consiste il test del sudore? Quali sono le possibili complicanze della fibrosi cistica? Si può prevenire? Per conoscere le risposte a queste e a tante altre domande, abbiamo intervistato il dr.
Emanuele Micaglio, medico genetista presso il Policlinico S. Donato. Dopo l’intervista all’esperto, ti spiegherò quali sono i diritti dei pazienti affetti da fibrosi cistica.
Cos’è la fibrosi cistica?
La fibrosi cistica è una malattia genetica tipica della popolazione caucasica che colpisce entrambi i sessi con un’incidenza nel nostro Paese di 1 caso su 2500.
La fibrosi cistica interessa numerosi organi (vie respiratorie, pancreas, fegato, apparato riproduttivo) determinando quadri clinici con esordio in epoca pediatrica e sempre più comune evoluzione in età adulta [1].
Chi è portatore sano di fibrosi cistica?
La fibrosi cistica è una malattia genetica trasmessa secondo la modalità autosomico recessiva.
La parola “autosomico” significa che il gene associato alla malattia, che si chiama
“CFTR”, trasporta informazioni biologiche non sessuali [2]. Si trova infatti sul cromosoma 7, un pezzetto di Dna non collegato al sesso (in genetica, pezzetti di Dna come questo si chiamano “autosomi”). È questo il motivo per cui la fibrosi cistica colpisce ugualmente soggetti di sesso maschile e soggetti di sesso femminile.
La parola “recessivo” significa che per essere affetti dalla fibrosi cistica è
necessario possedere mutate entrambe le copie del gene CFTR [3]. Questi pazienti risultano affetti dalla forma classica della malattia e, generalmente, un paziente con fibrosi cistica eredita le proprie due mutazioni nel gene CFTR dai suoi genitori, entrambi portatori sani della malattia.
La maggioranza degli individui che possiede mutata una sola copia del gene CFTR non è considerata affetta dalla fibrosi cistica, ma è ritenuta un “portatore sano”.
Esistono, tuttavia, rare forme di fibrosi cistica (cosiddette “atipiche”) per le quali anche un individuo con una sola mutazione di CFTR può manifestare lievi segni e sintomi tipici della malattia [4]. La consulenza genetica è essenziale per la diagnosi, la prognosi e la terapia delle forme classiche e delle forme atipiche di fibrosi cistica.
Quali sono i sintomi della fibrosi cistica?
I sintomi della fibrosi cistica si possono classificare in base alla manifestazione in epoca pediatrica, in età adulta oppure in entrambe. Il paziente pediatrico può presentare tosse persistente prima secca, poi produttiva (ossia con emissione di muco) ed infezioni respiratorie ricorrenti. Queste possono coinvolgere i seni paranasali (sinusite), i bronchi (bronchite) oppure un intero polmone (polmonite). Molti pazienti pediatrici sono affetti da scarsa crescita post natale, occlusione intestinale ed ittero (colorazione giallastra della cute e delle mucose) [5].
Il paziente adulto presenta, in genere, tosse cronica produttiva, diabete mellito, osteoporosi (aumento della fragilità ossea) e ridotta fertilità (sia maschile che femminile) [6].
I pazienti pediatrici e adulti possono avere complicanze come rinite cronica (infiammazione della mucosa nasale) e bronchiectasie (dilatazioni anormali delle vie respiratorie all’interno dei polmoni) che dipendono entrambe dalle infezioni respiratorie ricorrenti.
Un altro comune segno clinico sono i disturbi della sudorazione (eccessiva perdita di cloro). Tutti questi sintomi sono collegati all’alterata o assente funzione della proteina prodotta dal gene CFTR [7].
Quando si manifestano i primi sintomi della fibrosi cistica?
L’esordio della fibrosi cistica, perlomeno nelle forme classiche, avviene alla nascita con quadri variabili dall’insufficienza respiratoria all’occlusione intestinale [8]. Le forme atipiche possono esordire nel corso dell’adolescenza o, addirittura, in età adulta, essendo caratterizzate da sintomi più lievi e, non di rado, dall’infertilità come prima problematica clinica che insorge.
È comune che un paziente pediatrico con ritardo di crescita ed infezioni respiratorie ricorrenti risulti sospetto per fibrosi cistica ma, in genere, questo sospetto emerge già allo screening neonatale. Questo si basa sul dosaggio nel sangue di una proteina che ha concentrazioni molto elevate nei pazienti portatori di due mutazioni nel gene CFTR. Per questo, lo screening neonatale per la fibrosi cistica ha abbassato notevolmente l’età media alla diagnosi delle forme classiche, passata da 4,7 mesi negli anni 90 a 1,6 mesi a metà degli anni 2000 [9].
Per le forme atipiche, il discorso è più complesso perché i portatori di una singola mutazione nel gene CFTR risultano in genere negativi allo screening neonatale, raggiungendo la diagnosi più tardi soltanto grazie al test genetico.
Quali sono le cause della fibrosi cistica?
La causa della fibrosi cistica è puramente genetica: ognuno di noi possiede due copie di ogni gene, ciascuna ereditata da un genitore. Le persone affette dalla fibrosi cistica possiedono mutazioni su entrambe le copie di CFTR.
Un gene CFTR normale contiene le istruzioni per produrre correttamente la proteina omonima. Essa agisce come un canale del cloro, ossia consente e regola il passaggio di cloro e di acqua da una parte all’altra delle cellule epiteliali. Queste sono proprio le cellule che formano: apparato digerente, vie respiratorie, pancreas, fegato ed apparato riproduttivo; non a caso, i tessuti più colpiti dalla fibrosi cistica.
Se il gene CFTR è mutato su entrambe le copie, la proteina prodotta non sarà più in grado di consentire né di regolare i passaggi di cloro ed acqua nelle cellule epiteliali. In un tempo più o meno lungo, questi eventi provocano la disfunzione
degli epiteli, la produzione di muco che danneggia i vari organi e, dunque, i numerosi sintomi lamentati dai pazienti.
Come avviene la diagnosi? Cos’è il test del sudore?
Grazie a una legge statale entrata in vigore nel 1992, lo screening per la fibrosi cistica è diventato obbligatorio e gratuito per tutti i nati vivi nel nostro Paese.
Questo screening consiste nella determinazione della concentrazione di tripsinogeno immunoreattivo (IRT) nel sangue. Il campione viene prelevato con una piccola puntura sulla pianta del piede del neonato.
In caso di positività del test, la famiglia del neonato viene chiamata per una ripetizione del controllo con la medesima metodica. Se anche il secondo controllo conferma l’incremento di IRT oltre i valori normali, si procede con un test più specifico. Questo si chiama anche “test del sudore” e calcola le concentrazioni di cloro e di sodio nel sudore del paziente. Questa metodica differisce dall’IRT perché è in grado di confermare un sospetto di fibrosi cistica in un più elevato numero di casi (intorno al 95%).
Esistono tuttavia casi di fibrosi cistica, tipicamente meno gravi, in cui il paziente risulta negativo allo screening o al test del sudore e tipicamente non mostra sintomi durante il primo periodo della sua vita. Questi individui sono in genere affetti da forme atipiche di fibrosi cistica e vengono diagnosticati tramite il test genetico.
Inaspettatamente, potremmo pensare, il test genetico non serve oggi tanto alla diagnosi quanto per la prognosi e per la terapia della fibrosi cistica. Abbiamo accennato alla presenza di due mutazioni nel gene CFTR, ciascuna delle quali può essere classificata in 6 tipi, in ordine crescente di gravità ed in base all’alterazione provocata nella proteina canale. Recentemente sono stati approvati almeno 3 farmaci specifici [10] per il tipo di mutazione presente in un paziente.
Come funziona e quanto dura il test del
sudore?
Il test del sudore dura pochi minuti e prevede l’applicazione, tramite due elettrodi, di un farmaco chiamato “pilocarpina” che è in grado di indurre la sudorazione sulla specifica area di cute. Nel sudore raccolto, viene misurata la quantità di cloro e in base al valore rilevato il risultato può essere positivo, dubbio o negativo.
In caso di risultato dubbio o negativo ma con presenza di sintomi chiari, si procede con il test genetico che prevede un prelievo di sangue da cui viene estratto il Dna. Quest’ultimo è studiato con metodi specifici per individuare le due mutazioni causative.
Quali sono le possibili complicanze a livello respiratorio?
La sintomatologia a livello delle vie respiratorie è la più comune nei neonati (45%
dei casi durante il primo periodo di vita secondo la Cystic Fibrosis Foundation, 2000). Dapprima, la tosse è secca poi col tempo si sviluppa la tosse produttiva (cioè con emissione di muco).
Il muco è iperviscoso e così diventa ideale per la crescita di agenti infettivi (batteri o funghi). Questo provoca un’infiammazione cronica dell’apparato respiratorio portando talvolta a gravi complicazioni come enfisema (deterioramento degli alveoli), atelectasia (riduzione del riempimento d’aria di una parte del polmone), bronchiectasie (dilatazioni delle vie aeree) e fibrosi (sostituzione del tessuto polmonare con tessuto cicatriziale).
Per queste ragioni, le complicanze a livello respiratorio sono quelle che nel tempo determinano la maggiore compromissione della qualità di vita del paziente.
Alcune complicanze respiratorie (bronchiectasie e fibrosi) dipendono dal tipo di mutazioni presenti nel paziente [11].
Quali sono le complicanze che possono
interessare l’apparato digerente?
Gli organi digestivi maggiormente interessati nella fibrosi cistica sono intestino, pancreas e fegato. La più comune manifestazione è l’insufficienza pancreatica dovuta all’ostruzione del dotto pancreatico da parte del muco troppo denso.
Infatti, due terzi dei neonati affetti da fibrosi cistica sviluppano insufficienza pancreatica. Un ulteriore 20-25% sviluppa questa condizione entro i primi anni di vita [12].
Il pancreas ha sia la funzione di digerire i grassi e le proteine, sia la funzione di controllare i livelli di zucchero nel sangue. Tra queste due funzioni, l’insufficienza pancreatica nella fibrosi cistica colpisce maggiormente la digestione dei grassi e delle proteine. Questo porta a sintomi come la steatorrea (presenza di grasso nelle feci) e a malassorbimento di proteine che a loro volta provocano un ritardo di crescita.
Tuttavia, è importante ricordare che alcuni pazienti sviluppano anche diabete mellito insulino dipendente mentre altri sono a rischio di pancreatite (infiammazione del pancreas) nell’arco della loro vita.
Ancora una volta, conoscere il tipo di mutazione genetica presente consente di determinare i rischi per il pancreas. Anche il dotto biliare (tubo che collega il fegato all’intestino) può essere colpito dalla fibrosi cistica. In questi casi, il paziente potrà avere colestasi (blocco del flusso di bile verso l’intestino), colelitiasi (formazione di calcoli biliari) e cirrosi epatica (progressiva sostituzione del fegato sano con tessuto cicatriziale).
A livello dell’intestino, invece, la prima manifestazione della fibrosi cistica può essere la mancata escrezione del meconio (feci del feto) con la conseguente occlusione intestinale.
Che tipo di ripercussioni può avere la fibrosi cistica sull’apparato riproduttivo?
Nel sesso maschile, il 95% degli affetti da fibrosi cistica risulta infertile per difetti nel trasporto degli spermatozoi [13]. Per questa ragione, un uomo può comunque avere propri figli biologici tramite tecniche di fecondazione assistita [14].
Nelle donne, il rischio di infertilità è legato all’alterazione del muco cervicale uterino.
Quali sono le aspettative di vita di coloro che nascono con la fibrosi cistica?
Per rispondere a questa domanda bisogna prima ritornare alla genetica: esistono 6 classi di mutazioni che alterano la funzione della proteina prodotta in modo più o meno grave. La mutazione più comune (chiamata ΔF508) può essere trovata nel 70% delle copie mutate di CFTR e dunque presenta una frequenza elevata nei soggetti asintomatici. In base alle due mutazioni del gene CFTR, le manifestazioni possono essere più o meno severe.
L’aspettativa di vita dei pazienti con fibrosi cistica è oggi principalmente correlata alle complicanze respiratorie.
L’aspettativa di vita media per gli individui diagnosticati alla nascita è di 46 anni negli uomini e di 41anni nelle donne. Per gli individui diagnosticati in età pediatrica l’aspettativa di vita e la qualità della vita sono molto più alte. È importante considerare che negli ultimi decenni i pazienti con fibrosi cistica hanno sperimentato un notevole aumento nella speranza di vita grazie all’introduzione di nuove terapie [15]. Questo non sarebbe mai stato possibile senza la ricerca.
Quali sono le terapie consigliate per la fibrosi cistica?
Fino a una decina di anni fa, il trattamento della fibrosi cistica era puramente sintomatico, ovvero incentrato sul miglioramento dei sintomi senza intervenire sul processo alla base della malattia.
Dopo almeno vent’anni di ricerche, è stata introdotta una nuova classe di farmaci chiamati “modulatori di CFTR”. Entrambi funzionano “riparando” il difetto della proteina malata in base al tipo di mutazioni presente.
È possibile prevenire la fibrosi cistica?
La condizione di portatore sano è piuttosto comune: in Italia, una persona su 25 è portatrice di una copia mutata del gene CFTR. È perciò importante conoscere lo stato di questo gene in ognuno di noi e nel nostro partner perché in caso di gravidanza è possibile rivolgersi ad un genetista. Lo specialista riuscirà a determinare lo stato dei due partner, calcolando così il rischio di ricorrenza (probabilità di prole affetta dalla fibrosi cistica) per ciascuna gravidanza.
Altre informazioni utili?
Se avete bambino affetto da fibrosi cistica in famiglia, vi consiglio innanzitutto di farvi seguire da un medico specializzato nella cura di questa malattia. Inoltre, è fondamentale evitare l’esposizione al fumo passivo, introdurre una dieta corretta e svolgere attività fisica moderata. Per ridurre il rischio di infezione è, invece, opportuno eseguire tutte le vaccinazioni indicate dal medico curante, lavarsi spesso le mani, osservare le precauzioni nei luoghi a rischio.
Il paziente affetto dalla fibrosi cistica è più esposto al rischio di contrarre il Covid-19?
Al momento, la letteratura medica non fornisce evidenze di un possibile maggiore rischio di contrarre il Covid19 per un paziente affetto dalla fibrosi cistica. Tuttavia, molte ricerche sono ancora in corso, soprattutto in merito alla diversa risposta agli antibiotici contro le infezioni respiratorie che sembra interessare i pazienti con fibrosi cistica.
I diritti dei pazienti con fibrosi cistica
Dopo aver analizzato la fibrosi cistica nell’intervista al dr. Emanuele Micaglio, a seguire ti parlerò dei diritti dei pazienti che soffrono di questa patologia e di un’interessante sentenza del Tar di Bari.
Se sei portatore di handicap grave oppure assisti un familiare che si trova in
queste condizioni, la legge ti riconosce alcune agevolazioni al fine di assicurare l’assistenza, la cura e l’integrazione dei disabili in ambito sociale, familiare e lavorativo. La legge quadro in materia di disabilità è la cosiddetta Legge 104.
A seconda del tipo di disabilità, si ha diritto a diversi benefici, ma prima di poterne usufruire è necessario il riconoscimento dell’handicap. Innanzitutto, occorre rivolgersi al proprio medico curante e ottenere il certificato medico, dopodiché bisogna inoltrare la domanda di accertamento dei requisiti sanitari attraverso il sito dell’Inps, il contact center dell’Inps oppure mediante il patronato (Caf) o le associazioni di categoria.
L’invalidità civile viene riconosciuta a seguito della valutazione medico legale, sulla base della certificazione sanitaria acquisita.
Il paziente a cui sarà riconosciuto lo stato di handicap, avrà diritto alla:
scelta della sede di lavoro più vicina al domicilio;
al rifiuto del trasferimento;
ai permessi orari giornalieri (di 1 o 2 ore) o, in alternativa, a 3 giorni di permessi mensili. Permessi che non spettano se il richiedente è impegnato nel lavoro domestico o presso il proprio domicilio.
Alunni con fibrosi cistica
La scuola deve individuare una figura interna disponibile oppure deve attivare delle collaborazioni con soggetti istituzionali del territorio o con enti/associazioni di volontariato (es. Croce Rossa) che possa garantire agli alunni con fibrosi cistica la somministrazione dei farmaci durante l’orario scolastico.
Le Linee Guida Ministeriali (MIUR), sulla somministrazione dei farmaci a scuola, mirano:
ad assicurare a tutti gli studenti il diritto alla prosecuzione delle terapie;
ad evitare ai genitori di allontanarsi dal lavoro per somministrare al figlio le terapie necessarie nell’orario scolastico.
Fibrosi cistica: la legge 548/93
La fibrosi cistica è da considerarsi una malattia di alto interesse sociale. In virtù
della Legge Nazionale 548/93 (contenente le disposizioni per la prevenzione e la cura della fibrosi cistica), le regioni e le province autonome di Trento e di Bolzano devono predisporre interventi diretti:
alla prevenzione primaria ed alla diagnosi precoce e prenatale della fibrosi cistica;
alla cura e alla riabilitazione dei malati di fibrosi cistica, provvedono anche alla fornitura a domicilio delle apparecchiature, degli ausili e dei presidi sanitari necessari per il trattamento complessivo;
ad agevolare l’inserimento sociale, scolastico, lavorativo e sportivo dei malati di fibrosi cistica;
a favorire l’educazione e l’informazione sanitaria del cittadino malato, dei suoi familiari, nonché della popolazione, con riferimento alla cura ed alla prevenzione della fibrosi cistica;
a provvedere alla preparazione ed all’aggiornamento professionale del personale socio-sanitario addetto;
a promuovere programmi di ricerca atti a migliorare le conoscenze cliniche e di base della malattia per aggiornare la possibilità di prevenzione, nonché la diagnosi precoce, la cura e la riabilitazione.
Coloro che sono affetti dalla fibrosi cistica devono sottoporsi a terapie personalizzate. La legge 548/93 stabilisce che devono essere previsti farmaci e cure gratuiti per i malati; in più, ha previsto la nascita dei centri specializzati regionali (uno per ciascuna regione italiana) in cui i pazienti possono ricevere le cure più adeguate.
Il Tar di Bari [16] ha stabilito che è legittima l’erogazione in forma diretta (da parte delle aziende sanitarie locali) dell’assistenza sanitaria integrativa e, in particolare, di quelle prestazioni che riguardano la fornitura agli assistiti di presidi sanitari in genere – che non rientrano nel “genus” delle specialità medicinali o dei preparati galenici né sono farmaci in senso ampio – ovvero di alcuni specificamente indicati con delibera del direttore generale (ad esempio: monouso, all. b), d.m. Sanità 28 dicembre 1982; per fibrosi cistica; per i talassemici; per i diabetici; alimenti relativi alla celiachia, ecc.; alimenti aproteici, ecc.
Note
[1] Mastella et al, 1995. [2] Pardo et al, 2006. [3] Lalatta et al, 2001. [4] Robbins,
Kumar, Collins, 2005. [5] Okolicsanyi et al, 2004. [6] Pignatti et al, 2005. [7]
Orenstein et al, 2002. [8] Gaburro, Paolucci, Volpato, 2000. [9] Borgna et al, 2005.
[10] Ivacaftor, Lumecaftor o l’associazione di questi due. [11] Pizzamiglio et al, 2016. [12] Accurso et al, 1992. [13] Dodge, 1995. [14] Oates et al 2000. [15]
Bilton et al, 2018. [16] T.A.R. Bari, (Puglia) sez. I n.242 del 03.04.1997.
